(57) (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 PL B1. Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (51) IntCl6: C07D 401/04 C07D 471/04 (54) Pochodne 7-izoindolinylo-chinolonu i -naftyrydonu i sposób ich wytwarzania (30) Pierwszeństwo: , DE, P (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 06/94 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 09/99 (73) Uprawniony z patentu: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT, Leverkusen, DE (72) Twórcy wynalazku: Thomas Philipps, DE Stephan Bartel, DE Andreas Krebs, DE Uwe Petersen, DE Thomas Schenke, DE Klaus-Dieter Bremm, DE Rainer Endermann, DE Karl G. Metzger, DE Burkhard Mielke, DE (74) Pełnomocnik: Jakobsche Agnieszka, PATPOL Spółka z o.o. PL B1 (57) 1 Pochodne 7-izoindolinylo-chin olonu i -naftyrydonu przedstawione wzorem 1, w którym R 1oznacza ewentualnie podstawion ą przez 1-3 atom y fluoru grupę alkilową o 1-4 atom ach węgla, ew entualnie podstawioną przez 1-2 atom y fluoru grupę cykloalki lową o 3-6 atom ach węgla, ew entualnie podstaw ioną przez 1 lub 2 atom y fluoru grupę fenylową, grupę 3-oksetanylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę 0-R11, w której R11oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atom ach C. R4oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę alko ksylową o 1-4 atom ach węgla, grupę m erkapto, grupę alialotio o 1-4 atom ach węgla, atom chlorowca, grupę metylową, grupę etylową lub grupę winylową, R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R6 oznacza atom wodoru, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atom ach węgla, grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze 4 albo 5, przy czym R 12 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową grupę alkilową o 1-3 atom ach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atom ach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atom ach węgla, a R13 oznacza atom w odoru albo grupę metylową, R7, R8, R9 i R 10 oznaczają atom y wodoru albo grupy metylowe albo R9 i R 10 oznaczają atomy w odoru albo grupy metylowe, a A oznacza N alb o C-R14, przy czym R 14 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową albo metoksylową, albo też w raz z R 1 może tworzyć m ostek tak, że powstaje pierścień 6-członowy oraz ich tautom ery i ich farmaceutycznie dopuszczalne wodziany i sole, a zwłaszcza sole addycyjne z kwasam i WZÓR 1

2 Pochodne 7-izoindolinylo-chinolonu i -naftyrydonu i sposób ich wytwarzania Zastrzeżenia patentowe 1. Pochodne 7-izoindolinylo-chinolonu i -naftyrydonu przedstawione wzorem 1, w którym R 1 oznacza ewentualnie podstawioną przez 1-3 atomy fluoru grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1-2 atomy fluoru grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 atomy fluoru grupę fenylową, grupę 3-oksetanylo wą, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę 0-R11, w której R11 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, R4 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę merkapto, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę metylową, grupę etylową lub grupę winylową, R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R6 oznacza atom wodoru, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze 4 albo 5, przy czym R 12 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atomach węgla, a R 13 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R7, R8, R9 i R10oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe albo R9 i R10 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, a A oznacza N albo C-R14, przy czym R14 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową albo metoksylową, albo też wraz z R1 może tworzyć mostek tak, że powstaje pierścień 6-czło nowy oraz ich tautomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne wodziany i sole, a zwłaszcza sole addycyjne z kwasami. 2. Pochodne o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że R 1 oznacza grupę cyklopro pylową, grupę 2-fluorocyklopropylową, grupę etylową, grupę 2-fluoroetylową, ewentualnie przez 1, 2 lub 3 atomy fluoru podstawioną grupę III-rz.butylową albo ewentualnie przez 1 lub 2 atomy fluoru podstawioną grupę fenylową, grupę 3-oksetanylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę 0-R11, w której R 11 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach C, R4 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę metylową lub grupę winylową, R5 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, R6 oznacza grupę aminową, grupę metyloaminową, grupę etoksykarbonyloaminową, grupę aminometylo wą, grupę etoksykarbonyloam inom etylow ą, grupę hydroksym etylow ą, grupę etok sykarbonylową albo atom wodoru, R7, R8, R9 i R 10 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, albo R9 i R10 oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, a A oznacza N albo grupę C-R14, w której R 14 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu albo grupę metoksylową albo też wraz z R 1 może tworzyć mostek o wzorze 10, 11, 13, 14, Pochodne o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że R 1 oznacza grupę cyklopro pylową, grupę cis-2-fluorocyklopropylową, grupę etylową, grupę III-rz. butylową albo grupę 2,4-difluorofenylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę etoksylową, R4 oznacza atom wodoru, fluoru albo grupę aminową, R5 oznacza atom wodoru albo fluoru, R6 oznacza grupę aminową, grupę metyloaminową, grupę etoksykarbonyloaminową, grupę aminometylową, grupę etoksykarbonyloaminometylową, grupę hydroksymetylową, grupę etoksykarbonylową albo atom wodoru, R7, R8, R9 i R 10 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, A oznacza N albo grupę C-R14, w której R14 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, albo też wraz z R1 może tworzyć mostek o wzorze Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R 1 oznacza ewentualnie podstawioną przez 1-3 atomy fluoru grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1-2 atomy fluoru grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 atomy fluoru grupę fenylową, grupę 3-oksetanylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę 0-R11, w której R 11 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, R4 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową

3 o 1-4 atomach węgla, grupę merkapto, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę metylową, grupę etylową lub grupę winylową, R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R6 oznacza atom wodoru, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksyme tylową, grupę o wzorze 4 albo 5, przy czym R 12 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atomach węgla, R 13 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R7, R8, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe albo R9 i R10 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, a A oznacza N albo C-R14, przy czym R 14 oznacza atom wodoru, chlorowca, ewentualnie grupę hydroksylową albo metoksylową, albo też wraz z R 1 może tworzyć mostek tak, że powstaje pierścień 6-członowy oraz ich tautomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne wodziany i sole, a zwłaszcza sole addycyjne z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R4, R5 i A mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom chlorowca, zwłaszcza atom fluoru lub chloru, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym R6, R7, R8, R9 i R 10 mają znaczenie wyżej podane ewentualnie w obecności środków wiążących kwas i ewentualnie obecne grupy ochronne odszczepia się drogą alkalicznej lub kwaśnej hydrolizy i otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w ich sole. * * * Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne chinolonu i naftyrydonu podstawione w położeniu 7 częściowo uwodornionym pierścieniem izoindolinylowym oraz sposób ich wytwarzania. Związki te stosuje się jako substancje czynne w środkach leczniczych i przeciwbakteryjnych. Znane są już z opisu patentowego EP-A pochodne chinolonu i naftyrydonu podstawione w położeniu 7 pierścieniem izoindolinylowym, takie jak np. kwas 7-(2-izoindoli nylo)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy. Związki te jednak odznaczają się tylko bardzo niewielką aktywnością przeciwbakteryjną. Ponadto z opisu patentow ego EP-A znane są kw asy chinolono- i naf tyrydonokarboksylowe podstawione w położeniu 7 peruwodornionym pierścieniem izoindolinylow ym, ja k np. kw as 7 -[( 1-R S,2R S,6SR)-2-am ino-8-azabicyklo-(4,3,0)non-8-ylo] - 1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy. Ponadto znany jest kwas (-)-7-[(1R,2R,6S)-2-amino-8-azabicyklo-(4,3,0)non-3-en -8-ylo]-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (T. Yoshi nari i inni, referat na kongresie: "Topoisomerases in Chemotherapy", Nagoya (Japonia), listopad 1991). Stwierdzono, że w porównaniu ze znanym stanem techniki wyższą aktywność przeciwbakteryjną, zwłaszcza w zakresie gram-dodatnim, wykazują związki według niniejszego wynalazku, które jednocześnie wykazują niższą toksyczność niż znane związki. Przedmiotem wynalazku są związki przedstawione wzorem 1, w którym R 1 oznacza ewentualnie podstawioną przez 1-3 atomy fluoru grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1-2 atomy fluoru grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 atomy fluoru grupę fenylową, grupę 3-oksetenylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-R11, w której R 11 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, R4 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę merkapto, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę metylową, grupę etylową lub grupę winylową, R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R6 oznacza atom wodoru, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze 4 albo 5, przy czym R 12 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atomach węgla, a R13 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R7, R8, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, albo R9 i R 10 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, a A oznacza N albo C-R14, przy czym R14 oznacza atom wodoru, chlorowca, ewentualnie grupę hydroksylową albo metoksylową, albo też wraz z R 1 może tworzyć mostek tak, że powstaje pierścień 6-czło-

4 nowy, oraz ich tautomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne wodziany i sole, a zwłaszcza sole addycyjne z kwasami. Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupę cyklopropylową, grupę 2-fluorocyklopropylową, grupę etylową, grupę 2-fluoroetylową, ewentualnie przez 1, 2 lub 3 atomy fluoru podstawioną grupę III-rz. butylową albo ewentualnie przez 1 lub 2 atomy fluoru podstawioną grupę fenylową, grupę 3-oksatenylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-R11, w której R 11 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach C, R4 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę metylową lub grupę winylową, R5 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, R6 oznacza grupę aminową, grupę metyloaminową, grupę etoksykarbonyloaminową, grupę aminometylową, grupę etoksykarbonyloaminometylową, grupę hydroksymetylową, grupę etoksykarbonylową albo atom wodoru, R7, R8, R9 i R10 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, albo R9 i R 10 oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, a A oznacza N albo grupę C-R14, w której R14 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, albo grupę metoksylową, albo też wraz z R1 może tworzyć mostek o wzorze 10, 11, 13, 14, 16. Szczególnie korzystne są pochodne o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza grupę cyklopropylową, grupę cis-2-fluorocyklopropylową, grupę etylową, grupę III-rz. butylową albo grupę 2,4-difluorofenylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę etoksylową, R4 oznacza atom wodoru, fluoru albo grupę aminową, R5 oznacza atom wodoru albo fluoru, R6 oznacza grupę aminową, grupę metyloaminową, grupę etoksykarbonyloaminową, grupę aminometylową, grupę etoksykarbonyloaminometylową, grupę hydroksymetylową, grupę etoksykarbonylową albo atom wodoru, R7, R8, R9 i R 10 oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, A oznacza N albo grupę C-R14, w której R 14 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, albo też wraz z R 1 może tworzyć mostek o wzorze 10. Związki o wzorze 1 szczególnie korzystne są w postaci ich soli metali alkalicznych, ziem alkalicznych, srebra i soli guanidyniowych. Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej wymienionych związków o wzorze 1, polegający na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R4, R5 i A mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom chlorowca, zwłaszcza atom fluoru lub chloru, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym R6, R7, R8, R9 i R 10 mają znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności środków wiążących kwas i ewentualnie obecne grupy ochronne odszczepia się drogą alkalicznej lub kwaśnej hydrolizy i otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w ich sole. Związki o wzorze 1, będące przedmiotem wynalazku stosuje się w środkach leczniczych oraz środkach przeciwbakteryjnych jako substancję czynną w połączeniu ze znanymi, obojętnymi dodatkami. Poniżej przedstawiono bliższe szczegóły dotyczące sposobu według wynalazku. Jeżeli jako substancje wyjściowe stosuje się na przykład kwas 1-cyklopropylo-6,7,8-tri fluoro-1,4-dihydro-4-okso-chinolinokarboksylowy i (1SR,2RS,6SR)-2-etoksykarbonyloamino- 8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, to przebieg reakcji przedstawia schemat 1. Jeżeli jako substancje wyjściowe stosuje się na przykład kwas 1-cyklopropylo-5,6,8-tri fluoro-1,4-dihydro-7-[(1sr,2rs,6sr)-2-metyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en-8-ylo]-4 -okso-3-chinolinokarboksylowy i amoniak, to przebieg reakcji można przedstawiać za pomocą schematu 2. Jeżeli jako substancje wyjściowe stosuje się na przykład ester etylowy kwasu 7-chloro-1- cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i (1SR,2RS,6SR)- 2-metyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, to przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 3. Reakcję związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3, w której związki o wzorze 3 można też stosować w postaci soli, np. chlorowodorków, prowadzi się korzystnie w rozcieńczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidob, heksa metylotriamid kwasu fosforowego, sulfolan, acetonitryl, woda, alkohol, jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, eter monometylowy glikolu albo pirydyna. Można również stosować mieszaniny tych rozcieńczalników.

5 Jako środki wiążące kwas można stosować wszelkie zwykle używane nieorganiczne i organiczne środki wiążące kwas. Stosuje się korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, aminy organiczne i amidyny. Jako szczególnie korzystne wymienia się substancje takie jak trietyloamina, 1,4-diazabicyklo(2,2,2)oktan (DABCO), 1,8-diazabicyk lo(5,4,0)undec-7-en (DBU) albo nadmiar aminy o wzorze 3. Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokich granicach. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze około C, korzystnie C. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym, ale też pod ciśnieniem podwyższonym. Na ogół proces prowadzi się pod ciśnieniem około x 105 Pa, korzystnie 1-10 x 105 Pa. Do procesu według wynalazku na 1 mol związku o wzorze 2 wprowadza się 1-15 moli, korzystnie 1-6 moli związku o wzorze 3. Wolne grupy aminowe można podczas reakcji chronić odpowiednimi aminowymi grupami ochronnymi, np. grupą III-rz. butyloksykarbonylową albo etoksykarbonylową, albo jako grupę azometynową, a po zakończeniu reakcji można je znów uwalniać drogą traktowania odpowiednim kwasem, takim jak kwas solny lub kwas trifluorooctowy, albo odpowiednią zasadą, taką jak w odorotlenek sodu lub potasu (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, str , John Wiley and Sons, 1981). Sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku wytwarza się w znany sposób, na przykład drogą rozpuszczania betainy w nadmiarze wodnego kwasu i wytrącania soli za pomocą mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, aceton lub acetonitryl. Można też równoważne ilości betainy i kwasu ogrzewać w wodzie lub w alkoholu, jak eter monometylowy glikolu i następnie odparowywać do sucha albo odsysać wytrąconą sól. Jako sole dopuszczalne farmaceutycznie wymienia się na przykład sole kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu glikolowego, kwasu mlekowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu 4-toluenosulfonowego, kwasu galakturonowego, kwasu glukonowego, kwasu embonowego, kwasu glutaminowego lub kwasu asparginowego. Sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych kwasów karboksylowych według wynalazku otrzymuje się na przykład drogą rozpuszczania betainy w nadmiarze wodorotlenku metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, odsączania nierozpuszczonej betainy i odparowanie przesączu do sucha. Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienia się sole sodowe, potasowe lub wapniowe. Odpowiednie sole srebrowe otrzymuje się przez reakcję soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z odpowiednią solą srebra, jak azotan srebra. Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorze 2 są w większości znane albo można je wytwarzać znanymi metodami. Jako przykłady takich związków wymienia się: kwas 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino-karboksylowy, kwas 6-chloro-1-cyklopropylo-7,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-chloro-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 5-bromo-1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 5-brom o-1-(2,4-difluorofenylo)-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbo ksylowy, kwas 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6,7-difluoro-1-etylo-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kw as 6,7,8-trifluoro-1-etylo-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kw as 7-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-1-(2-hydroksyetylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kw as 6,7-difluoro-1-(2-fluoroetylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kw as 7-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-1-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-1-metyloamino-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-1-fenylo-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, ester etylowy kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3- karboksylowego,

6 ester etylowy kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbo ksylowego, kwas 9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-metylo-7-okso-7H-pirydo-(1,2,3-de)(1,4)benzoksazyno-6- karboksylowy, kwas 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-metylo-1-okso-1H,5H-benzo(i,j)-chinolizyno-2-karboksylowy, kwas 7-chloro-6-fluoro-1-fenylo-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, ester etylowy kwasu 7-chloro-6-fluoro-1-(4-fluorofenylo)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, kwas 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1-metyloamino-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-amino-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1-dimetyloamino-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6,7-difluoro-1-(4-fluorofenylo)-1,4-dihydro-8-metylo-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-chloro-6-fluoro-1-(4-fluorofenylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-chloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6,7,8-trifluoro-1-(4-fluorofenylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kw as 6,7,8-trifluoro-1-(2,4-difluorofenylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-1-fenylo-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-chloro-1-etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, kw as 6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-1-winylo-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-cyklopropylo-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kw as 5-amino-1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kw as 1-c y k lo p ro p y lo -6,7,8 -triflu o ro -1,4 -d ih y d ro -5 -h y d ro k sy -4 -o k so -3 -c h i nolinokarboksylowy, kwas 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-chloro-1-(2,4-difluorofenylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karbo ksylowy, ester etylowy kwasu 7-chloro-1-(2,4-difluorofenylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyry dyno-3-karboksylowego, kwas 9,1-epoksymetano-7,8-difluoro-5-okso-5H-tiazolo(3,2-a)-chinolino-4-karboksylowy, kwas 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-8-trifluorometylo-3-chinolinokarbo ksylowy, kwas 9,10-difluoro-2,3-dihydro-7-okso-7H-pirydo(1,2,3-de)(1,4)-benzotiazyno-6-karboksylowy, kwas 6,7,8-trifluoro-1-metylo-4-okso-1H,4H-(1,3)tiazeto(3,2-a)-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-5-metylo-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, 9-cyklopropylo-6,7-difluoro-2,3,4,9-tetrahydro-5-metylo-izotiazolo(5,4-b)chinolino-3,4-dion, kwas 6,7-difluoro-1-( 1,2-cis-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbo ksylowy, kwas 6,7,8-trifluoro- 1-( 1,2-cis-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbo ksylowy, kwas 8-chloro-6,7-difluoro-1-(1,2-cis-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino karboksylowy, kwas 7-chloro-6-fluoro-1-(1,2-cis-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno- 3-karboksylowy, kwas 1-cyklopropylo-8-difluorometoksy-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbo ksylowy (EP-A ), kwas 8,9-difluoro-1,2-dihydro-2-metylo-6-okso-6H-pirolo(3,2,1-i,j)chinolino-5-karboksylowy, kwas 8-chloro-6,7-difluoro-1,4-dihydro-1-(oksetan-3-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 9,1-(metyloimino)-metano-7,8-difluoro-5-okso-5H-tiazolo(3,2-a)chinolino-4-karboksyl owy, kwas 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-8-winylo-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7,8-difluoro-2-metylo-5-okso-5H-(1,3,4)tiadiazolo(3,2-a)chinolino-4-karboksylowy, 5-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1-hydroksy-2,3,5,10-tetrahydro-3,10-dioksobenzo(b)-1,6 -naftyrydyna, 9-cyklopropylo-6,7-difluoro-3-hydroksy-4,9-dihydro-4-oksotieno(2,3-b)chinolino-2-karbonitryl,

7 kwas 4,5-difluoro-2,3-dihydro-1-metylo-7-okso-1H,7H-pirydo(3,2,1-i,j)cynolino-8-karboksylowy, kwas 1-bicyklo(1.1.1)pentylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-H[-rz. butylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas7-chloro-6-fluoro-1 -(1-fluorometylo)-1-metylo-etylo)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, kw as 5,8-dichloro-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy. Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorze 3 są nowe. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 3, w których R6, R7, R8, R9 i R10 mają znaczenie wyżej podane, polega na tym, że odpowiednie dieny poddaje się reakcji z odpowiednimi związkami dienofilowymi w reakcji D ielsa-a ldera, którą można prowadzić pomiędzy cząsteczkami lub wewnątrzcząsteczkowo i ewentualnie następnie prowadzi się dalsze reakcje chemiczne, aby ewentualnie zbudować pierścień pirolidynowy i aby wprowadzić podstawniki pożądane z punktu widzenia działania biologicznego, a jako ostatni etap odszczepia się grupę ochronną przy azocie pirolidynowym. W przypadku wewnątrzcząsteczkowego przeprowadzania reakcji Dielsa-Aldera związki o wzorze (1) albo (2), w których R7, R8, R9 i R10 mają znaczenie wyżej podane, P oznacza grupę ochronną, na przykład grupę allilową, acylową, karbamoilową lub trytylową, a Z oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, grupę estru kwasu karboksylowego albo grupę karbonamidową, grupę CN lub NO2, poddaje się reakcji do związków o wzorze (3) (wychodząc ze związków (1)) albo do związków o wzorze (4) (wschodząc ze związków (2)), przy czym w związkach o wzorach (3) i (4) podstawniki R7, R8, R9 R10, P i Z mają znaczenie wyżej podane. Wewnątrzcząsteczkowe reakcje Dielsa- Aldera podobnego typu są po części znane: J. M. Mellor, A. M. Wagland; J. Chem. Soc. Perkin I, (1989); W. R. Roush, S. E. Hall; J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980); E. Ciganek; Organic Reactions 32, (1984). W pracach tych brak jednak wskazówek odnośnie grup ochronnych, które równocześnie są odpowiednie dla reakcji i następnie bezproblemowo dają się odszczepiać. W przypadku prowadzenia reakcji Dielsa-Aldera pomiędzy cząsteczkami dieny o wzorze (5) poddaje się reakcji ze związkami dienofilowymi o wzorze (6) do związków o wzorze (7), i ewentualnie po modyfikacji grup Z1 i Z2, na przykład drogą przeprowadzania bezwodnika cyklicznego kwasu karboksylowego w diester z odszczepianiem grup ochronnych P1 albo P1 i P2, z równoczesną cyklizacją poddaje się reakcji do laktamów o wzorze (8). Proces ten przedstawia schemat 4, przy czym we wzorach (5), (6), (7) i (8) podstawniki R7, R8, R9 i R 10 mają znaczenie wyżej podane, P1 oznacza acylową lub karbamoilową grupę ochronną, gdy P2 oznacza atom wodoru, albo P1 wraz z P2 tworzą grupę imidową, Z i Z oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, grupy estrów kwasów karboksylowych albo grupy karbonamidowe, grupy CN lub NO2, przy czym co najmniej jedna z obydwu grup Z1lub Z2 musi oznaczać grupę estru kwasu karboksylowego albo grupę karbonamidową albo grupę CN, albo Z 1i Z2 razem tworzą mostek tak, że powstaje bezwodnik cyklicznego kwasu karboksylowego. Korzystnymi grupami ochronnymi P, P1 i P2 są takie grupy ochronne, przy których w warunkach prowadzących do ich odszczepienia, następuje cyklizacja do laktamu i ewentualnie estryfikacja drugiej, jeszcze wolnej funkcji karboksylowej za pomocą stosowanego jako rozpuszczalnik alkoholu tak, że wszystkie etapy reakcji można prowadzić w procesie jednoreaktorowym i nie następuje niekontrolowane przekształcenie ewentualnie czystych diastereomerów i enancjomerów substancji wyjściowych w mieszaniny izomerów, które nie dają się rozdzielać lub rozdzielają się z trudem. Jako przykłady takich grup wymienia się: 1. grupę ochronną III-rz. butyloksykarbonylową (odszczepianie za pomocą wodnych lub alkoholowych kwasów) 2. ftalimidową grupę ochronną (aminoliza za pomocą pierwszorzędowych amin w wodnych lub bezwodnych alkoholach jako rozpuszczalniku). Na reaktywność i selektywność, zwłaszcza diastereoselektywność zarówno w przypadku wewnątrzcząsteczkowej, jak i reakcji pomiędzy cząsteczkami procesu Dielsa-Aldera wywiera

8 wpływ rodzaj dienu i związku dienofilowego (np. rodzaj i liczba grup aktywujących, rodzaj i liczba dodatkowych podstawników, konfiguracja cis lub trans przy podwójnym wiązaniu) oraz sposób prowadzenia reakcji (reakcja wewnątrzcząsteczkowa lub pomiędzy cząsteczkami), jak również rodzaj grup ochronnych (P, P 1, P2). Prowadzone reakcje Dielsa-Aldera i reakcje cyklizacji można na przykład wyjaśnić na przykładzie schematów 5, 6, 7, 8, 9 i 10. Jako rozcieńczalniki w reakcji Dielsa-Aldera bierze się pod uwagę wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak etery, na przykład eter diizopropylowy, eter di-n-butylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran i anizol, węglowodory, na przykład heksan, metylocykloheksan, toluen, ksylen i mezytylen, oraz węglowodory chlorowcowane, n a przykład chloroform, 1,2-dichloroetan i chlorobenzen. Reakcję Dielsa-Aldera można też prowadzić bez rozpuszczalnika. Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokich granicach. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze od około -20 C do +200 C, korzystnie -20 C do +150 C. Reakcję Dielsa-Aldera prowadzi się zazwyczaj pod ciśnieniem normalnym. Dla przyspieszenia reakcji można jednak stosować też ciśnienie do 1,5 GPa. Dalszą reakcję związków o wzorze (7) do związków o wzorze (8) prowadzi się, jak opisano w przykładach albo zgodnie ze znanymi metodami chemii organicznej. Dla przejścia od związków o wzorze (3), (4) lub (8) do związków o wzorze 3 potrzebne są dalsze reakcje. Przykładowo wymienia się hydrolizę estru do kwasu karboksylowego, redukcję grup karbonylowych na przykład estrów do aldehydów lub alkoholi albo grup laktamowych do pirolidyn, przeprowadzanie funkcji hydroksylowej w funkcję aminową, przeprowadzanie funkcji karboksylowej albo jej pochodnej z odbudową o jeden atom węgla w funkcję aminową, redukujące aminowanie aldehydu z obecną w cząsteczce funkcją aminową, redukujące animowanie obecnej w cząsteczce funkcji aldehydowej za pomocą aminy, wprowadzanie grup ochronnych, odszczepianie grupy ochronnej przy azocie pirolidynowym tak, żeby w cząsteczce utrzymać ewentualnie obecne dalsze grupy ochronne. Reakcję tę prowadzi się w sposób opisany w przykładach albo metodami znanymi w chemii organicznej. Dalszą reakcję związków o wzorze (3), (4) albo (8) do związków o wzorze 3 można na przykład wyjaśnić za pomocą schematów 11, 12, 13. Substancje wyjściowe o wzorach (1), (2), (5) i (6) są w większości znane albo można je otrzymywać według znanych metod chemii organicznej. Jako przykłady związków o wzorze 3, które można stosować zarówno jako racematy, jak i czyste związki enancjomeryczne lub diastereomeryczne, wymienia się następujące substancje: 8-azabicyklo(4,3,0)non-2-en, ester etylowy kwasu 8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksylowego, 2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-amino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-III-rz.butyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-benzyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-alliloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-aminometylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-III-rz.butyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-metyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-etyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-cyklopropyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-dimetyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-[(2-hydroksyetylo)-amino]-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-amino-1-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-amino-2-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-amino-3-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en,

9 etyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-III-rz.butyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-benzyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-alliloksykarbonyloaminometylo-3-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-amino-4-metylo-8-azabicykl o(4,3,0)non-4-en, 2-amino-5-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-amino-6-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-amino-7-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 2-amino-9-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en, 6-amino-10-oksa-3-azatricyklo(5,2,1,01,5)dec-8-en, 6-etyloksykarbonyloamino-10-oksa-3-azatricyklo(5,2,1,01,5)-dec-8-en, 6-III-rz.butyloksykarbonyloamino-10-oksa-3-azatricyklo(5,2, 1,01,5)-dec-8-en, 6-aminometylo-10-oksa-3-az atricyklo(5,2,1,01,5)-dec-8-en, 6-etyloksykarbonyloaminometylo-10-oksa-3-azatricyklo(5,2, 1,01,5)dec-8-en, 6-III-rz.butyloksykarbonyloaminometylo-10-oksa-3-azatricyklo(5,2,1,01,5)dec-8-en, 6-amino-3-azatricyklo(5,2,1,01,5)dec-8-en, 6-amino-3-azatricyklo(5,2,2,01,5)-undec-8-en. Oprócz substancji czynnych podanych w przykładach można również wytwarzać substancje czynne wymienione w tabeli 1, przy czym mogą one występować zarówno jako racematy, jak i jako czyste związki enancjomeryczne lub diastereomeryczne. Tabela 1 Związki o wzorze 17 Z R5 R4 A R 1 R2 R wzór 18 F H CF wzór 19 H OH wzór 20 F H CF wzór 19 H OH wzór 21 F H CF wzór 19 H OH wzór 22 F H CF wzór 19 H OH wzór 23 F H CF wzór 19 H OH wzór 24 F H CF wzór 19 H OH wzór 25 F H CF wzór 19 H OH wzór 26 F H CF wzór 19 H OH wzór 27 F H CF wzór 19 H OH wzór 28 F H CF wzór 19 H OH wzór 29 F H CF wzór 19 H OH wzór 30 F H CF wzór 19 H OH wzór 31 F H CF wzór 19 H OH wzór 32 F H CF wzór 19 H OH wzór 33 F H CF wzór 19 H OH wzór 34 F H CF wzór 19 H OH wzór 35 F H CF wzór 19 H OH wzór 18 H H CF wzór 19 H OH wzór 24 H H CF wzór 19 H OH wzór 18 Cl H CF wzór 19 H OH wzór 27 Cl H CF wzór 19 H OH wzór 18 F NH2 CF wzór 19 H OH wzór 18 H NH2 CF wzór 19 H OH wzór 31 H NH2 CF wzór 19 H OH wzór 18 F CH3 CF wzór 19 H OH wzór 35 F CH3 CF wzór 19 H OH

10 cd. tabeli 1 wzór 18 F Cl CCl wzór 19 H OH wzór 21 F H CH wzór 19 H OH wzór 18 H H CCl wzór 19 H OH wzór 18 F H N wzór 19 H OH wzór 18 F H COCH3 wzór 19 H OH wzór 18 F H CF wzór 36 H OH wzór 18 F H CCl wzór 36 H OH wzór 18 F H CH wzór 36 H OH wzór 18 F H N wzór 36 H OH wzór 22 H NH2 CCl wzór 36 H OH wzór 30 F H N wzór 36 H OH wzór 18 F H N wzór 37 H OH wzór 18 F H N wzór 38 H OH wzór 18 F H CCl -C2H5 H OH wzór 32 F H N -C2H5 H OH wzór 18 F H CH OCH3 H OH wzór 18 F H CH NHCH3 H OH wzór 18 F H wzór 39 H OH wzór 20 F H wzór 39 H OH wzór 30 F H wzór 39 H OH wzór 18 F H wzór 40 H OH wzór 18 F H wzór 41 OH wzór 18 F H CF wzór 42 OH wzór 18 F H CF wzór 19 H OH wzór 43 F H CF wzór 19 H OH Szczególnie korzystny jest jeden ze związków wymienionych w powyższej tabeli 1, to jest związek o wzorze 17, w którym Z oznacza grupę o wzorze 18, R5 oznacza atom F, R4 oznacza atom H, A oznacza grupę OCH3, R 1 oznacza grupę o wzorze 19, R2 oznacza atom H i R3 oznacza grupę OH o temperaturze topnienia > 330 C oraz o właściwościach przeciwbakteryjnych race matu przedstawionych w tabeli 3. Związki według wynalazku wykazują silne działanie antybiotyczne i wykazują szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego przeciwko bakteriom gramdodatnim i gramujemnym, zwłaszcza przeciwko pałeczkom, jelitowym; zwłaszcza zaś przeciwko takim bakteriom, które są odporne wobec rożnych antybiotyków, takich jak np. penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozy dy, sulfonamidy, tetracykliny i inne chinolony. Związki według wynalazku odznaczają się dobrą tolerancją. Te cenne właściwości umożliwiają ich zastosowanie jako chemoterapeutycznych substancji czynnych w medycynie oraz jako substancji do konserwowania materiałów nieorganicznych i organicznych, zwłaszcza materiałów organicznych różnego rodzaju, np. polimerów, smarów, farb, włókien, skóry, papieru i drewna, środków żywnościowych i wody. Zw iązki według w ynalazku są aktywne wobec bardzo szerokiego zakresu mikroorganizmów. Za pomocą tych związków można zwalczać bakterie gramujemne i gramdodat nie oraz mikroorganizmy bakteriopodobne, jak również można zapobiegać, polepszać i/lub leczyć schorzenia wywołane przez te patogeny. Związki według wynalazku wykazują wzmocnione działanie wobec zarazków skrytych i odpornych. Wobec bakterii skrytych, to jest bakterii nie wykazujących widocznego wzrostu, nowe związki działają w daleko niższych stężeniach w porównaniu z dotychczas znanymi substancjami. Dotyczy to nie tylko stosowanych ilości, lecz także szybkości uśmiercania. Wyniki takie zaobserwowano w przypadku bakterii gramdodatnich i gramujemnych, zwłaszcza w

11 przypadku Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis i Escherichia coli. Związki według wynalazku wykazują również niespodziewane wzmocnienie działania wobec bakterii zaliczanych do mniej wrażliwych w stosunku do porównywalnych substancji, zwłaszcza wobec odpornych szczepów Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa i Enterococcus faecalis. Szczególnie aktyw ne są zw iązki według w ynalazku w obec bakterii i m ikroorganizmów bakteriopodobnych. Nadają się więc szczególnie do profilaktyki i chemoterapii infekcji miejscowych i systemicznych w medycynie i weterynarii wywołanych przez te patogeny. Związki według wynalazku nadają się ponadto do zwalczania pierwotniaków i robaków jelitowych. Ponadto związki według wynalazku nadają się do leczenia schorzeń nowotworowych. Związki według wynalazku można stosować w różnych preparatach farmaceutycznych. Jako korzystne preparaty farmaceutyczne wymienia się tabletki, drażetki, kapsułki, pastylki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, maście, żele, kremy, płyny do zmywań, pudry i środki do rozpylania. Minimalne stężenia hamujące (MHK) oznacza się metodą szeregu rozcieńczeń za pomocą agarowego testu izo-uczuleniowego (Oxoid). Dla każdej testowanej substancji sporządza się szereg płytek agarowych, które przy każdorazowo podwójnym rozcieńczeniu zawierają obniżające się stężenia substancji czynnej. Płytki agarowe zaszczepia się inoku latorem Multipoint (Denley). Do zaszczepiania stosuje się hodowane przez noc kultury patogenów, które uprzednio rozcieńcza się tak, aby każdy punkt szczepienia zawierał około 104 cząstek tworzących kolonie. Zaszczepione płytki agarowe hoduje się w temperaturze 37 C i wzrost zarodków odczytuje się po upływie około 20 godzin. Wartość MHK (µg/ml) podaje najniższe stężenie substancji czynnej, przy którym gołym okiem nie widać żadnego wzrostu. W poniższej tabeli 2 podane są wartości MHK niektórych związków według wynalazku w porównaniu z kwasem 7-(4-amino-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4 -dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowym (EP-A , przykład 2). Tabela 2 Wartości MHK (µg/ml) Przykład x/ IV VI XII XIV XIX XXII E. coli Neumann 0,5 0,0078 0,015 0,0039 0,03 0,015 0,03 Klebsiella sp ,015 0,03 0,015 0,125 0,03 0,06 Enterobacter cloacae ,015 0,06 0,015 0,125 0,03 0,125 Morganella morg ,015-0,015 0,125 0,03 0,125 Providencia sp ,015 0,03 0,015 0,125 0,015 0,125 Micrococcus luteus ,015 0,06 0,015 0,125 0,06 0,125 Staphylococcus aureus ICB ,03 0,125 0,15 0,25 0,03 0,125 Staphylococcus aureus ,03 0,0039 0,015 0,0019 0,0078 0,015 0,015 Enterococcus faecalis ,5 0,15 0,03 0,0078 0,03 0,015 0,03 Pseudomonas aeruginosa Walter 128 0,25 0,5 0, x/ związek porównawczy: kwas 7-(4-amino-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro - 1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (EP , przykład 2)

12 W poniższej tabeli 3 przedstawiono wartości MHK poszczególnych związków opisanych w przykładach, które potwierdzają ich korzystne właściwości. Tabela 3 Wartości MHK (mg/l) Gatunek Przykład Szczep I II III V XVI XXI XXV XXXII Escherichia coli Neumann 0,06 0,5 0,25 0,5 0,03 0, ,015 Klebsiella sp , ,06 0, ,015 Enterobacter cloac , ,125 0,03 4 0,06 Morganella morg , ,06 0, ,06 Providencia sp ,25 1 0,5 1 0,06 0, ,015 Micrococcus luteus ,5 0,25 0,5 0,125 0, ,015 Staphyloccus aureus ICB ,25 0,5 0,25 0,5 0,5 0,25 4 0,015 Staphylococcus aureus ,015 0,3 0,015 0,015 0,015 0,015 0,06 0,015 Enterococcus faccahs ,06 0,125 0, ,03 0,015 0,5 0,015 Ps. aeruginosa Walter Gatunek Przykład Szczep ciąg dalszy tabeli 3 XXXVII XXXVIII XXXIX XLV XLVII LV LVI Escherichia coli Neumann 0,03 0, ,008 0,006 0,015 0,015 Klebsiella sp ,06 0, ,03 0,25 0,06 0,06 Enterobacter cloac ,06 0,03 8 0,06 0,25 0,06 0,125 Morganella morg ,06 0,03 4 0,03 0,125 0,06 0,06 Providencia sp ,06 0, ,06 0,5 0,06 0,06 Micrococcus luteus ,06 0,03 1 0, ,06 0,25 Staphyloccus aureus ICB ,06 0,015 0,125 0,25 4 0,25 0,5 Staphylococcus aureus ,015 0,0009 0,015 0, Enterococcus faccalis ,03 0,008 0,25 0,03 0,125 0,03 0,03 Ps. aeruginosa Walter 1 0, Gatunek Przykład Szczep ciąg dalszy tabeli 3 LVII LVIII LVIV LXI Escherichia coli Neumann 0,015 0,03 0,03 0,25 Klebsiella sp ,03 0,06 0,125 0,25 Enterobacter cloac ,06 0,125 0,125 0,5 Morganella morg ,06 0,06 0,125 0,25 Providencia sp ,06 0,06 0,125 0,5 Micrococcus luteus ,06 0,125 0,125 1 Staphylococcus aureus ICB ,06 0,25 0,125 4 Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis ,015 0,06 0,06 0,25 Ps. aeruginosa Walter

13 W poniższej tabeli 4 przedstawiono wartości MHK dla związku o wzorze 12 z przykładu IV. Tabela 4 Wartości MHK dla związku o wzorze 12 (przykład IV) Gatunek Szczep MHK E. coli Neumann (M1) 0,015 ATCC (M2) 0,015 Klebsiella 8085 (M3) 0, (M4) 0,031 Enterobacter cloaceae 2427 (M5) 0,0,67 aerog. ICB5240 (M6) 2 Morganella morg. 932 (M7) 0,015 Providencia (M8) 0, (M9) 0,5 (0,25) Serratia (M 10) 4 Micrococcus luteus9341 (M 11) 0,031 S. aureus ICB25701 (M12) 0,015 ATCC (M 13) 0, (M14) 0,015 Enterococ (M 15) 0, (M16) 0,015 Acinetobacter (M 17) 0,015 Ps. aeruginosa Walter (M18) 1 ATCC (M 19) 1 S. aureus ICB (M20) 0,062 W poniższej tabeli 5 przedstawiono wartości MHK dla związku o wzorze 121 z przykładu XIV w porównaniu z wartościami MHK dla znanej cyprofloksacyny Tabela 5 Wartości MHK dla związku o wzorze 121 z przykładu XIV w porównaniu z cyprofloksacyną Gatunek Szczep Cyprofloksacyna Związek o wzorze E. coli Neumann (W1) 0,015 0,03 455/7 (M2) 1 1 Klebsiella 8085 (M3) 0,03 0, (M4) 0,03 0,125 Enterobacter clooceoe 2427 (M5) 0,03 0,125 oerog. ICB5240 (M5) 8 8 Morgonello morg. 932 (M7) 0,015 0,125

14 cd. tabeli Providencia (M8) 0,03 0, (M9) 4 8 Serratia (M10) 4(2) 4 Micrococcus luteus 9341 (M11) 2 0,125 Staph ICB25701 (M12) 32 0, (M13) 0,25 0, (M14) 0,5 0,03 Enterococ (M15) 0,5 (0,25) 0, (M16) 0,5 0,03 Acinelobacter (M17) 0,5 (0,25) Pseudomonas Walter (M18) 0,25 1 0,25 ICB (M19) 8 16 Stap. aureus ICB27658 (M20) Poniżej przedstawiono wyniki testu CHO (CHO=jajniki chińskiego chomika), potwierdzające znacznie większą toksyczność związków ujawnionych w europejskim opisie patentowym EP w porównaniu ze związkami według wynalazku, przy podobnej aktywności przeciwbakteryjnej. Test z zastosowaniem komórek jajnika chińskiego chomika (CHO). Hodowano 5 x 10 komórek CHO/ml na 24-studzienkowych płytkach do mikromia reczkowania. Jako pożywkę hodowlaną stosowano RPMI z dodatkiem 10%-owej surowicy z płodu cielęcia i L-glutaminy. Po 24 godz. usuwano oryginalną pożywkę zastępując ją nową pożywką zawierającą różne rozcieńczenie testowanych związków. Testowane związki podawano w stężeniach pomiędzy 64 µg/ml i inkubowano z komórkami CHO w ciągu 24 godzin. Po tym czasie usuwano testowane związki i zastępowano je świeżą pożywką. Następnie inkubowano komórki CHO w ciągu dalszych 48 godzin. Dla oznaczenia zawartości DNA usuwano pożywkę i inkubowano komórki z 0,2 ml roztworu DAPI (5 µg/ml) w ciągu jednej godziny. W końcu, poddawano pomiarom supernatanty urządzeniu do fluoroskanowania przy następujących długościach fal ex:355 nm em:460 nm. Wartość ID50 oznacza stężenie powodujące 50%-ową redukcję zawartości DNA w porównaniu do komórek kontrolnych. W poniższej tabeli 6 przedstawiono aktywne związki i wyniki testów: Tabela 6 Związek według wynalazku Związek według EP-A Związek o wzorze 15 Związek o wzorze 16 CHO-test: 1 µg/ml CHO test: 0,01 µg/ml Jak widać, związek znany jest 100 razy bardziej toksyczny niż związek według wynalazku.

15 Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków pośrednich. Przykład A. 8-azabicyklo(4,3,0)non-2-en A.1. (E)-1-bromo-2,4-pentadien o wzorze 44 Do 84 g (1,0 mola), 1,4-pentadien-3-olu w temperaturze 0 C wkrapla się, mieszając, 150 ml ( 1,3 mola) 48% wodnego kwasu bromowodorowego tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała 5 C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną oddziela się i bez oczyszczania poddaje dalszej reakcji. Wydajność wynosi g (73-88% wydajności teoretycznej). A.2. (E)-1-(propenyloamino)-2,4-pentadien o wzorze 45 Do 228 g (4,0 moli) 1-amino-2-propenu wkrapla się, mieszając, 58,8 g (0,4 mola) (E)-1-bromo-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu A.1.). Drogą chłodzenia utrzymuje się temperaturę wewnętrzną w zakresie C, po czym miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się pod ciśnieniem 150 x 102 Pa, dodaje 20 g (0,5 mola) wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 200 ml wody, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu, suszy siarczanem sodu, dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu, zatęża i destyluje pod ciśnieniem 40 x 102 Pa. Dla stabilizacji do destylatu dodaje się ppm 4-hydroksyanizolu. Otrzymuje się g (67-72% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia C przy 40 x 102 Pa. 1H-NMR (CDCl3): δ = 6,07-6,48 (m, 2H), 5,64-6,07 (m, 2H), 5,00-5,27 (m, 4H), 3,19-3,36 ppm (m, 4H). A.3. N-[(E)-2,4-pentadienylo]-N-(2-propenylo)-acetamid o wzorze 46 Do 24,6 g (0,2 mola) (E)-1-(2-propenyloamino)-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu A.2.) wkrapla się 22,4 g bezwodnika kwasu octowego i przez noc miesza w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się i stosuje dalej w postaci surowego produktu. A.4. 8-acetylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-2-en o wzorze 47 33,1 g (0,2 mola) N-[(E)-2,4-pentadienylo]-N-(2-propenylo)-acetamidu (związek tytułowy z przykładu A.3.) rozpuszcza się w 200 ml ksylenu, w ciągu 15 minut przepuszcza silny strumień azotu, dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu, po czym ogrzewa przez noc pod chłodnicą zwrotną, zatęża i destyluje w wysokiej próżni. Otrzymuje się 23,1 g (70% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na związek tytułowy z przykładu A.2.) produktu o temperaturze wrzenia C przy 0,05 x 102 Pa. A.5. 8-azabicyklo(4,3,0)non-2-en o wzorze 48 16,5 g (0,1 mola) 8-acetylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-2-enu (związek tytułowy z przykładu A.4.) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie 100 ml 45% roztworu wodorotlenku sodu, 50 ml wody i 100 ml 1,2-etanodiolu w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 50 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i destyluje w wysokiej próżni. Otrzymuje się 6,6 g (54% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia C przy 0,35 x 102 Pa. 1 H-NMR (CDCl3): δ = 5,79 (m, 1H); 5,74 (m, 1H); 3,02-3,17 (m, 2H); 2,47-2,72 (m, 2H); 2,06-2,30 (m, 2H); 1,91-2,06 (m, 2H); 1,68 (m, 1H), 1,45 ppm (m, 1H). Przykład B. Ester etylowy kwasu (1RS,2RS,6SR)-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2- karboksylowego (diastereomer A) i ester etylowy kwasu ( 1RS,2RS,6RS)-8-azabicyklo- (4,3,0)non-4-eno-2-karboksylowego (diastereomer B) B.1. N-[(E)-2,4-pentadienylo]-ftalimid o wzorze 49 Do 185 g (1,0 mola) ftalimidku potasu w 800 ml DMF wkrapla się, mieszając, 147 g (1,0 mol) (E)-1-bromo-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu A.1), utrzymując przy tym temperaturę wewnętrzną drogą chłodzenia poniżej 30 C. Następnie miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym całość, mieszając, wylewa się do 1,6 litra wody z lodem, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze pokojowej do uzyskania stałej wagi. Otrzymuje się g (83-94% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C (próbka przekrystalizowana z etanolu). 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,85 i 7,72 (m, 4H, aryl-h); 6,2-6,4 (m, 2H, H przy C-3 i C-4); 5,75 (dt, 1H, H przy C-2, J=14 i 6Hz); 5,20 (d, 1H, Ha przy C-5, J=15Hz); 5,10 (d, 1H, Hb przy C-5, J=8Hz); 4,33 ppm (d, 2H, H przy C -1, J=6Hz).

16 B.2. (E)-1-amino-2,4-pentadien o wzorze 50 Do 2-litrowej aparatury destylacyjnej z 10 cm kolumną Vigreux wprowadza się 400 g bis-(2-aminoetylo)-aminy i 213 g (1,0 mol) N-[(E)-2,4-pentadienylo]-ftalimidu (związek tytułowy z przykładu B.1.) i ogrzewa do wrzenia pod ciśnieniem 60 x 102 Pa. Produkt destyluje w zakresie C przy 60 x 102 Pa. Dla stabilizacji do destylatu dodaje się ppm 4-hydro ksyanizolu. Otrzymuje się g (86-96% wydajności teoretycznej) produktu. B.3. Ester etylowy kwasu (E)-4-[(E)-2,4-pentadienyloamino]-2-masłowego o wzorze 51 41,6 g (0,5 mola) (E)-1-amino-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu B.2.) i 50,6 g (0,5 mola) trietyloaminy wprowadza się do 250 ml tetrahydrofuranu (THF) i wkrapla 96,5 g (0,5 mola) estru etylowego kwasu (E)-4-bromo-2-butenowego w 250 ml THF. Temperaturę wewnętrzną utrzymuje się drogą chłodzenia poniżej 5 C. Następnie miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 0 C i następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 500 ml MTBE, a potem 500 ml 1M ługu sodowego, wytrząsa się, rozdziela fazy, fazę wodną ekstrahuje się raz 100 ml MIBE, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, dodaje 100 ml toluenu i 0,1 g 4-hydroksyanizolu, zatęża (przy czym należy unikać temperatury powyżej 40 C. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 1 kg żelu krzemionkowego ( µm) za pomocą cykloheksanu/acetonu 2 : 1. Przed zatężaniem ponownie dodaje się 0,1 g 4-hydroksyanizolu, a przy zatężaniu unika się temperatury powyżej 40 C. Otrzymuje się 52,7-58,6 g (54-60% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju o Rf = 0,24. 1H-NMR (CDCl3): δ = 6,99 (dt, 1H, J=15 i 5,5Hz); 6,1-6,45 (m, 2H); 5,98 (d, 1H, J=15Hz,); 5,75 (dt, 1H, J=15 i 6,5Hz); 5,18 (d, 1H, J=15Hz); 5,06 (d, 1H, J=10Hz); 4,19 (q, 2H); 3,42 (dd, 2H); 3,31 (d, 2H); 1,29 ppm (t, 3H). B.4. Ester etylowy kwasu ( 1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-8-azabicy k lo (4,3,0)non-4-eno-2-karboksylow ego (diastereom er A) i ester etylow y kw asu (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksylowego (diastereomer B) o wzorze 52 i 53 97,5 g (0,5 mola) estru etylowego kwasu (E)-4-[(E)-2,4-pentadienyloamino]-2-butenowe go (związek tytułowy z przykładu B.3.) rozpuszcza się w 250 ml toluenu i wkrapla 114,5 g (0,525 mola) diwęglanu di-iii-rz.butylowego w 250 ml toluenu, po czym miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie w ciągu 15 minut przepuszcza się silny strumień azotu, dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu, po czym ogrzewa w ciągu 6 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na 1 kg żelu krzemionkowego ( µm) za pomocą cykloheksanu/acetonu 8 : 1. Otrzymuje się g (74-91% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju, mieszanina dwóch diastereomerów A i B w stosunku A:B = 4 : 1, wartość Rf = 0,25. 1H-NMR (Cl2DC-CDCl2; 80 C): δ = 5,77 (m, 1H(A) i 1H(B)); 5,68 (m, 1H(A) i 1H(B)); 4,14 (m, 2H(A) i 2H(B)); 3,65 (m, 2H(A) i 1H(B)); 3,48 (dd, 1H(B)); 3,27 (dd, 1H(B)); 3,00 (m, 1H(A) i 1H(B)); 2,85 (dd, 1H(A)); 2,76 (m, 1H(B)); 2,60 (m, 1H(A)); 2,25-2,55 (m, 3H(A) i 4H(B)); 1,93 (m, 1H(A)); 1,51 (s, 9H(B)); 1,44 (s, 9H(A)); 1,25 ppm (t, 3H(A) i 3H(B)). B.5. Ester etylowy kwasu ( 1RS,2RS,6SR)-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksy lowego (diastereomer A) i ester etylowy kwasu ( 1RS,2RS,6RS)-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno- 2-karboksylowego (diastereomer B) o wzorze 54 i 55 6,0 g (20 mmoli) związku tytułowego z przykładu B.4. wprowadza się do 20 ml dioksanu, wkrapla 20 ml stężonego kwasu solnego, chłodząc tak, aby temperatura w ewnętrzna nie przekraczała 30 C. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 10 minut, dodaje 40 ml chlorku metylenu i wkrapla, chłodząc lodem, 40 ml 20% chłodzonego lodem ługu sodowego. Fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ekstrahuje raz chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża, otrzymując 3,0 g surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego ( µm) za pomocą cykloheksanu (etanolu) 17% wodnego amoniaku (1 : 2 : 0,1). Wydajność: 0,8 g diastereomeru A i 0,8 g diastereomeru B

17 R f = 0,79 związek tytułowy z przykładu B.4. 0,21 diastereomer B 0,11 diastereomer A 1H-NMR (CDCl3): diastereomer A: δ = 5,83 (d, 1H); 5,69 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,21-3,38 (m, 2H); 2,52-2,89 (m, 3H); 2,21-2,52 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,28 ppm (t, 3H); diastereomer B: δ = 5,64-5,87 (m, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,14-3,33 (m, 2H); 2,82 (dd, 1H); 2,15-2,74 (m, 6H); 1,28 ppm (t, 3H). Przykład C : ( 1SR,2RS,6SR)-2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en C. 1. Kwas ( 1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2- karboksylowy o wzorze 56 30,8 g (0,55 mola) wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 500 ml wody, dodaje 147,7 g (0,5 mola) związku tytułowego z przykładu B.4. rozpuszczonego w 500 ml metanolu i miesza w ciągu 8 godzin w temperaturze 60 C w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu roztwór reakcyjny rozcieńcza się 500 ml wody i mieszając, powoli dodaje się 125 ml kwasu octowego. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawia się w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, po czym osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50 C do stałej wagi. Otrzymuje się g (63-73% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C (próbka przekrystalizowana z izopropanolu/wody 1 : 1). 1H-NMR (Cl2DC-CDCl2; 80 C): δ = 5,83 (m, 1H, H przy C-5); 5,74 (m, 1H, H przy C-4); 3,65-3,80 (m, 2H, Ha przy C-7 i Ha przy C-9); 3,09 (dd, 1H, Hb przy C-9); 2,92 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2,70 (m, 1H, H przy C-2); 2,35-2,60 (m, 3H, Ha i Hb przy C-3 i H przy C-6); 2,01 (m, 1H, H przy C -1); 1,5 ppm (s, 9H). C.2. (1SR,2RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicy klo(4,3,0)non-4-en o wzorze 57 Do 53,3 g (0,2 mola) związku tytułowego z przykładu C.1. i 22,2 g (0,22 mola) trietylo aminy rozpuszczonych w 200 ml bezwodnego THF wkrapla się, chłodząc za pomocą mieszaniny lodu i soli kuchennej, 22,8 g (0,21 mola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 40 ml THF tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -10 C. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 1 godziny w niskiej temperaturze. Następnie energicznie mieszając, wkrapla się chłodzony lodem roztwór 15,6 g (0,24 mola) azydku sodu w 50 ml wody tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -10 C. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 30 minut w niskiej temperaturze, po czym dodaje kolejno 300 ml wody i 400 ml toluenu. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu, zatęża pod ciśnieniem 15 x 102 Pa do połowy objętości (temperatura łaźni poniżej 25 C), dodaje 100 ml etanolu, mieszając powoli ogrzewa się (tak jak na to pozwala wydzielanie azotu) i po zakończeniu wydzielania azotu gotuje się w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, a surowy produkt przekry stalizowuje z metanolu/wody 85 : 15 i suszy w temperaturze 50 C do stałej wagi. Otrzymuje się 24,2-28,5 g (39-46% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (CDCl3): δ = 5,78 i 5,73 (2d, 1H, H przy C-5), 5,64 (m, 1H, H przy C-4); 4,59 (br, s, 1H, NH); 4,12 (m, 2H, etoksy-ch 2); 3,90 (m, 1H, H przy C-2); 3,74 i 3,67 (2m, 1H, Ha przy C-7); 3,67 i 3,56 (2m, 1H, Ha przy C-9); 3,12 (m, 1H, Hb przy C-9); 2,92 (m, 1H, Hb przy C-7); 2,67 (m, 1H, Ha przy C-3); 2,49 (m, 1H, H przy C-6); 1,95 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,83 (m, 1H, H przy C -1); 1,46 (s, 9H); 1,24 ppm (m, 3H, etoksy-ch 3). Fazę wodną przez dodanie 10% kwasu solnego nastawia się na ph 2-3, pozostawia w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50 C do stałej wagi. Otrzymuje się 16,0-19,2 g (30-36% wydajności związku tytułowego z przykładu C.1.) (odzyskany związek wyjściowy). C.3. ( 1SR,2RS,6SR-2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 58 31,0 g (0,1 mola) związku tytułowego z przykładu C.2. w 100 ml mieszaniny metanolu/wody (1 : 1) (zawiesina) zadaje się szybko 100 ml stężonego kwasu solnego (reakcja lekko egzotermiczna do około 40 C) (otrzymuje się jednorodny roztwór) i miesza się dalej do zakończenia wydzielania gazu (około 10 minut). Następnie dodaje się 200 ml wody z lodem i

18 wkrapla, mieszając i chłodząc lodem, 70 ml 45% ługu sodowego. Następnie ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 50 ml chlorku metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża, w wysokiej próżni odciąga pozostałości rozpuszczalnika. Podczas zatężania substancja zestala się. Otrzymuje się 13,7-16,6 g (65-79% wydajności teoretycznej) bezpostaciowej substancji stałej o zabarwieniu brązowo-różowym. Rf = 0,81 związek tytułowy z przykładu C.2. 0,11 związek tytułowy Chlorek metylenu(metanol) 17% wodny amoniak (15 : 4 : 0,5) 1H-NMR (CDCl3): δ = 5,78 (d, 1H, H przy C-5); 5,63 (m, 1H, H przy C-4); 4,94 (br, d, 1H, NH); 4,10 (m, 2H, etoksy-ch2); 3,88 (m, 1H, H przy C-2); 3,28 (m, 1H, Ha przy C-7); 3,19 (m, 1H, Ha przy C-9); 2,84 (m, 1H, Hb przy C-9); 2,57-2,62 (m, 2H, Ha przy C-3 i Hb przy C-7); 2,43 (m, 1H, H przy C-6); 1,95 (m, 1H, H6 przy C-3); 1,79 (m, 1H, H przy C-1); 1,23 ppm (m, 3H, etoksy-ch3). Przykład D. (1SR,2RS,6SR)-2-metyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 59 1,9 g (50 mmoli) wodorku litowoglinowego wprowadza się do 25 ml bezwodnego eteru dietylowego w atmosferze azotu. Następnie wkrapla się 5,25 g (25 mmoli) związku tytułowego z przykładu C.3. rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodaje się dalsze 0,95 g (25 mmoli) wodorku litowoglinowego i ponownie ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Chłodząc lodem powoli wkrapla się wodę aż do powstania białego osadu. Osad odsysa się, dwukrotnie wygotowuje z porcjami po 100 ml etanolu, wyciągi etanolowe łączy się z reakcyjnym ługiem macierzystym, dodaje 50 ml toluenu, zatęża, a pozostałości rozpuszczalnika usuwa w wysokiej próżni. Otrzymuje się 1,95 g (77% wydajności teoretycznej) bezpostaciowej substancji stałej. Rf = 0,11 Chlorek metylenu (metanol) 17% wodny amoniak (2 : 4 : 1). 1H-NMR (CDCl3): δ = 5,77 (d, 1H, H przy C-5); 5,67 (m, 1H, H przy C-4); 3,33 (dd, 1H, Ha przy C-7); 3,26 (dd, 1H, Ha przy C-9); 2,73-2,82 i 2,54-2,63 (2m, 4H, H przy C-2, Ha przy C-3), Hb przy C-7 i Hb przy C-9); 2,41 (s, 3H, CH3N); 2,34 (m, 1H, H przy C-6); 1,90 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,70 ppm (m, 1H, H przy C-1). Przykład E. ( 1RS,2RS,6SR)-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en E. 1. ( 1RS,2R S,6SR )-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-hydroksym etylo-8-azabi cyklo(4,3,0)non-4-en (diastereomer A) i (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-hydro ksymetylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en (diastereomer B) o wzorze 60 i 61 29,5 g (0,1 mola) związku tytułowego z przykładu B.4. wprowadza się do 200 ml bezwodnego 1,2-dimetoksyetanu w atmosferze azotu. W temperaturze wewnętrznej niższej od -65 C wkrapla się 150 ml 1,5 m roztworu DIBAH w toluenie (0,225 mola). Po zakończeniu dodawania kąpiel chłodzącą usuwa się i mieszaninę doprowadza do temperatury pokojowej, po czym miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Energicznie mieszając wkrapla się 60 ml metanolu (reakcja egzotermiczna) i utrzymuje się temperaturę wewnętrzną drogą chłodzenia w kąpieli z zimną wodą pomiędzy 35 i 45 C. Następnie wkrapla się 20 ml 5% ługu sodowego. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 10 minut, osad odsysa się, dwukrotnie wygotowuje, mieszając, z porcjami po 150 ml etanolu, wyciągi etanolowe i roztwór reakcyjny łączy się, zatęża, w wysokiej próżni usuwa pozostałości rozpuszczalnika i pozostałość oczyszcza na 250 g żelu krzemionkowego ( µm) drogą chromatografii kolumnowej za pomocą cykloheksanu/acetonu (4 : 1). Otrzymuje się 12,9-17,7 g (51-70% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju, mieszanina diastereo merów A i B w stosunku 4 : 1. Rf = 0,36 związek tytułowy z przykładu B.4. 0,12 związek tytułowy A i B Surowy produkt zestala się przy dłuższym staniu. Po przekrystalizowaniu z eteru/eteru naftowego można otrzymać próbkę czystego diastereomeru głównego diastereomeru A. 1H-NMR (CDCl3): (diastereomer A) δ = 5,67-5,82 (m, 2H, H przy C-4 i C-5); 3,50-3,77 (m, 4H, Ha przy C-7, Ha przy C-9 i hydroksymetyl-ch2); 3,02 (dt, 1H, Hb przy C-9); 2,85 (m, 1H, Hb przy C-7); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,87-2,00 (m, 3H); 1,62 (m, 1H, H przy C-1); 1,46 ppm (s, 9H).

19 E.2. ( 1RS,2RS,6SR)-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 62 2,5 g (10 mmoli) związku tytułowego A z przykładu E.1. wprowadza się do 10 ml metanolu, szybko doprowadza 10 ml stężonego kwasu solnego i miesza dalej w ciągu 30 minut. Za pomocą wody rozcieńcza się do podwójnej objętości, po czym wkrapla, mieszając i chłodząc lodem, 45% ług sodowy, do uzyskania wartości ph 12. Pozostałość wygotowuje się dwukrotnie, mieszając, z etanolem, wyciągi etanolowe zatęża się i pozostałości rozpuszczalnika usuwa w wysokiej próżni. Otrzymuje się 2,1 g produktu (produkt zawiera resztki NaCl). Rf = 0,20 Chlorek metylenu(metanol) 17% wodny amoniak (2: 4 : 1) 1H-NMR (d6-dmso): δ = 5,76 (d, 1H); 5,62 (d, 1H); 3,47-3,56 (m, 2H, Ha przy C-7 i H6 przy C-9); 3,32-3,47 (m, 1H, Ha z hydroksymetyl-ch2); 3,23-3,32 (m, 1H, Hb z hydroksymetyl- CH2); 2,77 (t, 1H, Hb przy C-9); 2,64 (t, 1H, Hb przy C-7); 2,10-2,24 (m, 2H, Ha przy C-3 i H przy C-6); 1,77-1,88 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,69 (m, 1H, H przy C-2); 1,40 ppm (m, 1H, H przy C-1). P r z y k ł a d F. ( 1RS,2RS,6SR)-2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo- (4,3,0)non-4-en F.1. ( 1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-(2-toluenosulfonyloksymetylo)-8- azabicyklo(4,3,0)non-4-en (diastereomer A) i (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2- (4-toluenosulfonyloksymetylo)-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en (diastereomer B) o wzorze 63 i 64 12,7 g (0,05 mola) związku tytułowego z przykładu E.1. (surowa mieszanina diastereome rów A i B) wprowadza się do 25 ml bezwodnej pirydyny i chłodzi do temperatury -15 C. Następnie dodaje się porcjami 11,0 g (0,0575 mola) chlorku kwasu 4-toluenosulfonowego porcjami tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -5 C. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze -5 C do -15 C, a następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się 5 g lodu, miesza w ciągu 5 minut, wylewa do 50 ml wody, odsysa osad, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50 C do stałej wagi. Otrzymuje się 14,4=16,3 g (71-80% wydajności teoretycznej) substancji stałej o zabarwieniu bladoróżowym (mieszanina diastereomerów A i B). Przez przekrystalizowanie z metanolu można otrzymać diastereomerycznie czystą próbkę głównego diastereomeru A o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (CDCl3): (diastereomer A) δ = 7,79 (m, 2H, aryl-h); 7,36 (d, 2H, aryl-h); 5,74 i 5,78 (2d, 1H, H przy C-5); 5,64 (m, 1H, H przy C-4); 3,87-3,97 (m, 2H, tozyl-och2-); 3,59 i 3,67 (2dd, 1H, Ha przy C-7); 3,48 (dd, 1H, Ha przy C-9); 2,78-2,96 (m, 2H, Hb przy C-7 i Hb przy C-9); 2,47 (s, 3H, aryl-ch3): 2,22-2,36 (m, 2H, Ha przy C-3 i H przy C-6); 2,06 (m, 1H, H przy C-2); 1,80-1,98 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,59 (m, 1H, H przy C-1); 1,45 i 1,47 ppm (2s, 9H). F.2. (1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-etyloksykarbonyloaminometylo-8- azabicyklo(4,3,0)non-4-en (diastereomer A) i ( 1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2- etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en (diastereomer B) o wzorze 65 i 66 20,5 g (0,05 mola) związku tytułowego z przykładu F.1. (surowa mieszanina diastereomerów A i B) i 6,5 g (0,1 mola) azydku sodu ogrzewa się w 100 ml DMF w ciągu 4 godzin do temperatury 70 C. Roztwór reakcyjny przenosi się do 200 ml wody, ekstrahuje raz 200 ml eteru naftowego, fazę eterową przemywa się raz 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w temperaturze pokojowej. Pozostałość roztwarza się w 80 ml THF i wkrapla 13,1 g (0,05 mola) trifenylofosfiny rozpuszczonej w 80 ml THF. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym powoli wkrapla 150 ml wody, a po zakończeniu dodawania miesza jeszcze w ciągu 15 minut. Następnie chłodząc wkrapla się kwas solny (stężony HCl/woda 1 : 3) do uzyskania wartości ph 3-4, usuwa THF w temperaturze pokojowej w próżni, roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury 0 C, odsysa wytrącony tlenek trifenylofosfiny (albo jeśli oleisty, roztwarza się w MTBE). Fazę wodną nastawia się na wartość ph 12 przez dodanie 10% ługu sodowego, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, następnie dodaje 6,0 g (0,06 mola) trietyloaminy, wkrapla, mieszając, 6,0 g

20 (0,055 mola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego rozpuszczonego w 20 ml chlorku metylenu, miesza przez noc w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny przemywa raz 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. 23 g surowego produktu oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego ( µm) za pomocą cyklohe ksanu/acetonu (4 : 1). Otrzymuje się 12,4 g (76% wydajności teoretycznej) lepkiego oleju, stanowiącego mieszaninę diastereomerów A i B. Wartości Rf (cykloheksan/aceton 2 : 1) 0,32 diastereomer A 0,29 diastereomer B Diastereomery A i B rozdziela się drogą chromatografii kolumnowej na 150 g żelu krzemionkowego (35-70 µm) za pomocą cykloheksanu/acetonu (8 : 1). Otrzymuje się 4,3 g (26% wydajności teoretycznej) diastereomeru A (lepki olej), 2,4 g (15% wydajności teoretycznej) frakcji mieszanej i 0,6 g (4% wydajności teoretycznej) diastereomeru B. 1H-NMR (Cl2DC-CDCl2, 80 C): diastereomer A: δ = 5,75 (d, 1H, H przy C-5); 5,66 (m, 1H, H przy C-4); 4,67 (br, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, etoksy-ch2); 3,62 (br, 2H, Ha przy C-7 i Ha przy C-9); 3,19 (br, 1H, Ha przy CH2-NH); 3,05 (br, Hb przy CH2-NH); 2,96 (dd, 1H, Hb przy C-9); 2,81 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2,24-2,34 (m, 2H, Ha przy C-3 i H przy C-6); 1,78-1,94 (m, 2H, H przy C-2) i Hb przy C-3); 1,54 (m, 1H, H przy C-1); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoksy-ch3). diastereomer B: δ = 5,69 (m, 1H, H przy C-4); 5,57 (m, 1H, H przy C-5); 4,65 (br, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, etoksy-ch2); 3,52 (dd, 1H, Ha przy C-7); 3,41 (dd, 1H, Ha przy C-9); 3,29 (dd, 1H, Hb przy C-9); 3,24 (dd, 1H, Ha przy CH2NH); 3,03-3,12 (m, 2H, Hb przy C-7 i Hb przy CH2NH); 2,68 (m, 1H, H przy C-6); 2,12-2,22 (m, 2H, H przy C-1 i Ha przy C-3); 1,74-1,87 (m, 2H, H przy C-2 i Hb przy C-3); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoksy-ch3). F.3. ( 1RS,2RS,6SR)-2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 67 1,6 g (5,7 mmoli) związku tytułowego A z przykładu F.2. wprowadza się do 10 ml metanolu, doprowadza się szybko 8 ml stężonego kwasu solnego i miesza w ciągu 30 minut. Następnie rozcieńcza się wodą do podwójnej objętości, po czym wkrapla 45% ług sodowy, mieszając i chłodząc lodem aż do uzyskania wartości ph 12. Czterokrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i usuwa pozostałości rozpuszczalnika w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,8 g (63% wydajności teoretycznej) lepkiego oleju. Rf = 0,16 Chlorek metylenu(metanol) 17% wodny amoniak (15 : 4 : 0,5) 1H-NMR (CDCl3): δ = 5,81 (d, 1H, H przy C-5); 5,67 (m, 1H, H przy C-4); 5,00 (br, 1H, NH); 4,10 (q, 2H, etoksy-ch2); 3,18-3,28 i 3,08 (m, 3H i m, 1H; Ha przy C-7, Ha przy C-9, Ha i Hb przy CH2-NH-CO); 2,67 (dd, 1H, Hb przy C-9); 2,53 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2,34 (m, 1H, Ha przy C-3); 2,25 (m, 1H, H przy C-6); 1,79-1,96 (m, 2H, H przy C-2 i Hb przy C-3); 1,50 (m, 1H, H przy C-1); 1,24 ppm (t, 3H, etoksy-ch3). Przykład G. (1RS,2SR,6RS)-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en G.1. (E)-1-III-rz.butyloksykarbonyloamino-2,4-pentadien o wzorze 68 8,3 g (0,1 mola) (E)-1-amino-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu B.2.) wprowadza się do 50 ml MTBE i dodaje 20 mg 4-hydroksyanizolu. Następnie w temperaturze wewnętrznej C wkrapla się 22,9 g (0,105 mola) diwęglanu di-iii-rz.butylowego rozpuszczonego w 50 ml MTBE. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża i pozostałości diwęglanu di-iii-rz.butylowego usuwa w wysokiej próżni w temperaturze 40 C. Otrzymuje się 18,9 g bezbarwnego oleju (surowy produkt). Rf = 0,25 Cykloheksan/aceton (4 : 1). 1H-NMR (CDCl3): δ = 6,05-6,43 (m, 2H, H przy C-3 i C-4); 5,68 (dd, 1H, H przy C-2, J=14 i 6Hz); 5,17 (dd, 1H, Ha przy C-5, J=16Hz); 5,07 (dd, 1H, Hb przy C-5, J=10Hz); 4,75 (br, 1H, NH); 3,77 (t, 2H, H przy C-1); 1,45 ppm (s, 9H).

21 G.2. ( 1RS,2RS,6RS)-2-III-rz.butyloksykarbonyloaminometylo-7,9-diokso-8-oksabicy klo(4,3,0)non-3-en o wzorze 69 83,2 g (1,0 mol) (E)-1-amino-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu B.2.) wprowadza się do 250 ml MTBE i dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu. Następnie w temperaturze wewnętrznej C wkrapla się 229,2 g (1,05 mola) diwęglanu di-iii-rz.butylowego rozpuszczonego w 250 ml MTBE. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatęża się i roztwarza w 1 litrze toluenu. Dodaje się 103,0 g (1,05 mola) bezwodnika kwasu maleinowego i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze wewnętrznej 60 C. Osad odsysa się, przemywa toluenem i suszy w temperaturze 50 C do stałej wagi. Otrzymuje się 208,2 g (74% wydajności teoretycznej) białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (d6-dmso): δ = 5,81 (m, 1H, H przy C-4); 5,59 (d, 1H, H przy C-3); 3,77 (dd, 1H, Ha przy CH2-NH); 3,44 (m, 2H, H przy C-1 i Hb przy CH2-NH); 2,94 (m, 1H, H przy C-2); 2,66 (m, 1H, H przy C-6); 2,16 (m, 1H, Ha przy C-5); 2,06 (m, 1H, Hb przy C-5); 1,43 ppm (s, 9H). G.3. Ester metylowy kwasu ( 1RS,2SR,6RS)-9-okso-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-kar boksylowego o wzorze 70 83,2 g (1,0 mol) (E)-1-amino-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu B.2.) wprowadza się do 250 ml THF i dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu. Następnie w temperaturze wewnętrznej C wkrapla się 229,2 g (1,05 mola) diwęglanu di-iii-rz.butylowego rozpuszczonego w 250 ml THF. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje 103,0 g (1,05 mola) bezwodnika kwasu maleinowego i ogrzewa w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, a pozostałość roztwarza w 500 ml metanolu, dodaje 30 ml kwasu p-toluenosulfonowego, po czym ponownie ogrzewa w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu wkrapla się szybko, chłodząc lodem i mieszając, roztwór 20 g węglanu sodu rozpuszczonego w 500 ml wody. Mieszaninę pozostawia się jeszcze w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, po czym osad odsysa się, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50 C do stałej wagi. Otrzymuje się g (64-76% wydajności teoretycznej) białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (d6-dmso): δ = 7,50 (s, 1H, NH); 5,77 (m, 1H, H przy C-4); 5,56 (m, 1H, H przy C-5); 3,60 (s, 3H, CH3O); 3,42 (dd, 1H, Ha przy C-7); 3,16 (dd, 1H, H przy C-1); 3,00 (m, 1H, H przy C-6); 2,88 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2,67 (m, 1H, H przy C-2); 2,02-2,18 ppm (m, 2H, Ha i Hb przy C-3). G.4. ( 1RS,2SR,6RS)-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 71 19,6 g (0,1 mola) związku tytułowego z przykłada G.3. wprowadza się do 100 ml THF w atmosferze gazu obojętnego (zawiesina). Wkrapla się 100 ml (0,15 mola) 1,5 m roztworu DIBAH w toluenie w temperaturze wewnętrznej C. Tak otrzymany klarowny jednorodny roztwór wkrapla się do zawiesiny 1,9 g glinowodorku litu w 50 ml THF. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu dodaje się porcjami 3,8 g (0,1 mola) glinowodorku litu, po czym ogrzewa w ciągu 24 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu wkrapla się kolejno 50 ml wody i 10 ml 1M ługu sodowego, osad odsysa się i trzykrotnie wygotowuje z porcjami po 150 ml etanolu. Przesącz i ekstrakty łączy się i zatęża. Otrzymuje się 16,4 g produktu (produkt zawiera wodorotlenek litu i glinu). Rf = 0,3 Chlorek metylenu(metanol) 17% wodny amoniak (2: 4 : 1) P r z y k ł a d H. ( 1RS,2SR,6R S)-2-etyloksykarbonyloam inom etylo-8-aza bicyklo(4,3,0)non-4-en H. 1. ( 1RS,2SR,6R S )-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-hydroksym etylo-8-azabi cyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 72 16,4 g surowego produktu z przykładu G.4. (odpowiada 0,1 molowi związku tytułowego z przykładu G.4.) rozpuszcza się w 100 ml THF. W temperaturze wewnętrznej 0-5 C wkrapla się 22,9 g (0,105 mola) diwęglanu di-iii-rz.butylowego rozpuszczonego w 100 ml THF, miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 0 C, a następnie w ciągu dalszych 24 godzin w

22 temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się, surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 250 g żelu krzemionkowego ( µm) za pomocą cykloheksanu/acetonu (2 : 1). Otrzymuje się 13,7 g (54% wydajności teoretycznej poprzez 2 etapy) lepkiego oleju. Rf = 0,21 związek tytułowy 0,08 związek tytułowy z przykładu G.4. H.2. ( 1RS,2SR,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-8- azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 73 Analogicznie do przykładu F.1. otrzymuje się związek tytułowy ze związku tytułowego z przykładu H.1. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia C z wydajnością 81-83% wydajności teoretycznej. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,79 (m, 2H, aryl-h); 7,37 (d, 2H, aryl-h); 5,67 (m, 1H, H przy C-4); 5,47 (m, 1H, H przy C-5); 3,78-3,97 (m, 2H, tozylo-och2-); 3,13-3,42 (m, 3H, CH2-N); 2,95 (t, 1H, CH2-N); 2,74 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,47 (s, 3H, aryl-ch3); 2,32 (m, 1H, H przy C-2); 2,06 (m, 1H, Ha przy C-3); 1,66-1,83 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,44 ppm (s, 9H). H.3. ( 1RS,2SR,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-etyloksykarbonyloaminometylo-8- azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 74 Analogicznie do przykładu F.2. związek tytułowy otrzymuje się ze związku tytułowego z przykładu H.2.. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym ( µm) za pomocą cykloheksanu/acetonu (2 : 1). Otrzymuje się klarowny, lepki olej z wydajnością 76% wydajności teoretycznej. Rf = 0,35 (cykloheksan/aceton 2 : 1) 1H-NMR (Cl2DC-CDCl2: 80 C): δ = 5,69 (m, 1H, H prz y C-4); 5,47 (d, 1H, H przy C-5); 4,59 (br, 1H,NH); 4,10 (q, 2H, etoksy-ch2); 3,38 (dd, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,01-3,08 (m, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 1,42 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoksy-ch3). H.4. ( 1RS,2SR,6RS)-2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 75 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.3. ze związku tytułowego z przykładu H.3. Wydajność wynosi 42% wydajności teoretycznej. Rf = 0,93 związek tytułowy z przykładu H.3. 0,23 związek tytułowy Chlorek metylenu(metanol) 17% wodny amoniak (15 : 4 : 0,5) Przykład I. (1SR,2RS,3RS,6SR)-2-etyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-azabicy klo(4,3,0)non-4-en I.1. N-[(2E,4E)-2,4-heksadienylo]-ftalimid o wzorze 76 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.1. z (2E,4E)-1-bromo-2,4- heksadienu z wydajnością 77-79% wydajności teoretycznej. Temperatura topnienia produktu wynosi C (próbka przekrystalizowana z etanolu). 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,85 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 6,25 (dd, 1H); 6,00 (ddd, 1H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,29 (d, 2H); 1,74 ppm (d, 3H). I.2. (2E,4E)-1-amino-2,4-heksadien o wzorze 77 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.2. ze związku tytułowego z przykładu I.1.. Zakres temperatury wrzenia wynosi C przy x 102 Pa. Wydajność wynosi 67-83% wydajności teoretycznej. I.3. Ester etylowy kwasu (E)-4-[(2E,4E)-2,4-heksadienyloamino]-2-butenowego o wzorze 78 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.3. ze związku tytułowego z przykładu I.2. Wydajność wynosi 46% wydajności teoretycznej. 1H-NMR (CDCl3): δ = 6,98 (dt, 1H); 5,9-6,25 (m, 3H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,40 (dd, 2H); 3,27 (d, 2H); 1,76 (d, 3H); 1,29 ppm (t, 3H). I.4. Ester etylowy kwasu ( 1RS,2RS,3RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-3-metylo-8- azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksylowego (diastereomer A) i ester etylowy kwasu ( 1RS,2RS,3SR,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-3-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2- karboksylowego (diastereomer B) o wzorze 79 i 80

23 Związki tytułowe otrzymuje się analogicznie do przykładu B.4. ze związku tytułowego z przykładu I.3.. Wydajność wynosi 70% wydajności teoretycznej. Mieszanina 2 diastereomerów A i B w stosunku A:B = 4 : 1. Rf = 0,49 (cykloheksan/aceton 2 : 1). I.5. Kwas ( 1R S,2R S,3R S,6S R )-8-III-rz.butyloksykarbonylo-3-m etylo-8-aza bicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksylowy o wzorze 81 1,17 g (21 mmoli) wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 20 ml wody, dodaje 5,9 g (19 mmoli) związku tytułowego z przykładu I.4. rozpuszczonego w 20 ml metanolu i ogrzewa w ciągu 48 godzin pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Następnie zatęża się, roztwarza w wodzie, raz ekstrahuje chlorkiem metylenu, w fazie wodnej nastawia ph 3-4 za pomocą kwasu octowego, osad odsysa się, przemywa wodą, suszy w temperaturze pokojowej i przekrystali zowuje z cykloheksanu/acetonu 6 : 1. Otrzymuje się 2,25 g (42% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 189 C. 1H-NMR (d6-dmso): δ = 5,77 (d, 1H), 5,61 (m, 1H); 3,67 (m, 1H ); 3,54 (m, 1H); 2,61-2,95 (m, 4H); 2,30 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,40 (s, 9H); 0,90 ppm (d, 3H). I.6. ( 1SR,2RS,3RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-etyloksykarbonyloamino-3-me tylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 82 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.2. z 2,25 g (8 mmoli) związku tytułowego z przykładu I.5. W porównania z przykładem C.2. wprowadza się następujące zmiany: ogrzewanie pod chłodnicą w etanolu trwa 8 godzin zamiast 4 godzin; oczyszczanie drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego ( µm) za pomocą toluenu/octanu etylu (2: 1). Otrzymuje się 1,6 g (59% wydajności teoretycznej) klarownego oleju. 1H-NMR (CDCl3): δ = 5,68 i 5,72 (2d, 1H); 5,61 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,53 (m), 3,62 (m) i 3,72 (dd) (2H); 3,08 (t, 1H); 2,92 (t, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,47 (m, 9H); 1,25 (m, 3H); 0,97 ppm (d, 3H). I.7. ( 1SR,2RS,3RS,6SR)-2-etyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-azabicyklo(4,3,0)non- 4-en o wzorze 83 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.3. z 1,6 g (4,7 mmoli) związku tytułowego z przykładu I.6. Otrzymuje się 0,7 g (70% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju. Rf = 0,09 Chlorek metylenu(metanol) 17% wodny amoniak (15: 4 : 0,5) P r z y k ł a d K. ( 1RS,2R S,6R S)-2-etoksykarbonyloam inom etylo-8-azabi cyklo(4,3,0)non-4-en K.1. Ester dietylowy kwasu 3-ftalimidometylo-cykloheks-4-eno-1,2-dikarboksylowego o wzorze 84 10,67 g (50 mmoli) N-[(E)-2,4-pentadienylo]-ftalimidu (związek tytułowy z przykładu B.1.) i 8,61 g estru dietylowego kwasu fumarowego ogrzewa się w 50 ml toluenu w ciągu 2 dni pod chłodnicą zwrotną. Całość zatęża się, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (środek rozwijający: cykloheksan/aceton 8 : 1). Otrzymuje się 14,8 g (77% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. K.2. ( 1RS,2RS,6RS)-9-okso-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksylan etylu (A) i ( 1RS,2RS,6SR)-9-okso-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksylanetylu (B) o wzorze 85 i ,3 g (0,39 mola) związku tytułowego z przykładu K.1. wprowadza się do 720 ml etanolu i chłodząc lodem wkrapla 173,3 g (2,9 mola) etylenodiaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża w próżni, rozcieńcza wodą (około 700 ml), nastawia ph na 2-3 za pomocą stężonego kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 500 ml dichlorometanu. Fazę organiczną suszy się (siarczan sodu) i zatęża w próżni. Diastereomery rozdziela się za pomocą chromatografii (środek rozwijający: cykloheksan/aceton 1 : 1). Otrzymuje się 36,7 g produktu A z wydajnością 45% wydajności teoretycznej, Rf = 0,47 (cykloheksan/aceton 1 : 1) oraz 37,0 g produktu B z wydajnością 45% wydajności teoretycznej. Rf = 0,22 (cykloheksan/aceton 1 : 1).

24 K.3. ( 1RS,2RS,6RS)-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 87 5,2 g (25 mmoli) (1RS,2RS,6RS)-9-okso-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksylanu etylu (produkt A z przykładu K.2.) rozpuszcza się w atmosferze azotu w 50 ml tetrahydrofuranu, po czym wkrapla 130 ml 1,5 m olarnego roztworu wodorku di-(izobutylo)-glinow ego (195 mmoli). Roztwór ogrzewa się w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji wkrapla się kolejno 60 ml metanolu, 30 ml eteru III-rz.butylometylowego i 10 ml wody i odsysa z dodatkiem tonsilu. Pozostałość na nuczy miesza się dwukrotnie z mieszaniną etanol (stężony amoniak) woda (10 : 1 : 1) i ponownie odsysa. Połączone przesącze zatęża się, a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie (środek rozwijający: dichlorometan (metanol) stężony amoniak 2 : 4 : 1). Otrzymuje się 2,7 g produktu (71% wydajności teoretycznej). 1H-NMR (DMSO-d6): 5,69 (m, 1H, 4-H); 5,60 (m, 1H, 5-h); 3,39 (dd, 1H, 10a-H); 3,26 (dd, 1H, 10b-H); 2,97 (m, 2H, 7a-H, 9a-H); 2,63 (m, 1H, 9b-H); 2,38 (bs, 1H, 6-H); 2,32 (dd, 1H, 7b-H); 2,06 (m, 1H, 3a-H); 1,95 (m, 1H, 1-h); 1,77 (m, 1H, 3b-H); 1,44 ppm (m, 1H, 2-H). K.4. ( 1RS,2R S,6R S )-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-hydroksym etylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 88 8,87 g (58 mmoli) produktu z przykładu K.3. poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie H.1. Otrzymuje się 11,0 g (75% wydajności teoretycznej) produktu. Rf = 0,25 (cykloheksan/aceton 2 : 1). K.5. ( 1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-8-aza bicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 89 Związek tytułowy otrzymuje się z produktu z przykładu K.4. analogicznie do przykładu F.1. Otrzymuje się produkt z wydajnością 97% wydajności teoretycznej. Rf = 0,40 (cykloheksan/aceton 2 : 1). K.6. ( 1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-azydometylo-8-azabicyklo(4,3,0)non- 4-en o wzorze 90 Roztwór 33 g (0,08 mola) ( 1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-(4-tolueno sulfonyloksymetylo)-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-enu (związek tytułowy z przykładu K.5.) i 15,8 g (0,24 mola) azydku sodu w 200 ml N,N-dimetyloformamidu miesza się w ciągu 40 godzin w temperaturze 70 C. Ochłodzony roztwór rozcieńcza się 500 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 250 ml eteru naftowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 5% roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 21,6 g (97%) produktu. 1H-NMR (CDCl3): 5,71 (m, 1H, C=CH); 5,58 (m, 1H, C=CH); 3,61-3,22 (m, 5H); 3,10 (m, 1H); 2,70 (bs, 1H); 2,24 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,47 ppm (s, 9H, III-rz.butyl). K.7. (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-aminometylo-8-azabicyklo(4,3,0)non- 4-en o wzorze 91 Roztwór 21,6 g (78 mmoli) związku azydowego z przykładu K.6. w 150 ml pirydyny/wody (5 : 1) nasyca się, chłodząc lodem, siarkowodorem i następnie pozostawia na okres 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po całkowitym przereagowaniu zatęża się w próżni, kilkakrotnie destyluje z toluenem i pozostałość poddaje chromatografii (środek rozwijający: cykloheksan/aceton 1 : 1). Otrzymuje się 11,0 g (66% wydajności teoretycznej) produktu. Rf = 0,12 (cykloheksan/aceton 1 : 1). K.8. (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-(etyloksykarbonyloaminometylo)-8- azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 92 3,7 g (15 mmoli) ( 1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-aminometylo-8-azabicy klo(4,3,0)non-4-enu wprowadza się do 40 ml dioksanu i 15 ml wody, dodaje 2,3 g (16 mmoli) węglanu potasu i wkrapla 1,75 g (16 mmoli) estru etylowego kwasu chloromrówkowego w temperaturze pokojowej. Po 2-godzinnym mieszaniu zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza w dichlorometanie (70 ml), dwukrotnie wytrząsa z porcjami po 25 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii (cykloheksan/aceton 2 : 1). Otrzymuje się 2,8 g (59% wydajności teoretycznej) produktu. Rf = 0,53 (cykloheksan/aceton 1 : 1).

25 K.9. ( 1RS,2RS,6RS)-2-(etoksykarbonyloaminometylo)-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 93 7,6 g (23 mmoli) produktu z przykładu K.8. wprowadza się do 100 ml metanolu/wody (1: 1) i w temperaturze pokojowej doprowadza 30 ml połowicznie stężonego kwasu solnego. Po zakończeniu wydzielania gazu miesza się dalej w ciągu 30 minut, rozcieńcza wodą z lodem (około 100 ml) i nastawia ph 12 za pomocą stężonego ługu sodowego. Fazę wodną ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 100 ml dichlorometanu. Ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 3,9 g (76% wydajności teoretycznej) produktu. Rf = 0,45 (dichlorometan/metanol) stężony amoniak (2: 4 : 0,1) Przykład L. Bis-trifluorometanosulfonian (1RS,2RS,6RS)-2-aminometylo-8-azabi cyklo(4,3,0)non-4-enu o wzorze 94 Roztwór 2,0 g (8 mmoli) ( 1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-aminometylo-8- azabicyklo(4,3,0)non-4-enu (produkt z przykładu K.7.) w 30 ml dichlorometanu traktuje się 30 ml kwasu trifluorooctowego i pozostawia w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik i kwas oddestylowuje się w obecności toluenu i kilkakrotnie destyluje dalej z toluenem. Produkt suszy się w eksykatorze próżniowym nad wodorotlenkiem potasu/pięciotlenkiem fosforu (1: 1), otrzymując 1,5 g brunatnego oleju. 1H-NMR (DMSO-d6): 5,78 (m, 1H, C=CH); 5,60 (m, 1H, C=CH); 3,34 (M, 2H); 3,03 (m, 1H); 2,87 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,22 (M, 1H); 1,94 ppm (m, 2H). FAB-MS: M +1 = 153. P r z y k ł a d M. (1R S,2R S,6S R )-2-etoksykarbonyloam inom etylo-8-aza bicyklo(4,3,0)non-4-en Produkt jest identyczny ze związkiem tytułowym z przykładu F. M.1. (1RS,2RS,6SR)-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4,3,0)-non-4-en o wzorze 95 (1RS,2RS,6SR)-9-okso-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksylan etylu (produkt B z przykładu K.2.) poddaje się reakcji analogicznie do przykładu K.3. Otrzymuje się produkt z wydajnością 75% wydajności teoretycznej. RF = 0,22 (dichlorometan/metanol) stężony amoniak (15: 4 : 0,5). M.2. (1 R S,2 R S,6 S R )-8 -III-rz.b u to k sy k arb o n y lo -2 -h y d ro k sy m ety lo -8 -azabi cyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 96 Produkt z przykładu M.1. poddaje się reakcji analogicznie do przykładu K.4. Otrzymuje się produkt z wydajnością 64% wydajności teoretycznej. R f = 0,23 (cykloheksan/aceton 2 : 1). M.3. (1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-8- azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 97 Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu M.2. analogicznie do przykładu F.1. Otrzymuje się produkt z wydajnością 91-98% wydajności teoretycznej. R f = 0,59 (cykloheksan/aceton 2 : 1) M.4. (1R S,2R S,6S R )-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-azydom etylo-8-azabicyklo- (4,3,0)non-4-en o wzorze 98 Roztwór 13,0 g (32 mmoli) produktu z przykładu M.3. w 80 ml N,N-dimetyloformamidu traktuje się 4,15 g (64 mmoli) azydku sodu i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze 70 C. Następnie dodaje się ponownie taką samą ilość azydku sodu i miesza dalej w ciągu 6 godzin w temperaturze 100 C. Następnie mieszaninę poddaje się obróbce, jak opisano w przykładzie K.6. Otrzymuje się 7,0 g (79% wydajności teoretycznej) produktu. R f = 0,55 (cykloheksan/aceton 2 : 1) M.5. (1R S,2R S,6S R )-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-am inom etylo-8-azabicyklo- (4,3,0)non-4-en o wzorze 99 Związek azydowy z przykładu M.4. poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie K.7. Następnie prowadzi się chromatografię za pomocą metanolu(dichlorometanu) stężonego amoniaku (15: 2 : 0,1). Otrzymuje się produkt z wydajnością 75% wydajności teoretycznej. Rf = 0,12 (metanol/dichlorometan/stężony amoniak 15 : 2 : 0,1)

26 M.6. (1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-(etyloksykarbonyloaminometylo)-8- azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 100 4,3 g (17 mmoli) związku aminowego z przykładu M.5. i 1,9 g (19 mmoli) trietyloaminy wprowadza się do 50 ml dichlorometanu, w temperaturze 0 C wkrapla 2,2 g (20 mmoli) estru etylowego kwasu chloromrówkowego rozpuszczonego w 10 ml dichlorometanu i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór traktuje się wodą (50 ml) i rozdziela fazy. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze trzykrotnie porcjami po 40 ml dichlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 5,3 g (96% wydajności teoretycznej) produktu. 1H-NMR (CDCl2-CDCl2, 80 C): 5,79 (ddd, 1H, C=CH); 5,58 (m, 1H, C=CH); 4,61 (bs, 1H, karbaminian-nh); 4,23 (m, 1H), 4,12 (q, 2H, etyl-ch2); 3,99 (m, 1H); 3,20-3,08 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,09 (m, 1H); 1,84 (m, 2H); 1,42 (s, 9H, III-rz.butyl); 1,37 ppm (t, 3H, etyl-ch3). M.7. (1RS,2RS,6SR)-2-(etoksykarbonyloaminometylo)-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 101 ( 1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-(etoksykarbonyloaminimetylo)-8-azabicy klo(4,3,0)non-4-en poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie K.9. Produkt otrzymuje się z wydajnością ilościową. Rf = 0,55 (metanol/dichlorometan/ stężony amoniak 15 : 4 : 0,5). Przykład N. (1SR,2RS,6RS)-2-metyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en N.1. Kwas (1RS,2RS,6RS)-9-okso-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksylowy o wzorze 102 8,36 g (40 mmoli) (1RS,2RS,6RS)-9-okso-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksyla nu etylu (produkt A z przykładu K.2.) miesza się z 30 ml wody i 5 g stężonego kwasu siarkowego w ciągu 40 godzin w temperaturze 60 C. Przy ochłodzeniu wytrąca się produkt. Osad przemywa się niewielką ilością zimnej wody i suszy w próżniowej suszarce w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 4,80 g (66% wydajności teoretycznej). 1H-NMR (DMSO-d6): 12,35 (s, 1H, COOH); 7,60 (s, 1H, laktam-nh); 5,74 (m, 1H, C=CH); 5,59 (m, 1H, C=CH); 3,45 (dd, 1H, 7a-H); 2,95-2,85 (m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H); 2,29 (m, 1H, 3a-H); 2,00 ppm (m, 1H, 3b-H). N.2. (1SR,2 RS,6RS)-2-etoksykarbonyloamino-9-okso-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 103 Kwas (1RS,2RS,6RS)-9-okso-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksylowy (związek tytułowy z przykładu N.1.) poddaje się reakcji analogicznie do przykładu C.2. Otrzymuje się produkt z wydajnością 68% wydajności teoretycznej. Rf = 0,06 (cykloheksan/aceton 1 : 1). N.3. (1SR,2RS,6RS)-2-metyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 104 Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję produktu z przykładu N.2. z 10 równoważnikami wodorku di-(izobutylo)-glinowego analogicznie do przykładu K.3. i poddaje obróbce. Otrzymuje się produkt z wydajnością 51% wydajności teoretycznej. 1H-NMR (CDCl3): 5,72 (m, 1H, C=CH); 5,68 (m, 1H, C=CH); 3,19-3,10 (m, 2H); 2,88 (dd, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,44 (s, 3H, N-CH3); 2,33-2,28 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H). Przykład O. (1SR,2SR,6RS)-2-metyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en O.1. Kwas (1RS,2SR,6RS)-9-okso-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-eno-2-karboksylowy o wzorze 105 0,2 g stężonego kwasu siarkowego, 25 ml wody i 25 ml kwasu octowego utrzymuje się w temperaturze 60 C. Następnie dodaje się 9,8 g (50 mmoli) produktu z przykładu G.3. w małych porcjach. Mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 60 C. Dla obróbki dodaje się roztwór 0,8 g wodorowęglanu sodu w 10 ml wody i zatęża w próżni. Pozostałość zawiesza się w 40 ml wody i chłodząc lodem przeprowadza do roztworu przez dodanie stężonego ługu sodowego. Następnie odsysa się składniki nierozpuszczone, po czym zakwasza połowicznie stężonym kwasem solnym i ponownie chłodzi do temperatury 0 C. Wytrącony produkt przemy-

27 wa się zimną wodą, po czym suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 4,8 g (53% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. O.2. (1SR, 2SR, 6RS)-2-etoksykarbonyloamino-9-okso-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 106 Kwas (1RS, 2SR, 6RS)-9-okso-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylowy (związek tytułowy z przykładu 0.1.) poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie C.2. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia C z wydajnością 68% wydajności teoretycznej. O.3. (1SR, 2SR, 6RS)-2-metyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 107 Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję produktu z przykładu 0.2. z 10 równoważnikami wodorku di-(izobutylo)-glinowego analogicznie do przykładu K.3. i poddaje obróbce. Otrzymuje się produkt z wydajnością 81% wydajności teoretycznej. 1H-NMR (CDCl3): 5,72 (m, 1H, C=CH); 5,50 (m, 1H, C=CH); 3,04-2,77 (m, 6H); 2,60 (m, 1H); 2,49 (s, 3H, N-CH3); 2,31 (bs, 2H, 2xNH); 2,25 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H). Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania substancji czynnych według wynalazku. Przykład I. kwas 7-(8-azabicyklo(4.3.0)non-2-en-8-ylo)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 108 1,4 g (5 mmoli) kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 0,6 g (5 mmoli) DABCO i 0,8 g (6 mmoli) związku tytułowego z przykładu A w mieszaninie 15 ml acetonitrylu i 7,5 ml DMF ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 25 ml wody i 2,5 ml kwasu octowego, osad odsysa się. przemywa wodą i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 1,8 g (93% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. Analiza elementarna: (C21H20F2N2O3) obliczono: C 65,3 H 5,2 N 7,3 F 9,8 znaleziono: C 65,35 H 5,15 N 7,25 F 9,7 Przykład II. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'SR)-1-cyklopropylo-7-(2'-etyloksykarbonylo-8'- azabicyklo(4.3.0)non-4'-en-8'-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 109 0,7 g (2,5 mmoli) kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 0,3 g (2,5 mmoli) DABCO i 0,6 g (3 mmole) związku A z przykładu B w mieszaninie 10 ml acetonitrylu i 5 ml DMF ogrzewa się w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu dodaje się 30 ml wody i 1 ml kwasu octowego, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w eksykatorze nad KOH. Otrzymuje się 0,95 g (83% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. Analiza elementarna: (C24H24F2N2O5) obliczono: C 62,9 H 5,2 N 6,1 F 8,3 znaleziono: C 62,7 H 5,3 N 6,1 F 8,3 1H-NMR (d6-dmso): δ = 8,62 (s, 1H, H przy C-2); 7,72 (d, 1H, H przy C-5); 5,92 (d, 1H, H przy C-5); 5,76 (m, 1H, H przy C-4'); 4,05-4,19 (m, 3H, etoksy-ch2 i cyklopropyl-ch); 3,84 (m, 1H. CH2N); 3,76 (m, 2H, CH2N); 3,53 (m, 1H, CH2N); 2,84 (m, 1H, H przy C=2'); 2,43-2,58 (m, 2H,H a przy C -3 ' i H przy C-6'); 2,33 (m, 1H, Hb przy C-3'); 1,94 (m, 1H,H przy C -1'); 1,22 (t, 3H, etoksy-ch3); 1,07-1,26 ppm (m, 4H, cyklopropyl-ch2). Przykład III. Kwas ( 1'SR, 2'RS, 6'SR)-1-cyklopropylo-7-(2'-etoksykarbonyloamino-8'-azabicyklo(4.3.0)non-4'-en-8'-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 110 2,8 g (10 mmoli) kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 1,1 g (10 mmoli) DABCO i 2,6 g (12 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w mieszaninie 30 ml acetonitrylu, i 15 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 45 ml wody i 5 ml kwasu octowego, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 4,8 g (94% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci adduktu z 1/2 mola DMF. Temperatura topnienia wynosi C.

28 Analiza elementarna: (C24H25F2N3O5 x 1/2 C3H7NO) obliczono: C 60,1 H 5,6 N 9,6 F 7,5 znaleziono: C 60,35 H 5,85 N 9,7 F 7,35 1H-NMR (CDCl3): δ = 8,69 (s, 1H, H przy C-2); 7,75 (d, 1H, H przy C-5); 5,84 (d, 1H, H przy C-5'); 5,74 (m, 1H, H przy C-4'); 4,15 (m, 2H, etoksy-ch2); 3,87-4,05 (m, 3H); 3,82 (m, 1H); 3,64-3,57 (m, 2H); H przy C-7'/9', H przy C-2', cyklopropyl-ch; 2,73 (m, 1H, Ha przy C-3'); 2,63 (m, 1H, H przy C-6'); 1,96-2,09 (m, 2H, H przy C-1' i Hb przy C-3'); 1,08-1,32 ppm (m, 7H, cyklopropyl-ch2 i etoksy-ch3). Przykład IV. Kwas ( 1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en- 8'-ylo)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 111 2,55 g (5 mmoli) związku tytułowego z przykładu III w mieszaninie 50 ml 10% ługu potasowego i 25 ml 1,2-etanodiolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 50 ml metanolu, za pomocą kwasu solnego (stężony HCl/H2O 1 : 3) nastawia się wartość ph na 4-5, pozostawia przez noc w temperaturze 0 C, odsysa, osad zawiesza w 70 ml mieszaniny metanolu/wody 1 : 1, za pomocą kwasu solnego nastawia się wartość ph na 2-3, dokładnie miesza, ponownie odsysa, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 1,95 g (88% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci adduktu z 1 molem HCl i 1/2 m ola H2O. Tem peratura topnienia wynosi > 300 C. Analiza elementarna: (C21H21F2N3O3 x HCl x 1/2 H2O) obliczono: C 56,4 H 5,2 N 9,4 Cl 8,0 F 8,5 znaleziono: C 56,1 H 5,35 N 9,4 Cl 7,45 F 8,25 1H-NMR (CF3CO2O): δ = 9,24 (s, 1H, H przy C-2); 8,06 (d, 1H, H przy C-5); 6,03 (d, 1H, H przy C-5'); 5,88 (m, 1H, H przy C-4'); 4,47 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); H przy C-7'/9', H przy C-2', cyklopropyl-ch; 2,99 (m, 1H, Ha przy C-3'): 2,84 (m, 1H, H przy C-6'); 2,58 (m, 1H, Hb przy C-3'); 2,48 (m, 1H, H przy C-1'); 1,57 (m, 2H, cyklopropyl-ch2); 1,42 ppm (m, 2H, cyklopropyl-ch2). Stosując sposób opisany w przykładach III i IV, ale wychodząc z 590 mg (2 mmole) kwasu 1 -cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i 530 mg (2,52 mmola) tytułowego związku z przykładu C, otrzymano następujący związek: 240 mg kwasu 7-[(1SR,2RS,6RS)-2-am ino-8-azabicyklo[(4,3,0)non-4-en-8-ylo]-1-cy klopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia: > 330 C. Związek ten przedstawia wzór 174. Przykład V. Kwas (1'SR,2'R S,6'SR )-1-cyklopropylo-7-(2'-etyloksykarbonyloamino- 8'-azabicyklo-(4,3,0)non-4'en-8'-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 112 1,35 g (5 mmoli) kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 0,6 g (5 mmoli) DABCO i 1,3 g (6 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w mieszaninie 30 ml acetonitrylu i 15 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 30 ml wody i przez dodanie kwasu octowego nastawia ph na 4, osad odsysa się, zawiesza w wodzie i dokładnie miesza, ponownie odsysa i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 2,2 g (97% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (d6-dmso): δ = 8,57 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,34 (br d, 1H); 7,04 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 4,02 (q, 2H); 3,68-3,93 (m, 5H); 3,49 (m, 1H); 2,48-2,72 (m, 2H); 1,93-2,08 (m, 2H); 1,08-1,33 ppm (m, 7H). Przykład VI. Kwas (1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en- 8'-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 113 1,15 g (2,5 mmoli) związku tytułowego z przykładu V w mieszaninie 25 ml 10% ługu potasowego i 12,5 ml 1,2-etanodiolu ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu dodaje się 50 ml metanolu i 35 ml wody, za pomocą 10% kwasu solnego nastawia się wartość ph na 4-5, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje

29 się 0,9 g (82% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci adduktu z 1 molem HCl i 1 molem H2O. Produkt wykazuje temperaturę topnienia > 300 C. Analiza elementarna: (C21H22FN3O3 x HCl x H2O) obliczono: C 57,6 H 5,7 N 9,6 F 4,3 znaleziono: C 57,5 H 5,5 N 9,5 F 4,1 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,18 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,89 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,64 (m, 1H); 2,88-3,05 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,39 ppm (m, 2H). Przykład VII. Kwas (1'SR,2 'R S,6 'SR)-1-III-rz.butylo-7-(2'-etyloksykarbonyloami no-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylo wy o wzorze 114 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu V z 1,4 g (5 mmoli) kwasu 1-III-rz.butylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i związku tytułowego z przykładu C. Otrzymuje się 2,3 g (98% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci adduktu z 1/2 molem DMF. Produkt wykazuje temperaturę topnienia C. Analiza elementarna: (C25H30FN3O5 x 1/2 C3H7NO) obliczono: C 62,7 H 6,6 N 9,7 F 3,7 znaleziono: C 62,45 H 6,65 N 9,6 F 3,6 1H-NMR (CDCl3): δ = 8,94 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 5,03 (br, 1H); 4,16 (m, 2H); 4,01 (m, 1H), 3,82 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 2,65-2,77 (m, 2H); 2,03-2,13 (m, 2H); 1,92 (s, 9H); 1,28 ppm (m, 3H). Przykład VIII. Kwas (1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en- 8'-ylo)-1-III-rz.butylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze g (2,3 mmoli) związku tytułowego z przykładu VII w mieszaninie 25 ml 10% ługu potasowego i 12,5 ml 1,2-etanodiolu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 25 ml wody, za pomocą 10% kwasu solnego nastawia się wartość ph 6-7, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 0,95 g (96% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia > 300 C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,44 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,47 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,88 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 2,87-3,04 (m, 2H); 2,50-2,64 (m, 2H); 2,11 ppm (s, 9H). Przykład IX. Kwas ( 1'SR,2'R S,6'SR )-1-etylo-7-(2'-etyloksykarbonyloamino-8'-aza bicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 116 1,3 g (5 m m oli) kw asu 1-e ty lo -6,7 -d iflu o ro -1,4-d ih y d ro -4 -o k so -3 -ch in o li nokarboksylowego, 0,6 g 95 mmoli) DABCO i 1,3 g (6 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w mieszaninie 15 ml acetonitrylu i 7,5 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 10 ml acetonitrylu, 20 ml wody i 2,5 ml kwasu octowego, osad odsysa się, przemywa acetonitrylem/wodą 1 : 1 i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 2,1 g (95% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. Analiza elementarna: (C23H26FN3O5) obliczono: C 62,3 H 5,9 N 9,5 F 4,3 znaleziono: C 61,35 H 6,05 N 9,35 F 4,1 1H-NMR (d6-dmso): δ = 8,82 (s, 1H), 7,77 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 4,49 (q, 1H); 4,03 (q, 2H); 3,70-3,86 (m, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,48-2,69 (m, 2H); 1,94-2,07 (m, 2H); 1,41 (t, 3H); 1,20 ppm (t, 3H). Przykład X. Kwas (1'SR,2 'R S,6 'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'- ylo)-1-etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 117 1,35 g (3 mmole) związku tytułowego z przykładu IX w mieszaninie 30 ml 10% ługu potasowego i 15 ml 1,2-etanodiolu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 30 ml acetonitrylu, za pomocą 10% kwasu solnego nastawia się wartość ph na 2, osad odsysa się, przemywa acetonitrylem/wodą (1 : 1) i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 1,20 g (98% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C.

30 H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,14 (s, 1H); 8,17 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,89 (m, 1H); 4,75 (q, 2H); 4,36 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,50-2,63 (m, 2H); 1,78 ppm (t, 3H). Przykład XI. Kwas ( 1'SR,2'RS,6'SR)-8-chloro-1-cyklopropylo-7- (2'etyloksykarbonyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4- okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 118 1,5 g (5 mmoli) kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3- chinolinokarboksylowego, 0,6 g (5 mmoli) DABCO i 1,3 g (6 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w mieszaninie 15 ml acetonitrylu i 7,5 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 35 ml wody, przez dodanie kwasu octowego nastawia się ph na 4, osad odsysa się, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 2,3 g (94% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. Analiza elementarna: (C24H25ClFN3O5) obliczono: C 58,8 H 5,1 N 8,6 Cl 7,2 F 3,9 znaleziono: C 58,55 H 5,4 N 8,65 Cl 7,05 F 4,05 1H-NMR (CDCl3): δ = 8,86 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 5,74 (m, 1H); 4,65 (br, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,07-4,19 (m, 3H); 4,04 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,57 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 2,64-2,78 (m, 2H); 1,98-2,12 (m, 2H); 1,39 (m, 1H); 1,27 (m, 3H); 1,17 (m, 1H); 1,05 (m, 1H); 0,81 ppm (m, 1H). Przykład XII. Kwas (1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en- 8'-ylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 119 1,0 g (2 mmole) związku tytułowego z przykładu XI w mieszaninie 20 ml 10% ługu potasowego i 10 ml 1,2-etanodiolu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu nastawia się wartość ph na 6 za pomocą 10% kwasu solnego, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 0,8 g (96% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia > 300 C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,43 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,89 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 2,89 (m, 1H); 2,45-2,61 (m, 2H); 1,76 (m, 1H); 1,45 (m, 1H); 1,32 (m, 1H); 1,08 ppm (m, 1H). Przykład XIII. Kwas (1'SR,2'RS,6'SR)-10-(2'-etyloksykarbonyloamino-8'-azabicy klo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-metylo-7-okso-7h-pirydo(1,2,3-de)(1,4)b enzoksazyno-6-karboksylowy o wzorze 120 1,4 g (5 mmoli) kwasu 9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-metylo-7-okso-7H-pirydo(1,2,3- de)(1,4)benzoksazyno-6-karboksylowego, 0,6 g (5 mmoli) DABCO i 1,3 g (6 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w mieszaninie 15 ml acetonitrylu i 7,5 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 20 ml acetonitrylu, 20 ml wody i 2,5 ml kwasu octowego, osad odsysa się, ponownie zawiesza w 40 ml acetonitrylu/wody, energicznie miesza, ponownie odsysa, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 1,6 g (67% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (d6-dmso): δ = 8,88 (s, 1H, H przy C-5); 7,52 (d, 1H, H przy C-8); 7,30 (d, 1H, NH); 5,84 (d, 1H, H przy C-5'); 5,68 (m, 1H, H przy C-4'); 4,88 (q, 1H, H przy C-3); 4,53 (d, 1H, Ha przy C-2); 4,24 (d, 1H, Hb przy C-2); 4,00 (q, 2H, etoksy-ch2): 3,71-3,83 (m, 3H); 3,66 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); H przy C-7'/9' i H przy C-2'); 2,47-2,57 (m, 2H, Ha przy C-3' i H przy C-6'); 2,00 (m, 1H, Hb przy C-3'); 1,89 (m, 1H, H przy C-1'); 1,46 (d, 3H, CH3 przy C-3); 1,18 ppm (t, 3H, etoksy-ch3). Przykład XIV. Kwas ( 1'SR,2'RS,6'SR)-10-(2'-amino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'- en-8'-ylo)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-metylo-7-okso-7h-pirydo( 1,2,3-de)(1,4)benzoksazyno-6- karboksylowy o wzorze 121 1,2 g (2,5 mmoli) związku tytułowego z przykładu XIII w 25 ml 10% ługu potasowego ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 10 ml acetonitrylu, za pomocą 10% kwasu solnego nastawia się wartość ph 6-7, osad odsysa

31 się, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 0,95 g (95% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia > 300 C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,44 (2s, 1H); 8,18 (2d, 1H); 5,97 (m, 2H); 5,76 (m, 1H); 4,82-4,98 (m, 2H); 4,70 (m, 1H); 4,40-4,54 (m, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,07 (t, 1H); 3,39 (m, 1H); 2,98-3,12 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 1,86 ppm (d, 3H). Przykład XV. Kwas (1'SR,2'R S,6'S R )-1-cyklopropylo-7-(2'-etyloksykarbony loamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-8-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbo ksylowy o wzorze 122 2,0 g (7,5 m m oli) kw asu 1-cy k lo p ro p y lo -7,8 -d iflu o ro -4 -o k so -3 -ch in o lin o karboksylowego, 1,7 g (15 mmoli) DABCO i 1,9 g (9 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w 75 ml DMSO ogrzewa się w ciągu 1 godziny do temperatury 100 C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w wysokiej próżni, pozostałość miesza się z acetonitrylem, odsysa i suszy w temperaturze 100 C. Otrzymuje się 3,1 g (90% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,20 (s, 1H, H przy C-2); 8,32 (d, 1H, H przy C-5); 7,39 (dd, 1H, H przy C-6); 5,95 (d, 1H, H przy C-5'); 5,88 (dd, 1H, H przy C-4'); 4,40 (m, 3H, H przy C-2', Ha przy C-7' i Ha przy C-9'); 4,15 (m, 3H, cyklopropylo-ch i etoksy-ch2); 3,85 (t, 1H, Hb przy C-7'); 3,64 (t, 1H, Hb przy C-9'); 2,85 (m, 2H, Ha przy C-3' i H przy C-6'); 2,23 (m, 2H, H przy C-1' i Hb przy C-3'); 1,55 (m, 2H, cyklopropylo-ch2); 1,42 ppm (m, 5H, cyklopropylo- CH2 i etoksy-ch3). Przykład XVI. Kwas (1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4,-8'- ylo)-1-cyklopropylo-8-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 123 2,3 g (5 mmoli) związku tytułowego z przykładu XV w mieszaninie 50 ml 10% ługu potasowego i 25 ml 1,2-etanodiolu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Dodaje się 50 ml metanolu i za pomocą połowicznie stężonego kwasu solnego nastawia się wartość ph na 4-5. Osad odsysa się, zawiesza w 35 ml metanolu, za pomocą kwasu solnego nastawia się ph 2-3 i po dodaniu 35 ml wody dokładnie miesza, ponownie odsysa, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 100 C. Otrzymuje się 1,6 g (84% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorow odorku o tem peraturze topnienia > 300 C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,22 (s. 1H, H przy C-2); 8,37 (d, 1H, H przy C-5); 7,39 (dd, 1H, H przy C-6); '6,05 (d, 1H, H przy C-5'); 5,89 (dd, 1H, H przy C-4'); 4,47 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); H przy C-2', Ha przy C-7', Ha przy C-9' i cyklopropyl-ch; 3,99 (t, 1H, Hb przy C-9'); 3,67 (t, 1H, Hb przy C-7'); 3,00 (m, 1H, Ha przy C-3'); 2,92 (m, 1H, H przy C-6'); 2,55 (m, 2H, H przy C-1' i Hb przy C-3'); 1,55 (m, 2H, cyklopropyl-ch2); 1,42 ppm (m, 2H, cyklopropyl-ch2). Przykład XVII. Kwas (1'SR,2'R S,6'S R )-1-cyklopropylo-7-(2'-etyloksykarbony loamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4' -en-8'-ylo)-5,6,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chino linokarboksylowy o wzorze 124 1,8 g (6 mmoli) kwasu 1-cyklopropylo-5,6,7,8-tetrafluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chino linokarboksylowego, 0,7 g (6 mmoli) DABCO i 1,5 g (7,2 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w mieszaninie 15 ml acetonitrylu i 7,5 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 20 ml acetonitrylu, 20 ml wody i 2,5 ml kwasu octowego, osad odsysa się, zawiesza w 40 ml acetonitrylu/wody (1 : 1), ponownie odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 2,55 g (87% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. Analiza elementarna: (C24H24F3N3O5) obliczono: C 58,7 H 4,9 N 8,6 F 11,6 znaleziono: C 58,65 H 5,2 N 8,7 F 11,35 1H-NMR (CDCl3): δ = 8,66 (s, 1H); 5,84 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,82-4,05 (m, 4H); 3,77 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 1,96-2,10 (m, 2H), 1,28 (m, 3H), 1,06-1,24 ppm (m, 4H).

32 Przykład XVIII. Kwas (1'SR,2'RS,6'SR)-5-am ino-1-cyklopropylo-7-(2'- etyloksykarbonyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6,8-fluoro-1,4-dihydro-4- okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 125 2,5 g (2,5 mmoli) związku tytułowego z przykładu XVII wprowadza się do 50 ml DMSO i w ciągu 8 godzin przepuszcza gazowy amoniak i ogrzewa do temperatury 140 C. Po ochłodzeniu dodaje się 100 ml wody, za pomocą 10% kwasu solnego nastawia się ph na 2-3, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 1,9 g (78% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (d6-dmso): δ = 8,44 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,12 (br, 2H); 5,83 (d, 1H); 5,68 (m, 1H); 3,93-4,04 (m, 3H); 3,46-3,81 (m, 5H); 2,46-2,61 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 0,97-1,21 ppm (m, 7H). Przykład XIX. Kwas ( 1'SR,2 'R S, 6'SR)-5-amino-7-(2'-amino-8'-azabicy klo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino karboksylowy o wzorze 126 1,2 g (2,6 mmoli) związku tytułowego z przykładu XVIII w mieszaninie 20 ml 10% ługu potasowego i 10 ml 1,2-etanodiolu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 10 ml acetonitrylu, za pomocą 10% kwasu solnego nastawia się wartość ph na 3-4, pozostawia na okres 4 godzin w temperaturze 0 C, osad odsysa się, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 1,1 g (95% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. 1H-NMR (d6-dmso): δ = 8,46 (s, 1H); 8,39 (br, 2H); 7,16 (br, 2H); 5,90 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,69-3,82 (m, 3H); 3,53 (m, 2H); 2,56-2,68 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,00-1,21 ppm (m, 7H). Przykład XX. Ester etylowy kwasu (1'SR,2'R S,6'SR)-1-cyklopropylo-7-(2'- etyloksykarbonyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego o wzorze 127 1,24 g (4 mmole) estru etylowego kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro- 4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, 0,48 g (4 mmole) DABCO i 0,84 g (6 mmoli) związku tytułowego z przykładu C rozpuszcza się w 20 ml acetonitrylu i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Całość przenosi się do wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu, połączone wyciągi suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i surowy produkt poddaje chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego ( µ m) i oczyszcza za pomocą cykloheksanu/acetonu (1 : 1). Otrzymuje się 0,5 g (26% wydajności teoretycznej) produktu o wartości Rf = 0,18 (cykloheksan/aceton 1 : 1). 1H-NMR (CDCl3): δ = 8,45 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 13 Hz); 5,86 (d, 1H); 5,72 (m, 1H); 4,94 (br, d, 1H); 4,38 (q, 2H); 3,86-4,25 (m, 5H); 3,33-3,70 (m, 3H); 2,50-2,84 (m, 2H); 1,90-2,15 (m, 2H); 0,80-1,34 ppm (m, 10H). Przykład XXI. Kwas (1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en- 8'-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy o wzorze 128. Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu X z 0,1 g (0,2 mmoli) związku tytułowego z przykładu XX. Otrzymuje się 0,08 g (95% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,17 (s, 1H); 8,14 (d, 1H);6,05 (dd, 1H); 5,89 (d, 1H); 4,46-4,78 (m, 3H); 3,55-4,15 (m, 3H); 2,82-3,04 (m, 2H); 2,42-2,64 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,30 ppm (m, 2H). Przykład XXII. Kwas ( 1'SR,2'R S,6'S R )-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro- 7-(2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)-non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 129 0,84 g (3 mmole) kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 0,68 g (6 mmoli) DABCO i 0,65 g (4,6 mmoli) związku tytułowego z przykładu D w mieszaninie 10 ml acetonitrylu i 5 ml DMF ogrzewa się w ciągu 21 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu dodaje się 20 ml acetonitrylu i 10 ml wody, przez dodanie 10% kwasu solnego nastawia się wartość ph na 3-4, osad odsysa się, zawiesza w 30 ml

33 acetonitrylu/wody, ponownie odsysa, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 1,15 g (85% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,21 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,06 (s, 3H); 2,98 (m, 1H), 2,84 (m, 1H); 2,57 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 1,58 (m, 2H); 1,41 ppm (m, 2H). Przykład X X III. Kwas ( 1'SR,2'RS,6'SR)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4- dihydro-7-(2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolinokar boksylowy o wzorze 130. Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXII z 0,9 g (3 mmole) kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 0,34 g (3 mmoli) DABCO i 0,61 g (3,6 mmoli) związku tytułowego z przykładu D. Otrzymuje się 1,3 g (92% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,43 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,92 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,51 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 4,14 (m, 1H); 3,87-3,98 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,88-3,03 (m, 2H), 2,48-2,63 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,33 (m, 1H); 1,12 ppm (m, 1H). Przykład XXIV. Kwas ( 1'SR,2'R S,6'S R )-1-(2,4-difluorofenylo)-6-fluoro-1,4- dihydro-7-(2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolinokar boksylowy o wzorze 131 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXII z 0,85 g (2,5 mmoli) kwasu 1-(2,4-difluorofenylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 0,50 g (4,5 mmoli) DABCO i 0,76 g (5 mmoli) związku tytułowego z przykładu D. Otrzymuje się 0,6 g (47% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,01 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 5,95 (d, 1H); 5,86 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,7-3,9 (m, 3H); 3,01 (s, 3H); 2,94 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,41 ppm (m, 1H). Przykład XXV. Kwas ( 1'R S,2'R S,6'SR )-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro- 7-(2'-hydroksymetylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze ,9 g (3 mmole) kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino karboksylowego, 0,35 g (3 mmole) DABCO i 0,7 g (4,5 mmoli) związku tytułowego z przykładu E w mieszaninie 10 ml acetonitrylu i 5 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 10 ml wody i 1,5 ml kwasu octowego. Osad odsysa się, zawiesza w 40 ml acetonitrylu/wody (1 : 1), ponownie odsysa i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 0,95 g (76% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (d6-dmso): δ = 8,58 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,68 (s, 1H); 3,27-3,52 (m, 3H); 2,40 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 1,82-1,95 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 1,08-1,23 ppm (m, 4H). Przykład XXVI. Kwas (1'R S,2'R S,6'SR)-1-cyklopropylo-7-(2'-etyloksykarbony loaminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8' -ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chi nolinokarboksylowy o wzorze 133 0,6 g (2,1 mmoli) kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 0,25 g (2,1 mmoli) DABCO i 0,7 g (3,1 mmoli) związku tytułowego z przykładu F w mieszaninie 8 ml acetonitrylu i 4 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 10 ml acetonitrylu, 10 ml wody i 1 ml kwasu octowego, osad odsysa się, zawiesza w 20 ml acetonitrylu/wody ( 1 : 1), ponownie odsysa i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 0,8 g (79% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (CDCl3): δ = 8,70 (s, 1H, H przy C-2); 7,77 (d, 1H, H przy C-5); 5,86 (d, 1H, H przy C-5'); 5,77 (m, 1H, H przy C-4'); 4,81 (br, 1H, NH); 4,13 (m, 2H, etoksy-ch2); 3,96 (m, 1H, cyklopropyl-ch); 3,77 (H przy CH2-NH i Ha przy C-9'); 3,60 (m, 1H, Ha przy C-7'); 3,36 (m, 1H, Hb przy C-9'); 3,14 (m, 1H, Hb przy C-7'); 2,37-2,51 (m, 2H, Ha przy C-3' i H przy C-6');

34 ,04 (m, 1H, H przy C-2'); 1,94 (m, 1H, Hb przy C-3'); 1,73 (m, 1H, H przy C-1'); 1,08-1,22 ppm (m, 7H, cyklopropyl-ch2 i etoksy-ch3). Przykład XXVII. Kwas (1'RS,2'RS,6'SR)-7-(2'-aminometylo-8'-azabicyk lo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbo ksylowy o wzorze 134 0,75 g (1,5 mmoli) związku tytułowego z przykładu XXVI w mieszaninie 15 ml 10% ługu potasowego i 4 ml 1,2-etanodiolu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 15 ml acetonitrylu, za pomocą 10% kwasu solnego nastawia się wartość ph na 2-3, osad odsysa się, przemywa acetonitrylem/wodą (1 : 1) i suszy w temperaturze 50 C. Otrzymuje się 0,6 g (90% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ: 9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 4,06 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,28 (t, 1H); 2,73 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,56 (m, 2H); 1,42 ppm (m, 2H). Przykład XXVIII. Kwas (1'R S,2'SR,6'R S)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihy dro-7-(2'-hydroksymetylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolinokarbo ksylowy o wzorze 135 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IX z 0,59 g (3 mmole) kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i 0,69 g (4,5 mmoli) związku tytułowego z przykładu G. Otrzymuje się 1,1 g (88% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. Analiza elementarna: (C22H22F2N2O4) obliczono: C 63,5 H 5,3 N 6,7 F 9,1 znaleziono: C 63,85 H 5,5 N 6,7 F 8,8 1H-NMR (d6-dmso): δ = 8,58 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 5,77 (m, 1H); 5,55 (d, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,47 (m, 2H); 3,28-3,42 (m, 3H); 2,88 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,08-1,24 ppm (m, 4H). Przykład XXIX. Kwas (1'R S,2'S R,6'R S )-1-cyklopropylo-7-(2'- etyloksykarbonyloaminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihy dro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 136 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IX z 0,63 g (2,23 mmoli) kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i 0,60 g (2,68 mmoli) związku tytułowego z przykładu H. Otrzymuje się 0,7 g (65% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (CDCl3): δ = 8,71 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 5,79 (m, 1H); 5,54 (d, 1H); 4,91 (br, 1H); 4,12 (m, 3H); 3,96 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,18 (m, 2H); 2,91 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,20 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,08-1,33 ppm (m, 7H). Przykład XXX. Kwas ( 1'R S,2'SR,6'RS)-7-(2'-aminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non- 4'-en-8'-ylo)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 137 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu X z 0,48 g (1,0 mmoli) związku tytułowego z przykładu XXIX. Otrzymuje się 0,39 g (86% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 304 C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,20 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 5,91 (m, 1H); 5,68 (d, 1H); 4,43 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,87 (m, 1H): 3,28-3,42 (m, 2H); 3,14 (m, 1H); 2,87 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 1,56 (m, 2H); 1,38 ppm (m, 2H). Przykład XXXI. Kwas ( 1'SR,2'R S,6'S R )-1-cyklopropylo-7-(2'- etyloksykarbonyloamino-3'-metylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6,8-difluoro-1,4-di hydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 138 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IX z 0,59 g (2,1 mmoli) kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i 0,6 g (2,6 mmoli) związku tytułowego z przykładu I. Otrzymuje się 0,8 g (78% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C.

35 Przykład XXXII. Kwas (1'SR,2 'R S,6 'SR)-7-(2'-amino-3'-metylo-8'-azabicy klo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino karboksylowy o wzorze 139 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu X z 0,6 g (1,23 mmoli) związku tytułowego z przykładu XXXI. Otrzymuje się 0,55 g (99% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,86 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,07-4,32 (m, 3H); 3,95 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 1,57 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,32 ppm (d, 3H). Przykład XXXIII. Kwas (1'SR,2 'R S,6 'SR)-1-etylo-7-(2'-etyloksykarbonyloami no-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbo ksylowy o wzorze 140 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IX z 1,12 g (4,16 mmoli) kwasu 1-etylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i 1,05 g (5,0 mmoli) związku tytułowego z przykładu C. Otrzymuje się 1,9 g (99% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. Przykład XXXIV. Kwas (1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'- en-8'-ylo)-1-etylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 141 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu X z 0,6 g (1,23 mmoli) związku tytułowego z przykładu XXXIII. Otrzymuje się 1,44 g (97% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,12 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,88 (m, 1H); 4,94 (m, 2H); 4,37 (m, 1H); 4,21 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 2,49 (m, 1H); 1,78 ppm (t, 3H). Przykład XXXV. Kwas (1'SR,2'RS,6'SR)-8-chloro-1-cyklopropylo-7-(2'- etyloksykarbonyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chino linokarboksylowy o wzorze 142 1,06 g (3,75 m m oli) kwasu 8 -ch lo ro -1-cyklopropylo-7-fluoro-4-okso-3-chi nolinokarboksylowego, 0,84 g (7,5 mmoli) DABCO i 0,95 g (4,5 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w 35 ml DMSO ogrzewa się w ciągu 4 godzin do temperatury 100 C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w wysokiej próżni, pozostałość miesza się z acetonitrylem, odsysa i suszy w temperaturze 100 C. Otrzymuje się 1,5 g (85% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. Przykład XXXVI. Kwas (1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'- en-8'-ylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 143 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XVI z 1,5 g (3,2 mmoli) związku tytułowego z przykładu XXXV. Otrzymuje się 0,72 g (52% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. Przykład XXXVII. Kwas 6,8-difluoro-1-[(1RS,2SR)-2-fluorocyklopropylo]-1,4-di hydro-7-[(1's R,2 'R S,6 ' SR)-2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-8'-ylo]-4-okso-3-chinoli nokarboksylowy i kwas 6,8-difluoro-1-[(1SR,2RS)-2-fluorocyklopropyl]- - 1,4-dihydro-7-[(1'SR, 2'RS, 6' SR)-2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo]-4-okso-3-chinolinokarboksy lowy o wzorze 144 i mg (0,5 mmoli) kwasu 6,7,8-trifluoro-1-[(1RS,2SR)-2-fluorocyklopropylo]-1,4-di hydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, 63 mg (0,55 mmoli) DABCO i 84 mg (0,55 mmoli) związku tytułowego z przykładu D w mieszaninie 2 ml acetonitrylu i 1 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu zawiesinę odsysa się, osad zawiesza w 30 ml wody, ponownie odsysa i suszy w temperaturze 70 C. Otrzymuje się 93 mg (43% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia > 300 C. H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,20 i 9,24 (2s, 1H); 8,08 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 5,14 (dm, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 3,82-3,98 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,98 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,56 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 1,78-2,04 ppm (m, 2H).

36 Przykład XXXVIII. Kwas 8-chloro-6-fluoro-1-[(1RS,2SR)-2-fluorocyklopropylo]- 1,4-dihydro-7-[(1'S R, 2 'R S,6'SR)-2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo]-4- okso-3-chinolinokarboksylow y i kw as 8-chloro-6-fluoro-1-[(1SR,2RS)-2-fluorocyklopropylo] -1,4-dihydro-7-[(1'S R, 2 'R S,6' SR)-2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo]-4- okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 146 i 147 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXXVII z 159 mg (0,5 mmoli) kwasu 8-chloro-6,7-difluoro-1-[(1RS,2 S R )- 2 -fluorocyklopropylo]-1,4-dihydro-4-okso-3- chinolinokarboksylowego i 84 mg (0,55 mmoli) związku tytułowego z przykładu D. Otrzymuje się 130 mg (58% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,22 i 9,43 (d i s, 1H); 8,16 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,92 (m, 1H); 5,07 i 5,20 (2dm, 1H); 4,64 i 4,80 (2m, 1H); 4,41-4,54 (m, 1H); 4,18 i 4,26 (2m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,86-3,97 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,98 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 1,88 i 2,07 (2m, 1H); 1,43 i 1,72 ppm (2m, 1H). Przykład XXXIX. Kwas 6,8-difluoro-1-[(1RS,2SR)-2-fluorocyklopropylo]-1,4-di hydro-7-[(1's R, 2 ' R S,6' SR)-2'-etyloksykarbonyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'- ylo]-4-okso-3-chinolinokarboksylowy i kwas 6,8-difluoro-1-[(1SR,2R S)-2-fluorocyklo propylo]-1,4-dihydro-7-[(1's R,2'R S, 6'SR)-2'-etyloksykarbonyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)- non-4'-en-8'-ylo]-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 148 i 149 Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXXVII z 301 mg (1 mmol) kwasu 6,7,8-trifluoro-1-[(1RS, 2SR)-2-fluorocyklopropylo]-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino karboksylowego i 231 mg (1,1 mmoli) związku tytułowego z przykładu C. Otrzymuje się 428 mg (89% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia C. 1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,16 i 9,22 (2s, 1H); 8,04 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,85 (m, 1H); 5,13 (dm, 1H); 4,37 (m, 3H); 4,16 (m, 4H); 3,91 (m, 1H); 2,72-2,87 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,66-2,04 (m, 2H); 1,42 ppm (t, 3H). P r z y k ł a d XL. Kwas ( 1'R S,2'R S,6'SR)-8-chloro-1-cyklopropylo-7-(2'- etoksykarbonyloaminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4- okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 150 Związek tytułowy otrzymuje się drogą reakcji kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-6,7-difluo ro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu F, jak opisano w przykładzie XXVI. Wydajność jest ilościowa. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,81 (s, 1H, 2-h); 7,89 (d, 1H, 5-H); 7,19 (t, 1H, karbaminian-nh); 5,71; 5,58 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,38 (m, 1H, cyklopropyl-h); 3,99 (q, 2H, etyl-ch2); 3,45-3,40 (m, 3H); 3,12 (m, 1H ); 3,00 (m, 2H ); 2,30 (m, 2H ); 2,12 (m, 1H); 1,96-1,87 (m, 2H); 1,20-1,11 (m, 5H, 2 x cyklopropyl-h, etyl-ch3), 1,00-0,90 ppm (m, 2H, 2 x cyklopropyl-h). Przykład XLI. Kwas (1'R S,2'R S,6'SR)-7-(2'-aminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non- 4'-en-8'-ylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 151 Produkt z przykładu XL poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XXVII. Otrzymuje się produkt z wydajnością 82% wydajności teoretycznej w postaci chlorowodorku. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,82 (s, 1H, 2-H); 7,91 (d, 1H, 5-H); 5,88; 5,60 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,39 (m, 1H, cyklopropyl-h); 3,45-3,35 (m, 3H); 3,18 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 2,46 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,19 (m, 1H) 1; 2,06 (m, 2H); 1,19; 0,95 ppm (2m, 2 x 2H, 4 x cyklopropyl-h). Przykład XLII. Kwas (1'R S,2'R S,6'S R )-1-cyklopropylo-7-(2'- etoksykarbonyloaminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4- okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 152 Związek tytułowy otrzymuje się drogą reakcji kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-di hydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu F, jak opisano w przykładzie XXVI. Otrzymuje się produkt z wydajnością 95% wydajności teoretycznej. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,61 (s, 1H, 2-H); 7,81 (d, 1H, 5-H); 7,49 (d, 1H, 8-H); 7,21 (t, 1H, karbaminian-nh); 5,80; 5,63 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,00 (q, 2H, etyl-ch2); 3,82-3,78 (m, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,18-3,00 (m, 4H); 2,38 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,89 (m, 1H); 1,30 (m, 2H, 2 x cyklopropyl-h); 1,17 ppm (m, 5H, 2-cyklopropyl-H, etyl-ch3).

37 Przykład XLIH. Kwas ( 1'R S,2'R S,6'SR)-7-(2'-aminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0) non-4'-en-8'-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 153 Produkt z przykładu XLII poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie XXVII. Otrzymuje się produkt z wydajnością 72% wydajności teoretycznej w postaci chlorowodorku. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,64 (s, 1H, 2-H); 7,87 (d, 1H, 5-H); 7,51 (d, 1H, 8-H); 5,84; 5,68 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 3,84-3,78 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,36 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,31; 1,19 ppm (2m, 2 x 2H, 4 x cyklopropyl-h). Przykład XLIV. Kwas (1'R S,2'R S,6'R S)-1-cyklopropylo-7-(2'-etoksykarbonyloaminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chino linokarboksylowy o wzorze 154 Związek tytułowy otrzymuje się drogą reakcji kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4- dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu K, jak opisano w przykładzie XXVI. Otrzymuje się produkt z wydajnością 91% wydajności teoretycznej. 1H-NMR (CDCl3): 8,71 (s, 1H, 2-H); 7,80 (d, 2H, 5-h); 5,80; 5,67 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,80 (t, 1H, karbaminian-nh); 4,12 (q, 2H, etyl-ch2); 3,97 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,38-2,25 (m, 2H); 2,00-1,90 (m, 2H); 1,30-1,20 (m, 5H, 2 x cyklopropyl-h, etyl-ch3); 1,14 ppm (m, 2H, 2 x cyklopropyl-h). Przykład XLV. Kwas ( 1'R S,2'R S,6'RS)-7-(2'-aminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)- non-4'-en-8'-ylo)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 155 Produkt z przykładu XLIV poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XXVII. Otrzymuje się produkt z wydajnością 84% wydajności teoretycznej w postaci chlorowodorku. 1H-NMR (CF3COOD): 9,21 (s, 1H, 2-H); 8,04 (d, 1H, 5-H); 5,91; 5,80 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,45 (m, 1H), 4,35 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 2H); 2,47 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,57; 1,40 ppm (2m, 2 x 2H, 4 x cyklopropyl-h). Przykład XLVI. Kwas (1'RS,2'RS,6'RS)-8-chloro-1-cyklopropylo-7-(2'-etyloksy karbonyloaminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3- chinolinokarboksylowy o wzorze 156 Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-6,7-difluo ro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu K, jak opisano w przykładzie XXVI. Otrzymuje się z wydajnością ilościową produkt o temperaturze topnienia > 300 C. Przykład XLVII. Kwas ( 1'RS,2 'R S,6 'RS)-7-(2'-aminometylo-8'-azabicy klo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 157 Produkt z przykładu XLVI poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XXVII. Otrzymuje się produkt w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C z wydajnością 58% wydajności teoretycznej. Przykład XLVIII. Kwas (1'RS,2 'R S,6 'RS)-7-(2'-aminometylo-8'-azabicyk lo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbo ksylowy o wzorze 158 Związek tytułowy otrzymuje się drogą reakcji kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-di hydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu K, jak opisano w przykładzie XXVI. Otrzymuje się z wydajnością 75% wydajności teoretycznej produkt o temperaturze topnienia > 300 C. Przykład XLIX. Kwas ( 1'RS,2'RS,6'RS)-7-(2'-aminometylo-8'-azabicyklo (4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylo wy o wzorze 159 Produkt z przykładu XLVIII poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XXVII. Otrzymuje się z wydajnością 77% wydajności teoretycznej produkt w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C.

38 Przykład L. Kwas ( 1'RS,2'RS,6'RS)-10-(2'-etyloksykarbonyloaminometylo-8'- azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-metylo-7-okso-7h-pirydo(1,2,3- de)(1,4)benzoksazyno-6-karboksylowy o wzorze 160 Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję kwasu 9,10-difluoro-2,3-dihydro-3-mety lo-7-okso-7h-pirydo(1,2,3-de) (1,4)benzoksazyno-6-karboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu K, jak opisano w przykładzie XIII. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 190 C z wydajnością 80% wydajności teoretycznej. Przykład LI. Kwas ( 1'RS,2'RS,6'RS)-10-(2'-aminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non- 4'- en-8'-ylo)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-metylo-7-okso-7h-pirydo(1,2,3-de)(1,4)benzoksazyno-6 -karboksylowy o wzorze 161 Produkt z przykładu L poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XIV. Otrzymuje się z wydajnością 95% wydajności teoretycznej produkt w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. P r z y k ł a d LII. ( 1'RS,2'R S,6'R S )-1-cyklopropylo-7-(2'- etyloksykarbonyloaminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-alo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4- okso-1,8-naftyrydyno-3-kąrboksylan etylowy o wzorze 162 Mieszaninę 828 mg (2,6 mmoli) 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylanu etylu, 900 mg (4 mmole) produktu z przykładu K i 20 ml acetonitrylu miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Następnie odsysa się składniki nierozpuszczone, a roztwór zatęża w próżni. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie (środek rozwijający: dichlorometan/metanol/stężony amoniak 15 : 4 : 0,5). Otrzymuje się 700 mg (56% wydajności teoretycznej) produktu. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,36 (s, 1H, 2H); 7,81 (d, 1H, 5-H); 7,21 (t, 1H, karbaminian-nh); 5,73; 5,67 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,20; 3,99 (2q, 2 x 2H, 2 x etyl-ch2); 3,86 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,56 (m, 2H); 3,13-3,01 (m, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,18 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,26; 1,19 (2t, 2 x 3H), 2 x etyl-ch3); 1,02; 0,88 ppm (2 x 2H, 4 x cyklopropyl-h). Przykład L III. K w as (1'RS,2'RS,6'RS)-7-(2'-aminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non- 4'-en-8'-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy o wzorze 163 0,70 g produktu z przykładu LII w 7 ml 1,2-etanodiolu i 10 ml 10% ługu potasowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 130 C. Po ochłodzeniu rozcieńcza się acetonitrylem i za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego nastawia się ph 2. Następnie zatęża się w próżni do objętości około 10 ml i wytrąca produkt przez dodanie acetonu. Kryształy suszy się w temperaturze 50 C w suszarce próżniowej. Otrzymuje się 0,30 g (47% wydajności teoretycznej) produktu w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. Przykład LIV. Chlorowodorek kwasu 7-[(1'RS,2'RS,6'RS)-2'-aminometylo-8'-aza bicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo]-6,8-difluoro-1-[(1rs,2sr)-2-fluorocyklopropylo]-1,4-dihy dro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 164 (A) i 165 (B) A. 380 mg (1 mmol) bis-trifluorooctanu (1RS,2RS,6RS)-2-am inom etylo-8-azabicy klo(4,3,0)non-4-enu (produkt z przykładu L) w 1 ml acetonitrylu traktuje się 112 mg (1 mmol) 1,4-diazabicyklo(2,2,2)oktanu (DABCO) i roztworem 155 mg 3-nitrobenzaldehydu w 1 ml acetonitrylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, rozcieńcza 1 ml dimetyloformamidu, zadaje 224 mg (2 mmole) DABCO i 270 mg (0,9 mmola) kwasu 6,7,8-tri fluoro-1-[(1rs,2sr)-2-fluorocyklopropylo]-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i ogrzewa w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, miesza z wodą, odsysa i suszy w temperaturze 80 C w wysokiej próżni. Otrzymuje się 480 mg kwasu 6,8-difluoro-1- [(1RS,2SR)-2-fluorocyklopropylo]-1,4-dihydro-7-[(1'R S,2 'R S,6 'R S )-2 '-(3 -n itro b e n y z li denoaminometylo)-8-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo]-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wartości Rf: 0,5 (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol/17% amoniak = 30 : 8 : 1). B. 450 mg produktu z etapu A rozpuszcza się w około 30 ml dichlorometanu i traktuje 3 ml 3n kwasu solnego. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej i zadaje około 30 ml wody. Fazę wodną oddziela się, przemywa dichlorometanem i liofilizuje. Otrzymuje się 170 mg chlorow odorku kw asu 7-[(1'R S,2'R S,6'R S)-2'-am inom etylo-8'-azabicyk lo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo]-6,8-difluoro-1-[(1rs,2sr)-2-fluorocyklopropylo]-1,4-dihydro-4-

39 okso-3-chinolinokarboksylowego o wartości Rf = 0,06 (żel krzemionkowy; dichlorometan/me tanol/17% amoniak = 30 : 8 : 1); 1H-NMR (CF3COOD): δ = 5,07 i 5,2 ppm (m, 1H, CH-F). Przykład LV. Kwas (1'SR,2'R S,6'R S)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7- (2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 166 Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4- dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu N, jak opisano w przykładzie XXII. Otrzymuje się z wydajnością 61% wydajności teoretycznej produkt w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. Przykład LVI. Kwas (1'SR,2'R S,6'R S)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2'- metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 167 Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-di hydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu N, jak opisano w przykładzie XXII. Otrzymuje się z wydajnością 60% wydajności teoretycznej produkt w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. Przykład LVII. Kwas (1'SR,2'RS,6'RS)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4- dihydro-7-(2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolinokar boksylowy o wzorze 168 Związek tytułowy otrzymuje się drogą reakcji kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-6,7-difluo ro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu N, jak opisano w przykładzie XXII. Otrzymuje się z wydajnością 70% wydajności teoretycznej produkt w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. Przykład LVIII. Kwas (1'SR,2'SR,6'R S)-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro- 7-(2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 169 Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4- dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu O, jak opisano w przykładzie XXII. Otrzymuje się z wydajnością 35% wydajności teoretycznej produkt w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. Przykład LIX. Kwas (1'SR,2'SR,6'RS)-8-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4- dihydro-7-(2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolinokar boksylowy o wzorze 6 Związek tytułowy otrzymuje się drogą reakcji kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-6,7-difluo ro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu 6, jak opisano w przykładzie XXII. Otrzymuje się z wydajnością 78% wydajności teoretycznej produkt w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. Przykład LX. Kwas (1'SR,2 'S R,6 'R S )-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (2'-metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 7 Związek tytułowy otrzymuje się drogą reakcji kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-di hydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu O, jak opisano w przykładzie XXII. Otrzymuje się z wydajnością 66% wydajności teoretycznej produkt w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300 C. Przykład LXI. (1'SR,2 'S R,6 'R S )-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2'- metyloamino-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylan etylowy o wzorze 8 Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-di hydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylanu etylu ze związkiem tytułowym z przykładu O, jak opisano w przykładzie LII. Przez traktowanie niewielką ilością rozcieńczonego kwasu solnego otrzymuje się chlorowodorek z wydajnością 91% wydajności teoretycznej. Rf = 0,64 (metano/dichlorometan/stężony amoniak 15 : 4 : 0,5).