(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/68770 (13) B1 (51) Int.Cl. C07D 409/12 ( ) A61K 31/4178 ( ) A61P 31/00 ( ) (54) Związek R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]- -1H-imidazol, sposób jego otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku (30) Pierwszeństwo: , ES, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 10/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 04/12 (73) Uprawniony z patentu: FERRER INTERNACIONAL, S.A., Barcelona, ES (72) Twórca(y) wynalazku: RAFAEL FOGUET, Barcelona, ES JORGE RAMENTOL, Barcelona, ES ANTONIO GUGLIETTA, Sant Joan Despí, ES CELIA PALACIN, Barcelona, ES LUIS ANGLADA, Barcelona, ES (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Surmiak KULIKOWSKA & KULIKOWSKI PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest związek R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4- -dichlorofenylo)-etylo]-1h-imidazol czyli R-(-)-sertakonazol i jego sole, sposób otrzymywania związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek oraz zastosowanie związku. Racemiczny związek 1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]- -1H-imidazol, znany jest jako sertakonazol (WHO, INN) i jest przydatny jako środek grzybobójczy w leczeniu chorób spowodowanych przez grzyby i drożdże u ludzi i zwierząt. Jego otrzymywanie oraz otrzymywanie jego monoazotanu ujawniono w europejskim patencie o nr Związek według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest nim R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]- tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1h-imidazol o wzorze (I): jak również jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystną solą związku według wynalazku jest monoazotan R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen- -3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu. Sposób otrzymywania związku według wynalazku lub jego korzystnej soli charakteryzuje się tym, że przeprowadza się reakcję R-(-)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu o wzorze ((R)-(-)-III): z 3-fluorowcometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenem o wzorze (IV): ((R)-(-)-III) w którym X oznacza fluorowiec, w obecności suchego N,N-dimetyloformamidu jako rozpuszczalnika, i korzystnie powstały R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol traktuje się kwasem tworzącym sól. Dla sposobu korzystnie jest, gdy X oznacza chlor lub brom,

3 PL B1 3 a otrzymanym związkiem jest monoazotan R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2- -(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu, a kwasem tworzącym sól jest kwas azotowy. Szczególnie korzystnie jest, gdy reagent R-(-)-1-[2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanol o wzorze ((R)-(-)-(III) otrzymuje się przez enancjoselektywną redukcję 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1- -ilo-etanonu związkiem (-)-β-chlorodiizopino-kamfenyloborowodorem. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera R-(-)-1-[2- -(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol lub jego sól. Korzystnie, solą jest monoazotan R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)- -etylo]-1h-imidazolu. Zastosowanie R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H- -imidazolu lub jego soli według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się je do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zakażeń grzybiczych u ludzi i zwierząt. Szczególnie korzystne jest zastosowanie w tym zakresie monoazotanu R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)- -2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu. Zaletą związku według wynalazku, R-(-)-enancjomeru sertakonazolu jest to, że posiada on aktywność około 2 razy wyższą, niż mieszanina racemiczna, zarówno wobec grzybów, jak i drożdży (ponieważ jego powinowactwo względem celu jest 2 razy wyższe) jak pokazano w tabeli 1. Odkrycie to umożliwiło wytworzenie R-(-)-sertakonazolu w dawkach o wielkości 1/2 wielkości dawek stosowanych dla racemicznego sertakonazolu, zmniejszając w ten sposób ryzyko skutków ubocznych i eliminując nieswoistą toksyczność, co związane było z niechcianą frakcją S-(+)-enancjomeru. Związek można odzyskać z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami. Gdy jest to pożądane, surowy produkt można kolejno oczyścić sposobami znanymi ze stanu techniki, np. przez krystalizację i/lub chromatograficznie. Otrzymanie S-(+)-enancjomeru sertakonazolu można osiągnąć odpowiednio przy użyciu S-(+)- -1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu w zamian za R-(-)-enancjomeru. Warunkiem wstępnym w wytwarzaniu enancjomerów sertakonazolu zgodnie z powyższym sposobem jest otrzymanie odpowiednich enancjomerów pośrednich 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu (III). Dwa enancjomery 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu (III) można otrzymać poprzez rozkład odpowiedniej mieszaniny racemicznej z optycznie aktywnym kwasem, korzystnie kwasem L-winowym, kwasem D-winowym, kwasem dibenzoilo-l-winowym, kwasem dibenzoilo-d- -winowym lub podobnym, zgodnie ze sposobem ujawnionym w patencie GB Patent o nr 1,244,530 i w Lämmerhofer M. i Lindner W. (Chiralność 6: ,1994). (R)-(-)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-2- -imidazol-1-ilo-etanol można również otrzymać na sposób enancjoselektywnej redukcji 1-(2,4- -dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanonu (II) przy użyciu (-)-β-chlorodiizopino-kamfenyloborowodoru, [(-)-DIP chlorek] otrzymując (R)-(-)-1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanol ((R-(-)- -III) o dopuszczalnej czystości optycznej. Przeprowadza się reakcję jednego z enancjomerów produktu pośredniego o wzorze (III) z 3-fluorowcometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenem (IV) otrzymując odpowiedni enencjomer sertakonazolu w postaci wolnej zasady. Spośród 3-fluorowcometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenów, korzystnymi są 3-chlorometylo-7-chlorobenzo[b]tiofen i 3-bromometylo-7-chlorobenzo[b]tiofen. Enancjomery sertakonazolu jako wolne zasady można przekształcić w farmaceutycznie dopuszczalne sole w sposób znany jako taki. Korzystnie, monoazotany otrzymuje się w reakcji z kwasem azotowym. Etapy reakcji w otrzymywaniu enancjomerów sertakonazolu przedstawione są na następującym schemacie.

4 4 PL B1 Związki według wynalazku, ewentualnie zmieszane z farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami, można podawać ludziom lub zwierzętom drogą doustną w postaci tabletek, kapsułek, tabletek powlekanych, syropów, roztworów, proszków, granulek, emulsji, żeli doustnych, past doustnych, roztworów policzkowo-gardłowych, zawiesin policzkowo-gardłowych, żeli policzkowo-gardłowych, past policzkowo-gardłowych, itp., drogą iniekcji, drogą odbytniczą i drogą pochwowo wewnątrzmaciczną w postaci owulek, tabletek dopochwowych, kapsułek dopochwowych, leczniczych tamponów dopochwowych, maści, kremu, żelu, pianki, roztworu, emulsji, zawiesiny, pesarium, płynu kosmetycznego, itp., w dawkach dziennych w zakresie od 50 do 400 mg; oraz miejscowo, w postaci kremu, płynu kosmetycznego, pasty, zawiesiny, maści, emulsji, roztworu, piany, szamponu, proszku, żelu, itp., w stężeniach w zakresie od 0,05 do 3%.

5 PL B1 5 Ponadto związki według wynalazku, opcjonalnie z domieszką rozcieńczalnika lub nośnika, w zastosowaniu w walce przeciw chorobom upraw można stosować poprzez nawadnianie, rozpylanie, zraszanie, rozpylanie, lub w postaci proszku, kremu, pasty, itp., w tempie 0,05-10 kg na hektar ziemi. W następujących przykładach przedstawiono otrzymywanie enancjomerów sertakonazolu, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich biologiczną aktywność na różnych mikroorganizmach. P r z y k ł a d 1: R-(-)-1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanol W 50 ml jedno szyjkowej kolbie wyposażonej w przyłączony lejek, łaźnię chłodzącą, magnetyczne mieszadło i urządzenie wydzielające azot zmieszano 3,14 g (9,8 mmol, 2,5 równoważnik) chlorku (-)-DIP i 9 ml bezwodnego eteru etylowego (sita molekularne 4Å). Do powstałej mieszaniny dodano kroplami w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu roztwór 1 g (3,92 mmol, 1 równoważnik) 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanonu w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (sita molekularne 4Å). Mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Dodano 0,4 ml metanolu, mieszano przez 10 min i rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do powstałego surowego produktu dodano 10 ml n-heksanu i 10 ml wody. Mieszaninę zakwaszono poprzez dodatek 1,6 ml 6 M kwasu solnego. Dwie fazy rozdzielono i fazę organiczną usunięto. Fazę wodną zneutralizowano przy użyciu 3M NaOH, aż do ph = w obecności 10 ml eteru etylowego. Dwie fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto 10 ml eteru etylowego. Dwie fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 1,27 g surowego produktu, który wykrystalizowano z mieszaniny 5 ml etanol-woda 1:1 obj./obj. do otrzymania 0,8 g (R= 80%) (R)-(-)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu. DSC: pik przy 107,4 C [α] D 20 (c = 1%, MeOH) = -80 P r z y k ł a d 2: (R)-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol W 100 ml trzy szyjkowej kolbie wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr zanurzeniowy, przyłączony lejek, łaźnię chłodzącą i urządzenie wydzielające azot zmieszano 10 ml suchego N,N-dimetyloformamidu (sita molekularne 4Å) i 1,27 g (11,3 mmol, 1,03 równoważnik) t-butoksyd potasu. Do powstałej mieszaniny, schłodzonej w łaźni wodnej, dodano kroplami roztwór 2,83 g (11 mmol) (R)-(-)-1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu w 15 ml suchego N,N-dimetyloformamidu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez 45 minut i dodano do roztworu 2,93 g (11,2 mmol, 1,02 równoważnik) 3-bromometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenu w 7 ml suchego N,N- -dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość traktowano 50 ml chlorku metylenu. Powstały roztwór przemyto dwa razy 30 ml wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przefiltrowano i odparowano do sucha przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,62 g surowego produktu. Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym przy użyciu gradientu chlorku metylenu-metanolu jako eluantu. Otrzymano żywicę (2,0 g), którą krystalizowano z eteru etylowego (10 ml). Otrzymane ciało stałe przefiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,22 g (R = 25,1%) (R)-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu. DSC: pik przy 74,5 C [α] D 20 = 1%, MeOH) = P r z y k ł a d 3: (S)-(+)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol W 100 ml trzy szyjkowej kolbie wyposażonej w chłodnicę zwrotną, termometr zanurzeniowy, przyłączony lejek, łaźnię chłodzącą i urządzenie wydzielające azot zmieszano 16 ml suchego N,N-dimetyloformamidu (sita molekularne 4Å) i 2,04 g (18,43 mmol, 1,05 równoważnik) t-butoksyd

6 6 PL B1 potasu. Do powstałej mieszaniny, schłodzonej w łaźni wodnej, dodano kroplami roztwór 4,44 g (17,2 mmol) (S)-(+)-1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu w 25 ml suchego N,N-dimetyloformamidu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez 45 minut i dodano do roztworu 4,61 g (17,62 mmol, 1,02 równoważnik) 3-bromometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenu w 13 ml suchego N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość traktowano 80 ml chlorku metylenu. Powstały roztwór przemyto dwa razy 50 ml wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przefiltrowano i odparowano do suchości przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 7,30 g surowego produktu. Otrzymany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym przy użyciu gradientu chlorku metylenu-metanol jako eluentu. Otrzymano żywicę (3,78 g), którą krystalizowano z eteru etylowego (18 ml). Otrzymane ciało stałe przefiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,61 g (R = 34. 5%) (S)-(+)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu. DSC: pik przy 83,4 C [α] 20 D (C = 1%, MeOH) = +69 P r z y k ł a d 4: Monoazotan (R)-(-)-sertakonazolu (monoazotan (R)-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-imidazolu) 880 mg (2,01 mmol) (R)-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu rozpuszczono w 5 ml 96% etanolu. Dodano 1 ml wody i ogrzewano w temperaturze pomiędzy 35 i 37 C. Do otrzymanego roztworu, dodano 0,23 ml 60% kwasu azotowego (3 mmol, 1,5 równoważnik). Następnie dodano 3 ml wody i chłodzono najpierw w temperaturze pokojowej i następnie w temperaturze 10 C przez 1 godzinę. Otrzymane ciało stałe przefiltrowano, przemyto dwa razy 4 ml wody i suszono w próżni przez 24 godziny, otrzymując 0,9 g (R = 89%) monoazotanu (R)-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4- -dichlorofenylo)-etylo]-1h-imidazolu. DSC: pik przy 116,87 C [α] 20 D (c = 1%, MeOH) = -85,00 P r z y k ł a d 5: Monoazotan (S)-(+)-sertakonazolu (monoazotan (S)-(+)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylometoksy)-2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-imidazolu) 2,35 mg (5,37 mmol) (S)-(+)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)- -etylo]-1h-imidazolu rozpuszczono w 17 ml 96% etanolu. Dodano 3 ml wody i ogrzewano w temperaturze pomiędzy 35 i 40 C. Do otrzymanego roztworu dodano 0,61 ml 60% kwasu azotowego (8,06 mmol, 1,5 równoważnik). Następnie dodano 13 ml wody i chłodzono najpierw w temperaturze pokojowej i następnie w temperaturze 10 C przez 1 godzinę. Otrzymane ciało stałe przefiltrowano, dwa razy przemyto 10 ml wody i suszono w próżni przez 24 godziny, otrzymując 2,65 g (R = 98,5%) monoazotanu (S)-(+)-1-[2-(7-chloro-benzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H- -imidazolu. DSC: pik przy 168,91 C [α] 20 D (c = 1%, MeOH) = +89,00

7 PL B1 7 P r z y k ł a d 6: Preparat 1% kremu Kompozycja dla 100 g Monoazotan R-(-)-sertakonazolu Mono-i digliceryd kwasu palmitynowego i stearynowego Alkohol ketostearylowy z 20 moli tlenku etylenu Ester decylowy kwasu oleinowego Kwas undecylenowy monoetanolamina Karbomer Trietanoloamina Metyloparaben Propylparaben 1,00 g 6,00 g 1,00 g 5,00 g 2,00 g 1,0 g 0,60 g 0,15 g 0,05 g Woda destylowana do objętości P r z y k ł a d 7: Preparat 1% żelu Monoazotan R-(-)-sertakonazolu Glikol propylenowy Karbomer Tween 20 Fenoksyetanol EDTA disodu Kwas cytrynowy Kompozycja dla 100 g 100,00 g 1,00 g 10,00 g 1,00 g 0,10 g 0,35 g 0,15 g 0,25 g 1 N wodorotlenek sodu 1,50 g Trietanoloamina 1,55 g Woda destylowana do objętości 100,00 g P r z y k ł a d 8: Dane biologiczne Najmniejsze stężenia hamujące (MICs) oznaczono przy użyciu modyfikacji sposobu mikrorozcieńczeń M27-A, rekomendowanego przez National Committee for Clinical Laboratory Standards w ośrodku RPMI-1640 (Sigma) z dodatkiem glukozy do stężenia 2% i dostosowanym do ph 7,0 z 0,165 M buforu kwas propanosulfonowy morfolina (MOPS). Przygotowano seryjnie podwójne rozcieńczenia w zmodyfikowanym ośrodku RPMI-1640 z roztworów wyjściowych. MICs oznaczono jako najniższe stężenia leku powstałe przy 50% hamowania wzrostu, w odniesieniu do wzrostu próby. Aktywności mikrobiologiczne, wyrażone jako średnie geometryczne R-(-) sertakonazolu w porównaniu z S-(+)-enancjomerem, który jest dużo mniej aktywny, i w porównaniu z racemicznym sertakonazolem pokazano w tabeli 1. Liczbę szczepów użytych w badaniach podano w nawiasach poniżej nazwy każdego mikroorganizmu. T a b e l a 1 MIC (µg/ml) azotanu sertakonazolu i jego enancjomerów Mikroorganizm R-(-)enancjomer Racemat S-(+)enancjomer Candida spp (42) 0,125 0,256 3,217 Dermatophytes (17) 0,04 0,08 0,17 Filamentous fungi (11) 1,76 3,11 16 Malassezia spp (11) 0,64 1,37 10,96

8 8 PL B1 Zastrzeżenia patentowe 1. R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksv)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol o wzorze (I): i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 2. Monoazotan R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]- -1H-imidazolu. 3. Sposób otrzymywania związku określonego w zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję R-(-)-1-(2,4-dichloro-fenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanolu o wzorze ((R)-(-)-III): ((R)-(-)-III) z 3-fluorowcometylo-7-chlorobenzo[b]tiofenem o wzorze (IV): w którym X oznacza fluorowiec, w obecności suchego N,N-dimetyloformamidu jako rozpuszczalnika, i powstały R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H- -imidazol korzystnie traktuje się kwasem tworzącym sól. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że X oznacza chlor lub brom. 5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że związkiem jest monoazotan R-(-)-1-[2- -(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu i kwasem tworzącym sól jest kwas azotowy. 6. Sposób według jednego z zastrz. 3 do 5, znamienny tym, że R-(-)-1-[2,4-dichlorofenylo)-2- -imidazol-1-ilo-etanol o wzorze ((R)-(-)-(III) otrzymuje się przez enancjoselektywną redukcję 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-imidazol-1-ilo-etanonu (-)-β-chlorodiizopinokamfenyloborowodorem. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2- -(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol lub jego sól. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca monoazotan R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3- -ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1h-imidazolu. 9. Zastosowanie R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]- -1H-imidazolu lub jego soli do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zakażeń grzybiczych u ludzi i zwierząt. 10. Zastosowanie monoazotanu R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazolu do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zakażeń grzybiczych u ludzi i zwierząt. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)