(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy /49 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/427 (06.01) A61P 27/02 (06.01) A61P 27/04 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Środek terapeutyczny do leczenia chorób zapalnych rogówki i spojówki (30) Pierwszeństwo: JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 06/28 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 11/0 (73) Uprawniony z patentu: SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD., Osaka, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 M. NAKAMURA, Ikoma, JP S. HIRAI, Ikoma, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Dobrzański Jan LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP. K. ul. Mysłowicka Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Z-7939 EP B1 Środek terapeutyczny do leczenia chorób zapalnych rogówki i spojówki Opis wynalazku Dziedzina techniki wynalazku [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest środek terapeutyczny do stosowania w leczeniu chorób zapalnych rogówki i spojówki zawierający jako składnik czynny -[4-(6- metoksy-1-metylo-1h-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól. Tło wynalazku [0002] Rogówka jest przezroczystą beznaczyniową tkanką o średnicy około 1 cm i grubości około 1 mm, podczas gdy spojówka jest błoną śluzową pokrywającą powierzchnię gałki ocznej za rąbkiem rogówki i wewnętrzną część powieki. Wiadomo, że rogówka i spojówka wpływają w istotny sposób na funkcje wzroku. Choroby zapalne rogówki i spojówki wywołane różnymi zaburzeniami, takimi jak owrzodzenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, zespół suchego oka itp., mogą negatywnie wpływać na prawidłową strukturę nabłonka, a ponadto, mogą upośledzać strukturę i funkcje istoty właściwej i śródbłonka, w przypadku odwlekania leczenia tych zaburzeń, alternatywnie jeśli czas trwania tych chorób wydłuża się na skutek zastosowania niewłaściwego leczenia. Jest to spowodowane tym, że rogówka i spojówka to tkanki łączne. W ostatnich latach, w miarę rozwoju biologii komórki, wyjaśniono znaczenie czynników biorących udział w proliferacji, migracji, adhezji, wydłużaniu, różnicowaniu itp., i doniesiono, że czynniki te ogrywają ważną rolę w leczeniu chorób rogówki (Japanese Review of Clinical Ophthalmology, 46, (1992), Ophthalmic Surgery,, (1992)). [0003] W dokumencie patentowym Japonii nr ujawniono, że -[4-(6-metoksy-1- metylo-1h-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion jest skuteczny jako środek terapeutyczny w chorobach spowodowanych opornością insulinową, takich jak cukrzyca i hiperglikemia, oraz w chorobach zapalnych, takich jak zapalenie kości i stawów oraz reumatoidalne zapalenie kości i stawów, podczas gdy w JP-A nr i ujawniono, że chlorowodorek wymienionego wcześniej związku jest doskonale absorbowany przy podawaniu drogą doustną, jako wynik znacznego wzrostu rozpuszczalności w porównaniu z jego wolną postacią (związek nie tworzący soli). [0004] Jednakże nie znaleziono doniesień na temat badań dotyczących działania farmakologicznego wymienionego wyżej związku w chorobach oczu, takich jak choroby zapalenie rogówki i spojówki.

3 2 2 Ujawnienie wynalazku [000] Interesującym podejściem jest poszukiwanie nowych zastosowań farmaceutycznych -[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol- 2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu i jego soli. [0006] Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili intensywne badania w celu znalezienia nowych farmaceutycznych zastosowań wymienionego wyżej związku i stwierdzili, że związek ten wykazuje wyjątkową skuteczność w aspekcie leczenia uszkodzeń rogówki w teście badania wpływu na jej gojenie. Zatem wynalazek zakończył się pomyślnie. [0007] W związku z powyższym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest środek terapeutyczny do stosowania w leczeniu chorób zapalnych rogówki i spojówki, takich jak zespól suchego oka, owrzodzenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, punktowata powierzchowna keratopatia, ubytki nabłonka rogówki, ubytki nabłonka spojówki, suche zapalenie rogówki i spojówki, górne rąbkowe zapalenie rogówki i spojówki i nitkowate zapalenie rogówki, zawierający jako składnik czynny -[4-(6-metoksy-1-metylo-1Hbenzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól. [0008] -[4-(6-Metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4- dion według niniejszego wynalazku (określany dalej jako związek według niniejszego wynalazku ), to skondensowany związek heterocykliczny o zamieszczonym poniżej wzorze chemicznym [1]. Akceptuje się także zastosowanie soli tego związku, o ile jest to sól dopuszczalna farmaceutycznie. Przykładowe sole obejmują sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, azotowy (V) lub kwas siarkowy (VI); sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, fumarowy, maleinowy, bursztynowy lub winowy; oraz sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem rzadkich, takimi jak sód, potas lub wapń. Korzystnie solą jest chlorowodorek. Zakres soli według wynalazku obejmuje także czwartorzędowe sole amoniowe związku według niniejszego wynalazku. Ponadto, jeśli istnieją izomery geometryczne lub optyczne związku według niniejszego wynalazku, również mieszczą się one w zakresie niniejszego wynalazku. Związek według niniejszego wynalazku może występować w postaci hydratu lub solwatu. 30 [0009] Termin choroby zapalne rogówki i spojówki w znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie oznacza stan uszkodzenia rogówki i/lub spojówki spowodowany różnymi czynnikami, których przykłady obejmują zespół suchego oka, owrzodzenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, punktowatą powierzchowną keratopatię, ubytki

4 nabłonka rogówki, ubytki nabłonka spojówki, suche zapalenie rogówki i spojówki, górne rąbkowe zapalenie rogówki i spojówki, nitkowate zapalenie rogówki, itp. [00] Środek terapeutyczny do stosowania w leczeniu zapalenia rogówki i spojówki według wynalazku można podawać doustnie lub pozajelitowo. Przykładowe postacie dawkowania obejmują krople do oczu, maści do oczu, zastrzyki, tabletki, kapsułki, granulat, proszki itp. Szczególnie korzystne są krople do oczu. Można je otrzymać dowolnymi powszechnie stosowanymi technikami. Na przykład, krople do oczu można wytworzyć z zastosowaniem środka regulującego izotoniczność, takiego jak chlorek sodu lub stężona gliceryna, buforu, takiego jak fosforan sodu lub octan sodu, środka powierzchniowo czynnego, takiego jak oksyetylenowany monooleinian sorbitanu, monostearynian polietylenu (40) lub polioksyetylenowany utwardzony olej rycynowy, stabilizatora, takiego jak cytrynian sodu lub sól sodowa EDTA, środka konserwującego, takiego jak chlorek benzalkonium lub paraben, w miarę zapotrzebowania. Wartość ph akceptuje się tak długo, jak mieści się zakresie dopuszczalnym dla preparatu do oczu, ale korzystnie mieści się w przedziale od 4 do 8. [0011] Maść do oczu można otrzymać przy użyciu typowego podłoża, takiego jak biała miękka parafina lub ciekła parafina. Również preparaty doustne, takie jak tabletki, kapsułki, granulat i proszki można wytworzyć dodając środek pęczniejący, taki jak laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia lub olej roślinny, środek smarny, taki jak stearynian magnezu lub talk, środek wiążący, taki jak hydroksypropyloceluloza lub poliwinylopirolidon, środek rozsadzający, taki jak sól wapniowa karboksymetylocelulozy lub podstawiona w niewielkim stopniu hydroksypropylometyloceluloza, środka powlekającego, takiego jak hydroksypropylometyloceluloza, makrogol lub żywica silikonowa, środek błonotwórczy, taki jak błona żelatynowa itp., w miarę zapotrzebowania. [0012] Dawkę można dobrać odpowiednio, zależnie od objawów, wieku, postaci dawkowania itp., ale krople do oczu, mogą być podawane raz lub kilka razy dziennie w stężeniu od 0,0001 do 1% (wag./obj.), korzystnie od 0,001 do 1% (wag./obj.). Ponadto, w przypadku preparatu doustnego, zasadniczo można podawać od 0,1 do 000 mg, korzystnie od 1 do 00 mg związku według niniejszego wynalazku dziennie, jednokrotnie lub kilka razy w dawkach podzielonych. [0013] Jak opisano wcześniej, w teście, w którym badano wpływ na gojenie uszkodzeń rogówki, związek według niniejszego wykazywał wyjątkową skuteczność w aspekcie ułatwiania gojenia w modelu zespołu suchego oka, a zatem związek ten jest użyteczny jako środek terapeutyczny do leczenia chorób zapalnych rogówki i spojówki, takich jak zespół suchego oka, owrzodzenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, punktowata powierzchowna keratopatia, ubytki nabłonka rogówki, ubytki nabłonka spojówki, suche zapalenie rogówki i spojówki, górne rąbkowe zapalenie rogówki i spojówki oraz nitkowate zapalenie rogówki.

5 4 Najlepszy sposób przeprowadzania wynalazku [0014] Poniżej zamieszczono przykłady wykonania dotyczące otrzymywania preparatów oraz wyniki testów farmakologicznych. Przykłady te służą lepszemu zrozumieniu wynalazku, a nie ograniczaniu jego zakresu. Przykłady otrzymywania preparatów [00] Typowe przykłady otrzymywania preparatów zawierających -[4-(6-metoksy-2- metylo-1h-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dion (związek według niniejszego wynalazku) przedstawiono poniżej. Przykład otrzymywania preparatu 1 [0016] w 0 ml: związek według niniejszego mg wynalazku chlorek sodu 900 mg sterylna oczyszczona woda w odpowiedniej ilości [0017] Zmieniając ilość związku według niniejszego wynalazku, można otrzymać krople do oczu o stężeniu 0,001% (wag./obj.), 0,01% (wag./obj.), 0,03% (wag./obj.), 0,1% (wag./obj.), 0,3% (wag./obj.), 1,0% (wag./obj.), 3,0% (wag./obj.). Przykład otrzymywania preparatu 2 [0018] w 0 ml: związek według niniejszego 0 mg wynalazku chlorek sodu 800 mg wodoroortofosforan (V) disodu 0 mg diwodoroortofosforan (V) sodu w odpowiedniej ilości sterylna oczyszczona woda w odpowiedniej ilości [0019] Zmieniając ilość związku według niniejszego wynalazku, można otrzymać krople do oczu o stężeniu 0,1% (wag./obj.), 0,3% (wag./obj.), 0,% (wag./obj.), 1,% (wag./obj.), 3% (wag./obj.). Przykład otrzymywania preparatu 3 [00] w 0 g: związek według niniejszego 0,3 g wynalazku ciekła parafina,0 g wazelina biała w odpowiedniej ilości

6 [0021] Zmieniając ilość związku według niniejszego wynalazku, można otrzymać maść do oczu o stężeniu 1% (wag./wag.), 3% (wag./wag.). Test farmakologiczny Badanie wpływu na gojenie uszkodzonej rogówki [0022] Zastosowano model zespołu suchego oka u samców szczurów SD, według metody Fujihara a i wsp. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (I): 96-0 (01)). Po wytworzenia modelu suchego oka, oceniano skuteczność leczenia uszkodzenia rogówki metodą Miyata a i wsp. (Japanese Review of Clinical Ophthalmology, 48 (2): (1994)). Metoda badania [0023] Samca szczura SD znieczulono układowo podając dootrzewnowo Nembutal w ilości 3 mg/kg. Następnie usunięto mu gruczoł łzowy na zewnątrz oczodołu i indukowano zespól suchego oka w ciągu dwóch miesięcy. [0024] Następnie 0,01% roztwór związku według niniejszego wynalazku rozpuszczono w roztworze soli fizjologicznej i podawano do oka, podczas gdy do drugiego oka podawano sam roztwór soli fizjologicznej (kontrola), odpowiednio, sześć razy dziennie przez 7 dni. [002] Dnia 7 od rozpoczęcia podawania, upośledzoną cześć rogówki wybarwiono fluoresceiną. Oceniano górną, środkową i dolną cześć rogówki przyznając punktację według zamieszczonych poniżej kryteriów na podstawie stopnia zabarwienia fluoresceiną. Obliczono wskaźnik poprawy uszkodzenia rogówki ze średniej wartości dla całkowitej punktacji dla każdej części rogówki opisanej powyżej. [0026] Podobny test przeprowadzono także dla oczu prawidłowych, jak opisano powyżej, w celu wyznaczenia średniej wartości całkowitej punktacji dla każdej części rogówki opisanej powyżej. Kryteria oceny [0027] 0: Brak punktowego wybarwienia 1: Rozproszone wybarwienie (punktowe, rozdzielone wybarwienia) 2: Umiarkowane wybarwienie (cześć punktowych wybarwień łączy się ze sobą) 3: Duże wybarwienie (wielopunktowe, niemal nierozdzielone wybarwienia) Wyniki [0028] Wskaźnik poprawy stanu dla grupy zwierząt, którym podawano 0,01% krople do oczu ze związkiem według niniejszego wynalazku pokazano w tabeli 1. Wskaźnik ten policzono w stosunku do średniej wartości dla całkowitej punktacji dla każdej części rogówki opisanej powyżej dla grupy kontrolnej, której podawano jedynie krople do oczu z roztworem soli fizjologicznej, jako wartością wzorcową (wskaźnik poprawy: 0%), według zamieszczonego poniżej wzoru. Średnią wartość punktacji otrzymano uśredniając wyniki dla 8 przykładów w każdym przypadku.

7 6 Wskaźnik poprawy (%) = {(kontrola) (związek wg wynalazku)}/stopień uszkodzenia x 0% Stopień uszkodzenia = (kontrola) (oko normalne) Tabela 1 Grupa Średnia wartość całkowitej punktacji Wskaźnik poprawy Normalne oko 2,9 - Kontrola 6,1 0 Związek wg wynalazku 4,4 3 Omówienie wyników [0029] Jak wynika z zamieszczonych wyników testu farmakologicznego, w którym badano opisanego powyżej szczura, -[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)- benzylo]tiazolidyno-2,4-dion istotnie poprawia stan uszkodzonej rogówki. Zastosowanie przemysłowe [0030] -[4-(6-Metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4- dion i jego sole wykazują silne działanie gojące w modelu suchego oka, a zatem są wyjątkowo skuteczne w aspekcie poprawy stanu chorób zapalnych rogówki i spojówki, takich jak zespół suchego oka, owrzodzenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, punktowata powierzchowna keratopatia, ubytki nabłonka rogówki, ubytki nabłonka spojówki, suche zapalenie rogówki i spojówki, górne rąbkowe zapalenie rogówki i spojówki oraz nitkowate zapalenie rogówki. SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD.; Japonia Pełnomocnik:

8 7 Z-7939 EP B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie -[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2, 4-dionu lub jego soli do wytwarzania środka terapeutycznego do leczenia chorób zapalnych rogówki i spojówki. 2. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, gdzie chorobą zapalną rogówki i spojówki jest zespół suchego oka, owrzodzenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, punktowata powierzchowna keratopatia, ubytki nabłonka rogówki, ubytki nabłonka spojówki, suche zapalenie rogówki i spojówki, górne rąbkowe zapalenie rogówki i spojówki lub nitkowate zapalenie rogówki. 3. Zastosowanie według zastrzeżenia 1 albo 2, gdzie wspomniany środek terapeutyczny występuje w postaci kropli do oczu lub maści do oczu. 4. Środek terapeutyczny do zastosowania w sposobie leczenia chorób zapalnych rogówki i spojówki zawierający -[4-(6-metoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]- tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól jako składnik czynny.. Środek terapeutyczny do zastosowania określonego w zastrzeżeniu 4, gdzie wspomniane choroby zapalne rogówki i spojówki to zespół suchego oka, owrzodzenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, punktowata powierzchowna keratopatia, ubytki nabłonka rogówki, ubytki nabłonka spojówki, suche zapalenie rogówki i spojówki, górne rąbkowe zapalenie rogówki i spojówki lub nitkowate zapalenie rogówki. 6. Środek terapeutyczny do zastosowania określonego w zastrzeżeniu 4 albo występujący w postaci kropli do oczu lub maści do oczu. SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD.; Japonia Pełnomocnik: