PL B1. Chiralne iminy bicykliczne oparte na trans-1,2-diaminocykloheksanie i sposób ich wytwarzania. POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: (51) Int.Cl. C07D 241/38 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (54) Chiralne iminy bicykliczne oparte na trans-1,2-diaminocykloheksanie i sposób ich wytwarzania (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 16/18 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 04/19 (73) Uprawniony z patentu: POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL (72) Twórca(y) wynalazku: ELŻBIETA WOJACZYŃSKA, Wrocław, PL JAKUB IWANEJKO, Kędzierzyn-Koźle, PL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Meissner PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są chiralne iminy cykliczne oparte na trans-1,2-diaminocykloheksanie przeznaczone są do stosowania w medycynie jako środki zwalczające m.in. komórki rakowe. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania chiralnych imin bicykliczne oparte na trans-1,2-diaminocykloheksanie. Związki te są przeznaczone do stosowania w chemii farmaceutycznej oraz w syntezie asymetrycznej jako prekursory leków. Tego typu pochodne oparte na pierścieniu heterocyklicznym, odgrywają ogromną rolę jako związki aktywne biologicznie wykazując m.in. właściwości przeciwbakteryjne, przeciwcukrzycowe, przeciwwirusowe. W publikacji (J. Iwanejko, E. Wojaczyńska, J. Trynda, M. Maciejewska, J. Wietrzyk, A. Kochel, J. Wojaczyński, Tetrahedron, 2017, 73, ) opisano aktywność biologiczną pochodnych zawierających szkielet bicykliczny z dwoma atomami azotu w badaniach antyproliferacyjnych. Skuteczne okazało się zastosowanie pochodnej z przyłączonym do cyklicznej iminy podstawnikiem fenolowym z dwoma grupami tert-butylowymi. W zgłoszeniu patentowym (A. Carr Jr., C. Tilford, W. Kuhn, U. S. Patent, 1962, US ) opisano syntezę 5,6-dihydro-2-(1H)-pyrazonów. Dihydropyrazony otrzymano na drodze kondensacji podstawionej etylenodiaminy z alfa-ketoestrami w etanolu lub rozpuszczalniku węglowodorowym z niską wydajnością chemiczną i z zastosowaniem drastycznych warunków reakcji (wysoka temperatura reakcji). W naszym laboratorium poprawiliśmy kilkakrotnie wydajność reakcji opisanej pochodnej, przy zastosowaniu łagodnych warunków reakcji (temperatura pokojowa). Opisane w zgłoszeniu z 1962 r. pochodne dotyczyły reakcji z użyciem amin w postaci racemicznej. Z publikacji (M. Minakawa, H. -M. Guo, F. Tanaka, J. Org. Chem., 2008, 73, ) znany jest sposób wytwarzania pokrewnych oktahydro-2(1h)-chinoksalinonów. Proces ten prowadzi jednak do wytworzenia mieszaniny diastereomerycznych produktów w postaci racemicznej. Z kolei w pracy (S. Murthy, B. Madhav, Y. Nageswar, Helv. Chim. Acta, 2010, 93, ) opisano reakcje otrzymywania pochodnych cyklicznych imin, (w większości pochodnych 1,2-diaminobenzenu) w wodzie, w temperaturze 50 stopni Celsjusza. Nasza metoda cyklokondensacji nie wymaga użycia podwyższonej temperatury i prowadzi do produktów z wyższą wydajnością chemiczną. W publikacji (S. Grä le, S. Vanderheiden, P. Hodapp, B. Bulat, M. Nieger, N. Jung, S. Bräse, Org. Lett., 2016, 18, ) opisano syntezę racemicznych pochodnych na podłożu stałym, uzyskując niższe wydajności produktów. Istotą rozwiązania według wynalazku są chiralne iminy cykliczne oparte na trans-1,2-diaminocykloheksanie o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę metylową, izopropylową, triflurometylową, fenylową, 3-etylofenylową, 4-tert-butylofenylową i naftylową. Istotą rozwiązania według wynalazku jest również Sposób wytwarzania chiralnych imin cyklicznych opartych na trans-1,2-diaminocykloheksanie o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę metylową, izopropylową, triflurometylową, fenylową, 3-etylofenylową, 4-tert-butylofenylową i naftylową polegający na tym, że (1R,2R)-1,2-diaminocykloheksan lub (1S,2S)-1,2-diaminocykloheksan, poddaje się reakcji z wybranymi ketoestrami o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupę metylową, izopropylową, triflurometylową, fenylową, 3-etylofenylową, 4-tert-butylofenylową i naftylową, w temperaturze 293 K, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, a pozostałość oczyszcza się. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol. Korzystnie odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego. Korzystnie odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza na drodze krystalizacji. Zaletą sposobu według wynalazku jest stosunkowo krótki czas reakcji, brak konieczności stosowania katalizatora oraz możliwość użycia handlowo dostępnych reagentów. Dodatkową zaletą sposobu według wynalazku jest możliwość prowadzenia reakcji bez konieczności stosowania atmosfery gazu obojętnego. Nie jest konieczne stosowanie osuszanego, bezwodnego rozpuszczalnika. Zaletą tego sposobu jest możliwość otrzymania chiralnych pochodnych posiadających stabilną konfigurację oraz odpowiednio umieszczone i określone centra donorowe. Zaletą opisywanego sposobu jest również możliwość otrzymania pochodnych cyklicznych imin w postaci dwóch form enancjomerycznych, co może mieć istotne znaczenie w przypadku oddziaływania tych związków z biocząsteczkami chiralnymi. Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie chiralnych heksahydrochinoksalinonów z wysoką wydajnością i czystością, posiadających określoną konfigurację na wszystkich centrach stereogenicznych.

3 PL B1 3 Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania, wzorem ogólnym 1 oraz na schemacie reakcji. Ogólna procedura A syntezy cyklicznych imin. (1R,2R)-trans-1,2-diaminocykloheksan lub (1S,2S)-trans-1,2-diaminocykloheksan (2.0 ekwiwalenta) rozpuszczono w izopropanolu (10 ml na 2 mmole aminy). Do mieszanej z użyciem mieszadła magnetycznego bisaminy dodano odpowiedni ketoester (1.0 ekwiwalenta). Mieszanie kontynuowano przez 24 h w temperaturze pokojowej (293 K). Rozpuszczalnik usunięto przy użyciu wyparki rotacyjnej. Produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem (eluent: CH2Cl2/MeOH 97:3 v/v). Ogólna procedura B syntezy cyklicznych imin. (1R,2R)-trans-1,2-diaminocykloheksan lub (1S,2S)-trans-1,2-diaminocykloheksan (2.0 ekwiwalenta) rozpuszczono w izopropanolu (10 ml na 2 mmole aminy). Do mieszanej z użyciem mieszadła magnetycznego bisaminy dodano odpowiedni ketoester (1.0 ekwiwalenta) Mieszanie kontynuowano przez 24 h w temperaturze pokojowej (293 K). Wytrącony w trakcie reakcji produkt odsączono, przemyto trzykrotnie izopropanolem [3 x 0,5 ml na 1 mmol aminy] i pozostawiono do następnego dnia do wysuszenia na powietrzu. P r z y k ł a d 1 W celu wytworzenia (4aR,8aR)-3-metylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrochinoksalino-2(1H)-onu o wzorze 1 (1R,2R)-1,2-diaminocykloheksan rozpuszczono w izopropanolu. Do bisaminy mieszanej z użyciem mieszadła magnetycznego dodano pirogronian etylu. Mieszanie kontynuowano przez 24 h w temperaturze pokojowej (293 K). Rozpuszczalnik usunięto przy użyciu wyparki rotacyjnej. Produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem (eluent: CH2Cl2/MeOH 97:3 v/v). Wyd. = 89%; bezbarwne ciało stałe; t.t C; [ ]D (c 0.55, CH2CI2); IR (KBr): 573, 773, 1204, 1358, 1450, 1625, 1663, 1686, 2861, 2933, 2949, 3226 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3): 6.63 (br. s, 1H), 3.11 (td, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), (m, 1H), (m, 1H), 2.19 (d, J =2.5 Hz, 3H), (m, 2H), (m, 1H), (m, 4H); 13 C NMR (100 MHz, CDCI3): 163.0, 159.0, 62.5, 54.5, 31.8, 31.1, 25.3, 23.7, 21.0; HRMS (ESI-TOF) obliczone dla: C9H15N2O (M+H) + m/z: , zmierzone: P r z y k ł a d 2 W celu wytworzenia (4aR,8aR)-3-izopropylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrochinoksalin-2(1H)-onu o wzorze 2, (1R,2R)-1,2-diaminocykloheksan rozpuszczono w izopropanolu. Do bisaminy mieszanej z użyciem mieszadła magnetycznego dodano dimetylopirogronian etylu. Mieszanie kontynuowano przez 24 h w temperaturze pokojowej (293 K). Rozpuszczalnik usunięto przy użyciu wyparki rotacyjnej. Produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem (eluent: CH2Cl2/MeOH 97:3 v/v). Wyd. = 93%; bezbarwne ciało stałe; t.t C; [ ]D (c 0.67, CH2CI2); IR (KBr): 572, 807, 1068, 1361, 1446, 1627, 1683, 2865, 2930, 3064, 3192 cm -1 ; 1 H NMR (600 MHz, CDCl3): 6.50 (br. s, 1H), 3.25 (dsep, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), (m, 2H), (m, 1H), (m, 3H), (m, 4H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13 C NMR (151 MHz, CDCI3): 169.3, 158.6, 62.4, 54.1, 31.9, 31.1, 30.7, 25.2, 23.7, 20.6, 19.3; HRMS (ESI-TOF) obliczone dla: C11H19N2O [M+H] + m/z , zmierzone: P r z y k ł a d 3 W celu wytworzenia (4aS,8aS)-3-izopropylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrochinoksalin-2(1H)-onu o wzorze 3, (1S,2S)-1,2-diaminocykloheksan rozpuszczono w izopropanolu. Do mieszanej z użyciem mieszadła magnetycznego bisaminy dodano dimetylopirogronian etylu. Mieszanie kontynuowano przez 24 h w temperaturze pokojowej (293 K). Rozpuszczalnik usunięto przy użyciu wyparki rotacyjnej. Produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem (eluent: CH2Cl2/MeOH 97:3 v/v). Wyd. = 89%; bezbarwne ciało stałe; t.t C; [ ]D (c 0.67, CH2CI2); IR (KBr): 572, 807, 1068, 1361, 1446, 1627, 1683, 2865, 2930, 3064, 3192 cm -1 ; 1 H NMR (600 MHz, CDCI3): 6.50 (br. s, 1H), 3.25 (dsep, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), (m, 2H), (m, 1H), (m, 3H), (m, 4H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13 C NMR (151 MHz, CDCI3): 169.3, 158.6, 62.4, 54.1, 31.9, 31.1, 30.7, 25.2, 23.7, 20.6, 19.3; HRMS (ESI-TOF) obliczone dla: C11H19N2O [M+H]+ m/z: , zmierzone:

4 4 PL B1 P r z y k ł a d 4 W celu wytworzenia (4aR,8aR)-3-(trifluorometylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrochinoksalin-2(1H)- onu o wzorze 4, (1R,2R)-1,2-diaminocykloheksan rozpuszczono w izopropanolu. Do mieszanej z użyciem mieszadła magnetycznego bisaminy dodano 3,3,3-trifluoropirogronian etylu. Mieszanie kontynuowano przez 24 h w temperaturze pokojowej (293 K). Wytrącony w trakcie reakcji produkt odsączono, przemyto trzykrotnie izopropanolem i pozostawiono do następnego dnia do wysuszenia na powietrzu. Wyd. = 83%; bezbarwne ciało stałe; t.t C; [ ]D (c 0.90, aceton-d6); IR (KBr): 806, 1000, 1061, 1155, 1192, 1427, 1477, 1652, 1679, 2869, 2888, 2949, 3108, 3211, 3351 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, (CD3)2DO): 7.42 (br. s, 1H), 3.03 (ddd, J = 11.2, 9.4, 3.7 Hz, 1H), (m, 1H), (m, 2H), (m, 2H), (m, 4H); 13 C NMR (100 MHz, (CD3)2DO): 164.9, (q, J= 285.6), 82.7 (q, J= 28.9), 57.3, 53.5, 30.0, 29.8, 24.0, 23.6; HRMS (ESI-TOF) obliczone dla: C9H12F3N2O [M+H]+ m/z: , zmierzone: P r z y k ł a d 5 W celu wytworzenia (4aR,8aR)-3-fenylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrochinoksalin-2(1H)-onu o wzorze 5, (1R,2R)-1,2-diaminocykloheksan rozpuszczono w izopropanolu. Do mieszanej z użyciem mieszadła magnetycznego bisaminy dodano fenyloglioksalan etylu. Mieszanie kontynuowano przez 24 h w temperaturze pokojowej (293 K). Rozpuszczalnik usunięto przy użyciu wyparki rotacyjnej. Produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem (eluent: CH2Cl2/MeOH 97:3 v/v). Wyd. = 57%; bezbarwne ciało stałe; t.t C; [ ]D (c 0.82, CH2Cl2); IR (KBr): 688, 696, 739, 809, 1259, 1359, 1446, 1574, 1595, 1683, 2861, 2934, 3084, 3189, 3320, 3480 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.90 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), (m, 3H), 6.99 (br. s, 1H), (m, 2H), (m, 1H), (m, 3H), (m, 4H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): 161.6, 158.5, 135.2, 130.4, (2C nałożone), (2C nałożone), 63.1, 54.1, 31.9, 31.0, 25.3, 23.8; HRMS (ESI-TOF) obliczone dla: C14H17N2O [M+H]+ m/z: , zmierzone: P r z y k ł a d 6 W celu wytworzenia (4aR,8aR)-3-(3-etylofenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrochinoksalino-2(1H)- -onu o wzorze 6, (1R,2R)-1,2-diaminocykloheksan rozpuszczono w izopropanolu. Do mieszanej z użyciem mieszadła magnetycznego bisaminy dodano 3-etylofenyloglioksalan etylu. Mieszanie kontynuowano przez 24 h w temperaturze pokojowej (293 K). Rozpuszczalnik usunięto przy użyciu wyparki rotacyjnej. Produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem (eluent: CH2Cl2/MeOH 97:3 v/v). Wyd. = 60%; żółte ciało stałe; t.t C; [ ]D (c 0.42, CH2Cl2); IR (KBr): 698, 1265, 1358, 1579, 1681, 2861, 2930, 3086, 3194, 3435 cm -1 ; 1 H NMR (600 MHz, CDCI3): 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (br. s, 1H), (m, 2H), (m, 2H), 2.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H), (m, 3H), (m, 3H), (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.7 Hz, 3H); 13 C NMR (151 MHz, CDCl3): 161.8, 158.4, 144.0, 135.1, 130.0, 128.3, 128.0, 126.5, 63.1, 54.1, 31.9, 31.0, 28.9, 25.2, 23.7, 15.6; HRMS (ESI-TOF) obliczone dla: C16H21N2O [M+H] + m/z: , zmierzone: P r z y k ł a d 7 W celu wytworzenia (4aR,8aR)-3-(4-(tert-butylo)fenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrochinoksalino- 2(1H)-onu o wzorze 7, (1R,2R)-1,2-diaminocykloheksan rozpuszczono w izopropanolu. Do mieszanej z użyciem mieszadła magnetycznego bisaminy dodano 4-tert-butylofenyloglioksalan etylu. Mieszanie kontynuowano przez 24 h w temperaturze pokojowej (293 K). Rozpuszczalnik usunięto przy użyciu wyparki rotacyjnej. Produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem (eluent: CH2Cl2/MeOH 97:3 v/v). Wyd. = 85%; bezbarwne ciało stałe; t.t C; [ ]D (c 0.52, CH2Cl2); IR (KBr): 845, 1267, 1361, 1594, 1682, 2861, 2935, 3087, 3197 cm -1 ; 1 H MR (600 MHz, CDCl3): 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (br. s, 1H), (m, 2H), 2.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), (m, 3H), (m, 3H), (m, 1H), 1.35 (s, 9H); 13 C NMR (151 MHz, CDCI3): 161.4, 158.3, 153.6, 132.3, (2C nałożone), (2C nałożone), 63.0, 54.1, 34.8, 31.9, 31.2 (3C nałożone), 31.0, 25.2, 23.7; HRMS (ESI-TOF) obliczone dla: C18H25N2O [M+H] + m/z: , zmierzone: P r z y k ł a d 8 W celu wytworzenia (4aR,8aR)-3-(naftaleno-1-yl)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrochinoksalino-2(1H)- onu o wzorze 8, (1R,2R)-1,2-diaminocykloheksan rozpuszczono w izopropanolu. Do mieszanej z uży-

5 PL B1 5 ciem mieszadła magnetycznego bisaminy dodano 1-naftalenoglioksalan etylu. Mieszanie kontynuowano przez 24 h w temperaturze pokojowej (293 K). Rozpuszczalnik usunięto przy użyciu wyparki rotacyjnej. Produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem (eluent: CH2Cl2/MeOH 97:3 v/v). Wyd. = 63%; beżowe ciało stałe; t.t C; [ ]D (c 0.52, CH2Cl2); IR (KBr): 777, 1096, 1243, 1360, 1609, 1685, 2861, 2941, 3194, 3436; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): (m, 3H); 7.60 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), (m, 3H), 6.40 (br. s, 1H), (m, 2H), 2.47 (d, J = 12.2 Hz, 1H), (m, 3H), (m, 4H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): 164.2, 158.4, 133.7, 133.5, 131.4, 130.1, 128.6, 127.5, 126.5, 125.9, 125.1, 125.0, 63.7, 54.7, 31.8, 31.2, 25.3, 23.8; HRMS (ESI-TOF) obliczone dla: C18H19N20 [M+H] + m/z: , zmierzone: Zastrzeżenia patentowe 1. Chiralne iminy cykliczne oparte na trans-1,2-diaminocykloheksanie o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupy: metylową, izopropylową, triflurometylową, fenylową, 3-etylofenylową, 4-tert-butylofenylową i 1-naftalenową. 2. Sposób wytwarzania chiralnych imin cyklicznych opartych na trans-1,2-diaminocykloheksanie o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę metylową, izopropylową, triflurometylową, fenylową, 3-etylofenylową, 4-tert-butylofenylową i naftylową, znamienny tym, że (1R,2R)-1,2- -diaminocykloheksan lub (1S,2S)-1,2-diaminocykloheksan, poddaje się reakcji z wybranymi ketoestrami o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupę metylową, izopropylową, triflurometylową, fenylową, 3-etylofenylową, 4-tert-butylofenylową i naftylową, w temperaturze 293 K, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, a pozostałość oczyszcza się. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza na drodze krystalizacji.

6 6 PL B1 Rysunki

7 PL B1 7

8 8 PL B1 Departament Wydawnictw UPRP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)