(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/70 ( ) C08K 3/34 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/ EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Transdermalny system terapeutyczny zawierający warstwę przyczepną, sposób silikonowania warstwy tylnej systemu i zastosowanie tej warstwy tylnej (30) Pierwszeństwo: DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/23 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/08 (73) Uprawniony z patentu: LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG, Andernach, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 WALTER MÜLLER, ANDERNACH, DE JOHANNES LEONHARD, Bendorf, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Teresa Sztandke PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Wynalazek dotyczy transdermalnego (przezskórnego) systemu terapeutycznego, zawierającego warstwę tylną (warstwę zabezpieczającą system), warstwę polimerową znajdującą się w kontakcie z warstwą tylną, która zawiera kleje silikonowe i zdzieralną warstwę ochronną znajdującą się w kontakcie z warstwą polimerową, sposobu wytwarzania silikonowanej warstwy tylnej systemu i zastosowania tej warstwy tylnej. [0002] Transdermalne systemy terapeutyczne (TTS), względnie plastry zawierające substancje czynne stały się tymczasem utrwaloną postacią podawania leku. Pomimo to, niektóre problemy związane z tą postacią dostarczania leku nie zostały dotychczas zadawalająco rozwiązane. Jeden z tych problemów dotyczy szczególnie tak zwanych systemów matrycowych, względnie systemów, które mają budowę pokrewną z systemem matrycowym. Taki system matrycowy, lub matrycowy TTS, składa się w najprostszym przypadku z warstwy tylnej (warstwy grzbietowej zabezpieczającej matrycę), warstwy matrycowej zawierającej substancję czynną, korzystnie samoklejącej i warstwy ochronnej, przeznaczonej do usunięcia przed użyciem. Często, przy użytkowaniu TTS obserwowane jest po pewnym czasie powstawanie bardziej lub mniej osłabionego ciemnego obrzeża dokoła plastra na skórze, względnie przy usuwaniu TTS pozostają pozostałości substancji klejącej na skórze. Zjawisko to jest obserwowane szczególnie wyraźnie w przypadku TTS odpowiednich do noszenia przez wiele dni. Przyczyną obu zjawisk jest niewystarczająca przyczepność matrycy plastra do warstwy tylnej systemu. Wskutek tej niewystarczającej przyczepności i ruchów ciała, w miejscu aplikacji powodowane jest wypływanie kleju na obrzeżach systemu i wypływający klej może wchodzić w kontakt z ubraniem. Wskutek tego kontaktu z ubraniem, włókna materiału przyczepiają się do wypływającego kleju i nadają mu najczęściej ciemny wygląd. Po usunięciu TTS, wypływający klej pozostaje w postaci ciemnych znaków na skórze. Jeśli przyczepność do warstwy tylnej jest wyjątkowo zła, matryca może także płatami odspajać się od warstwy tylnej i pozostawać na skórze. Szczególnie podatne na takie zjawiska są kleje na bazie silikonów. Przyczyna leży w tym, że kleje silikonowe są silnie niepolarne i dlatego są stosunkowo źle przyczepne do bardziej lub mniej polarnych powierzchni warstw tylnych składających się najczęściej z poli(tereftalanu etylenowego) (PET). Dochodzi do tego jeszcze, że kleje silikonowe odznaczają się tylko niewielką kohezją i dlatego mają szczególnie silnie wyrażoną tendencję do wypływania z systemu. Kleje silikonowe zachowują się dlatego jak ciecze o dużej lepkości i rozprzestrzenianie się na dużej powierzchni jest dlatego określane jako płyniecie na zimno. [0003] Zadaniem niniejszego wynalazku jest dlatego polepszenie przyczepności warstwy tylnej w transdermalnym systemie terapeutycznym z warstwą polimerową zawierającą substancje czynne, która zawiera co najmniej jedną silikonową substancję klejową i zapobieżenie w dużym stopniu wypływaniu kleju silikonowego z systemu. [0004] Zadanie to według wynalazku zostało rozwiązane przez transdermalny system terapeutyczny opisany na wstępie w ten sposób, że strona kontaktowa warstwy tylnej jest wyposażona w warstwę przyczepną otrzymaną przez silikonowanie. [000] W pewnej postaci wynalazku warstwa przyczepna jest warstwą z polisiloksanu organicznego. W szczególności warstwa przyczepna zawiera polisiloksany organiczne z grupami winylowymi i polisiloksany organiczne z grupami Si-H. 2

3 [0006] W korzystny sposób warstwa tylna jest folią z tworzywa sztucznego, wybranego z grupy obejmującej poliester, w szczególności poli(tereftalan etylenowy), polipropylen, polietylen, poliuretan, warstwy EVAC (EVA) w kombinacji z poliestrem, poli(chlorek winylidenu), poliaryloamid (poliamid aromatyczny), kopolimery etylen-(met)akrylan. [0007] Dalsza postać wynalazku stanie się widoczna z cech podanych w zastrzeżeniach do 9. [0008] Sposób według wynalazku, wytwarzania warstwy tylnej, która jest stosowana w transdermalnym systemie terapeutycznym, odznacza się tym, że powierzchnia warstwy tylnej przeznaczona do doprowadzana do kontaktu z warstwą polimerową, wyposażoną w mikrozbiorniki jest silikonowana. Odbywa się to korzystnie w ten sposób, że miesza się polisiloksany organiczne zawierające grupy winylowe i polisiloksany organiczne zawierające funkcyjne grupy Si-H i powierzchnię warstwy tylnej powleka się tą mieszaniną w obecności katalizatora. Następnie powlekaną powierzchnię warstwy tylnej obrabia się cieplnie aż do utworzenia warstwy polisiloksanu organicznego silnie zakotwiczonego na warstwie tylnej. Jako katalizator stosowany jest korzystnie katalizator platynowy. Obróbkę cieplną prowadzi się w ogrzewanym piecu lub w ogrzewanym tunelu przelotowym. Temperatura wynosi około 80 do 0 o C, może jednak leżeć także poniżej 80 o C. [0009] Każdy układ samoklejący, przykładowo tu transdermalny system terapeutyczny, plaster nie zawierający substancji czynnej, etykieta lub taśma klejąca, musi być chroniony przed aplikacją za pomocą zdzieralnej warstwy ochronnej. Warstwa ochronna może składać się z różnych materiałów, jak np., PET, polietylen lub polipropylen i na stronie wchodzącej w kontakt z klejem jest obrabiana w specjalny sposób, w celu przygotowania jej do możliwie łatwego zdzierania z kleju. Do stosowania w kombinacji z klejami nie opartymi na silikonach, ta obróbka powierzchni polega najczęściej na tak zwanym silikonowaniu. W przypadku tego silikonowania, na folię przeznaczoną do obróbki w procesie powlekania nakładane są np., polisiloksany organiczne z grupami winylowymi i polisiloksany organiczne z funkcyjnymi grupami Si-H w obecności katalizatora platynowego, przy czym wskutek obróbki cieplnej tworzy się na podłożu silnie przyczepna warstwa polisiloksanu organicznego. Podczas gdy kleje nie oparte na silikonach, jak na przykład, kleje poliakrylanowe, z tak obrabianymi powierzchniami wiążą się wyjątkowo źle, kleje silikonowe są wyjątkowo dobrze przyczepne do takich powierzchni. W doświadczeniach użytkowania okazało się, że plaster nie zawierający substancji czynnej na bazie klejów silikonowych i tak obrabianej warstwie tylnej po usuwaniu pozostawia znacznie mniejsze pozostałości kleju na skórze i tendencja do powstawania czarnych obrzeży dokoła plastra zostaje znacznie zredukowana. [00] W przypadku TTS bazujących na klejach silikonowych, szybkość przenikania substancji czynnej przez skórę jest zwiększana przez zewnętrzne przykładanie ciepła do nałożonego TTS. Takie systemy są szczegółowo opisane np., w US 6,488,99 A1 i US 6,261,9 A1. Przez działanie temperatury, która może przy tym wzrastać aż do około 4 o C, silnie nasila się tendencja kleju silikonowego do rozpływania się wskutek płynięcia na zimno. W takich warunkach, należy się liczyć w zwiększonym stopniu z tworzeniem się ciemnych obrzeży dokoła plastra i pozostawaniem kleju na skórze po usunięciu plastra. W takich systemach silikonowanie warstwy tylnej ma duże korzyści, ponieważ pomimo przykładania ciepła unika się dalece wypływaniu kleju. [0011] Jako także szczególnie ważne okazało się silikonowanie warstwy tylnej w połączeniu z tak zwanym systemem mikrozbiornikowym na bazie klejów silikonowych i rozpuszczalników amfifilowych dla substancji czynnej. Takie systemy mikrozbiornikowe są szczegółowo opisane w EP B1. Przy wytwarzaniu 3

4 takich systemów, substancja czynna jest rozpuszczana w amfifilowym rozpuszczalniku, jak np., glikol dipropylenowy lub 1,3-butandiol i roztwór jest dyspergowany w roztworze kleju. Następnie dyspersja jest powlekana na warstwie ochronnej późniejszego TTS, usuwany jest rozpuszczalnik kleju i wysuszona folia jest laminowana z warstwą tylną. Okazało się teraz, że nie-silikonowana warstwa tylna na takiej folii praktycznie nie wykazuje przyczepności. Przyczyną jest powstawanie bardzo cienkiej warstwy amfifilowego rozpuszczalnika na powierzchni wysuszonej folii zawierającej substancję czynną. Zmiana sposobu wytwarzania, np., powlekanie bezpośrednio na warstwie tylnej, nie polepsza przy tym przyczepności wysuszonej folii. Jednak silikonowana warstwa tylna, niezależnie od chemicznej natury samej folii, bezpośrednio po kontakcie z warstwą zawierającą mikrozbiorniki daje bardzo dobrą przyczepność. Polepszona przyczepność może być uzyskana wprawdzie także przez zastosowanie na warstwę tylną takich systemów mniej obojętnych materiałów, jak np., kopolimery etylenu i octanu winylu, jednak takie materiały wykazują tę wadę, że obok rozpuszczalnika pochłaniają także substancje czynne. Systemy z mikrozbiornikami, jakie opisano wyżej, dają się dlatego najlepiej zrealizować z zastosowaniem silikonowanych warstw tylnych z poliestru lub podobnych obojętnych materiałów. [0012] Pojedyncza figura pokazuje transdermalny system terapeutyczny, który obejmuje warstwę tylną 1, warstwę przyczepną 4, która jest silnie zakotwiczona na warstwie tylnej, warstwę polimerową 2 i zdzieralną warstwę ochronną 3. Warstwa przyczepna 4 jest warstwą z polisiloksanu organicznego, który zawiera polisiloksany organiczne z grupami winylowymi i polisiloksany organiczne z funkcyjnymi grupami Si-H. Warstwa tylna 1 składa się z folii z tworzywa sztucznego. Odpowiednimi tworzywami sztucznymi są poliestry, w szczególności w szczególności poli(tereftalan etylenowy), polipropylen, polietylen, poliuretan, warstwy EVAC w kombinacji z poliestrem, PVDC, poliamid aromatyczny, kopolimery etylen-(met)akrylany. Dalszymi odpowiednimi materiałami są etyloceluloza, octan celulozy, celofan, papier, kompozyt metal-polimer, kopolimery etylen-octan winylu. [0013] Kleje silikonowe w warstwie polimerowej 2 wybrane są przykładowo z grupy polisiloksanów i mieszanin polisiloksanów. [0014] W warstwie polimerowej 2 istnieją mikrozbiorniki, które zawierają co najmniej jedną substancję czynną, która jest rozpuszczona w amfifilowym rozpuszczalniku. Jako amfifilowe rozpuszczalniki odpowiednie są 1,3-butanodiol, eter monometylowy glikolu dietylenowego, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, glikol dipropylenowy, glikol propylenowy, alkohol tetrahydrofurfurylowy, eter monobutylowy glikolu dietylenowego, estry glikolu tri- i dietylenowego z kwasami karboksylowymi, polioksyetylenowane alkohole tłuszczowe zawierające 6-18 atomów C. [001] Warstwa ochronna 3 wystaje poza obie strony warstwy polimerowej 2 tak, że daje się bez problemów uchwycić z obu stron i odciągnąć. [0016] Zastosowanie silikonowanej warstwy tylnej nie ma żadnego wpływu na wytwarzanie systemów z mikrozbiornikami. Nawet w przypadku TTS już znajdujących się na rynku, nie-silikonowaną warstwę tylną można bez problemów czysto technicznie wymienić na silikonowaną warstwę tylną. Własności TTS odnośnie oddawania substancji czynnych pozostają niezmienione przy zamianie, ponieważ nakładana warstwa silikonowa o grubości mniejszej niż mikrometrów praktycznie nie pochłania żadnych substancji czynnych. [0017] Podsumowująco daje się więc powiedzieć, że przez zastosowanie silikonowanych warstw tylnych polepszone zostają decydująco własności użytkowania TTS bazujących na klejach silikonowych i specjalne 4

5 systemy, jak np., systemy z mikrozbiornikami na bazie klejów silikonowych i amfifilowymi rozpuszczalnikami stały się dopiero teraz technicznie możliwe do zrealizowania. Zastrzeżenia patentowe 1. Transdermalny system terapeutyczny (), zawierający warstwę tylną (1), warstwę polimerową (2) pozostającą w kontakcie z warstwą tylną (1), która wykazuje kleje silikonowe i zdzieralną warstwę ochronną (3), znajdującą się w kontakcie z warstwą polimerową (2), znamienny tym, że strona warstwy tylnej (1) przeznaczona do kontaktu jest wyposażona w warstwę przyczepną (4) otrzymaną przez silikonowanie, która jest silnie zakotwiczona na warstwie tylnej i zawiera polisiloksany organiczne z grupami winylowymi i polisiloksany organiczne z grupami Si-H. 2. Transdermalny system terapeutyczny według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że warstwa tylna (1) jest folią z tworzywa sztucznego, wybranego z grupy obejmującej poliester, w szczególności poli(tereftalan etylenowy), polipropylen, polietylen, poliuretan, warstwy EVAC w kombinacji z poliestrem, poli(chlorek winylidenu), poliamid aromatyczny, kopolimer etylen-(met)akrylan Transdermalny system terapeutyczny według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że warstwa tylna (1) składa się materiału, wybranego z grupy zawierającej etylocelulozę, octan celulozy, celofan, papier, kompozyt metal-polimer, kopolimery etylen-octan winylu. 4. Transdermalny system terapeutyczny według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że warstwa polimerowa (2) zawiera klej silikonowy na bazie polimerów silikonowych i żywic. 20. Transdermalny system terapeutyczny według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że kleje silikonowe wybrane są z grupy polisiloksanów i mieszanin polisiloksanów. 6. Transdermalny system terapeutyczny według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że warstwa polimerowa (2) zawiera mikrozbiorniki dla farmaceutycznych substancji czynnych, które są rozpuszczone w amfifilowym rozpuszczalniku Transdermalny system terapeutyczny według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że amfifilowy rozpuszczalnik wybrany jest z grupy obejmującej 1,3-butanodiol, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, glikol dipropylenowy, glikol propylenowy, alkohol tetrahydrofurfurylowy, eter monobutylowy glikolu dietylenowego, estry glikolu tri- i dietylenowego z kwasami karboksylowymi, polioksyetylenowane alkohole tłuszczowe zawierające 6-18 atomów C Sposób wytwarzania warstwy tylnej, która jest stosowana w transdermalnym systemie terapeutycznym według zastrzeżeń 1 do 8, znamienny tym, że powierzchnia warstwy tylnej, doprowadzana do kontaktu z warstwą polimerową, wyposażoną w mikrozbiorniki, jest silikonowana, przy czym mieszane są polisiloksany organiczne z grupami winylowymi i polisiloksany organiczne z grupami funkcyjnymi Si-H i powierzchnia warstwy tylnej jest powlekana tą mieszaniną w obecności katalizatora z zastosowaniem ciepła.

6 9. Sposób według zastrzeżenia 8, znamienny tym, że powlekana powierzchnia warstwy tylnej jest obrabiana cieplnie, aż do utworzenia warstwy polisiloksanu organicznego zakotwiczonego silnie na warstwie tylnej.. Zastosowanie silikonowanej warstwy tylnej w transdermalnym systemie terapeutycznym według zastrzeżeń 1 do Zastosowanie warstwy tylnej według zastrzeżenia, na której przez silikonowanie, silnie zakotwiczona jest warstwa polisiloksanu organicznego. 12. Zastosowanie warstwy tylnej według zastrzeżenia 11, przy czym warstwa polimerowa systemu, która zawiera mikrozbiorniki i co najmniej jedną rozpuszczoną w nich substancję czynną oraz co najmniej jeden klej silikonowy, jest w sposób samoklejący silnie związana z warstwą polisiloksanu organicznego. 6

7 7

8 DOKUMENTY PRZYTOCZONE W OPISIE Niniejsza lista dokumentów przytoczonych przez Zgłaszającego podana jest czytającemu jedynie do informacji i nie jest częścią dokumentu patentu Europejskiego. Została ona sporządzona z najwyższą starannością; EPO nie przyjmuje jednak na siebie żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy i opuszczenia. Dokumenty patentowe przytoczone w opisie 8