(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 3399 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 11/17 EP 3399 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 401/04 (06.01) A61K 31/4741 (06.01) A61P 3/00 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Pochodne tetrahydropiranochinolinowe () Pierwszeństwo: DE US P DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/11 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 11/09 (73) Uprawniony z patentu: Merck Patent GmbH, Darmstadt, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 3399 T3 KAI SCHIEMANN, Seeheim-Jugenheim, DE ULRICH EMDE, Darmstadt, DE DIRK FINSINGER, Darmstadt, DE JOHANNES GLEITZ, DARMSTADT, DE FRANK ZENKE, Darmstadt, DE HELMUT REUBOLD, Bad Koenig, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Szymon Łukaszyk KANCELARIA PATENTOWA ŁUKASZYK ul. Głowackiego 8/ Katowice Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 - 1 - EP B1 POCHONDE TETRACHYDROPIRANOCHINOLINOWE [0001] Celem wynalazku było odnalezienie nowych związków mających wartościowe właściwości, w szczególności związków, które mogą być wykorzystywane do otrzymywania leków. 1 2 [0002] Wynalazek dotyczy związków o wzorze IA4 oraz zastosowania takich związków dla leczenia i profilaktyki chorób, w których pewną rolę odgrywa hamowanie, regulowanie i/lub modulowanie mitotycznych białek motorycznych, w szczególności mitotycznego białka motorycznego Eg, a ponadto także kompozycji farmaceutycznych, które zawierają takie związki. [0003] W szczególności wynalazek dotyczy związków o wzorze IA4, które korzystnie hamują, regulują i/lub modulują jedno lub większa liczbę mitotycznych białek motorycznych, kompozycji, które zawierają takie związki oraz sposobów ich zastosowania do leczenia chorób i dolegliwości takich jak angiogeneza, nowotwór, formowanie, wzrost i propagacja nowotworu, arterioskleroza, choroby oczne, neowaskularyzacja choroidalna i retinopatia cukrzycowa, choroby zapalne, zapalenie stawów, neurodegeneracja, restenoza, gojenie ran lub odrzucenie przeszczepu. W szczególności związki według wynalazku są odpowiednie do terapii profilaktyki chorób nowotworowych. [0004] W czasie mitozy, różnorakie kinezyny regulują tworzenie i dynamikę aparatu wrzecionowego, który jest odpowiedzialny za prawidłowe i skoordynowane ustawianie i separowanie chromosomów. Zaobserwowano, że inhibicja mitotycznego białka motorycznego Eg skutkuje załamywaniem się włókien wrzeciona. W rezultacie chromosomy nie mogą dłużej być rozmieszczone w odpowiedni sposób w komórkach potomnych. Skutkuje to z kolei zatrzymaniem mitotycznym i może w rezultacie powodować śmierć komórki. Regulacja w górę tego białka motorycznego Eg została opisana na przykład w tkankach z nowotworów piersi, płuc i jelita grubego. Ponieważ Eg przejmuje funkcję mitotycznie specyficzną, dlatego inhibicją Eg można oddziaływać przede wszystkim na gwałtownie dzielące się komórki i na nie całkowicie zróżnicowane komórki. Dodatkowo, Eg reguluje wyłącznie przemieszczanie mikrotubul mitotycznych (aparatu wrzecionowego) a nie przemieszczanie cytoszkieletu. Jest to kluczowe dla profilu skutków ubocznych

3 - 2 - EP B1 związków według wynalazku, ponieważ na przykład neuropatie, takie jak obserwuje się w przypadku taksolu, nie występują lub występują w znacznie ograniczonym zakresie. Inhibicja Eg przez związki według wynalazku jest dlatego istotną koncepcją terapii w leczeniu nowotworów złośliwych. 1 2 [000] Z wykorzystaniem związków o wzorze IA4 mogą być leczone ogólnie wszystkie stałe i nie-stałe nowotwory, na przykład takie jak białaczka monocytowa, nowotwory mózgu, organów moczowo-płciowych, układu limfatycznego, żołądka, krtani i płuc, włączając w to gruczolakoraka płuc i drobnokomórkowego raka płuc. Dalsze przykłady obejmują nowotwory prostaty, trzustki i piersi. [0006] Twórcy wynalazku nieoczekiwanie odkryli, że związki według wynalazku wywołują specyficzne inhibitowanie mitotycznych białek motorycznych, w szczególności Eg. Związki według wynalazku wykazują korzystną aktywność biologiczną, która może być łatwo wykryta na przykład przedstawionymi w niniejszym opisie metodami i testami. W takich metodach i testach, związki według wynalazku korzystnie wykazują i wywołują efekt inhibicji, który może być udokumentowany wartościami IC 0 mieszczącymi się we właściwym zakresie, korzystnie w zakresie mikromolowym, a jeszcze korzystniej w zakresie nanomolowym. [0007] Jak podano w niniejszym opisie, efekty związków według wynalazku są istotne dla wielu chorób. I tak związki według wynalazku są użyteczne w profilaktyce i/lub leczeniu chorób, na które oddziałuje inhibitowanie jednego lub większej liczby mitotycznych białek motorycznych, w szczególności Eg. [0008] Wynalazek dotyczy zatem związków według wynalazku jako leków i/lub składników aktywnych leków w leczeniu i/lub profilaktyce takich chorób, a także zastosowania związków według wynalazku do otrzymywania farmaceutyków do leczenia i/lub profilaktyki takich chorób, oraz sposobu leczenia takich chorób obejmującego podawanie jednego lub większej liczby związków według wynalazku pacjentowi wymagającemu takiego podawania. [0009] Można wykazać, że związki według wynalazku mają korzystny efekt w ksenotransplantacyjnych modelach nowotworów.

4 - 3 - EP B1 1 [00] Gospodarz lub pacjent może należeć do dowolnego gatunku ssaka, na przykład do gatunku naczelnego, w szczególności może być to człowiek, gryzoń, włączając w to myszy, szczury i chomiki; królik; koń, bydło hodowlane, pies, kot, itp. Modele zwierzęce leżą w zakresie zainteresowania badań eksperymentalnych, dostarczając modelu do leczenia choroby ludzkiej. [0011] Podatność pewnych komórek do leczenia z zastosowaniem związków według wynalazku może być określona badaniami in vitro. Typowo, kultura komórek jest łączona ze związkiem według wynalazku przy różnych stężeniach na okres czasu, który jest wystarczający do umożliwienia aktywnym składnikom inhibicji proliferacji komórek lub wyidukowania śmierci komórek, który zazwyczaj zawiera się w przedziale od około jednej godziny do około jednego tygodnia. Dla testów in vitro, możliwe jest wykorzystanie komórek hodowanych z próbki biopsyjnej lub ustanowionej linii komórkowej. Zliczane są żywe komórki, które pozostały po leczeniu. [0012] Dawka zmienia się i zależy od konkretnego zastosowanego związku, określonej choroby, statusu pacjenta, itp. Typowo dawka terapeutyczna jest uważana za wystarczającą jeśli istotnie redukuje populację niepożądanych komórek w tkance docelowej przy utrzymaniu pacjenta przy życiu. Leczenie jest zasadniczo kontynuowane aż do osiągnięcia znacznej redukcji choroby, na przykład do osiągnięcia co najmniej 0% redukcji w obciążeniu komórkowym, i zasadniczo może być kontynuowane aż do momentu, w którym niepożądane komórki nie są wykrywane w ciele.

5 - 4 - EP B1 Istota wynalazku [0013] Istotą wynalazku są związki o wzorze IA4 w którym R 1 oznacza A, CF 3, OCF 3, SA, SCN, CH 2 CN, -OCOA, Hal lub SCF 3, R 2 oznacza F lub H, R 3 oznacza F lub H, R a oznacza

6 - - EP B1

7 - 6 - EP B1 OR, NHR 2, NR 2, OR, NHR 2, NR 2, NR(CH 2 ) n -aryl, NR(CH 2 ) n OR, COOR, rodnik N- pirrolidonowy, OCOR, NR(CH 2 ) n NR 2, N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n -aryl, N[(CH 2 ) n NHCOOR]CO-aryl, R 1, N[CH 2 (CH 2 ) n OR] 2, NR(CH 2 ) n NCOOR, X(CH 2 ) n X(CH 2 ) n XR, NR(CH 2 ) n X(CH 2 ) n OH, NR(CH 2 ) n O(CH 2 ) n OH, (CH 2 ) n COOR, O(CO)NR(CH 2 ) n OR, O(CO)(CH 2 ) n NR 2, NR(CH 2 ) n NR 2, N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n -aryl, N[(CH 2 ) n XR]CO(CH 2 ) n -aryl, N[(CH 2 ) n XR]CO(CH 2 ) n -heteroaryl, N[(CH 2 ) n NR 2 ]- CO(CH 2 ) n -heteroaryl, N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n R 1, N(R)(CH 2 ) n N(R)COOR, XCOO(CH 2 ) n NR 2, OSO 2 A, OSO 2 CF 3, OSO 2 Ar, OCONR 2, OCH 2 (CH 2 ) n NR 2, R oznacza H lub A, w przypadku pary rodników R oznaczają one razem -(CH 2 ) -, - (CH 2 ) 4 -, -(CH 2 ) n -X-(CH 2 ) n lub -(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) n, A oznacza alkil lub cykloalkil, w którym jeden lub większa liczba atomów H może być zastąpiona przez Hal, Hal oznacza F lub Cl, 1 2 X Z oznacza O, S lub NR, oznacza CH 2, X, CHCONH 2, CH(CH 2 ) n NRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH 2 ) n COOR, NCOOR, CH(CH 2 ) n OH, N(CH 2 ) n OH, CHNH 2, CH(CH 2 ) n NR 2, CH(CH 2 ) n NR 2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH 2 ) n -aryl, CH(CH 2 ) n -heteroaryl, CH(CH 2 ) n R 1, N(CH 2 ) n COOR, CH(CH 2 ) n X(CH 2 ) n -aryl, CH(CH 2 ) n X(CH 2 ) n - heteroaryl, N(CH 2 ) n CONR 2, XCONR(CH 2 ) n NR 2, N[(CH 2 ) n XCOOR]CO(CH 2 ) n - aryl, N[(CH 2 ) n XR]CO(CH 2 ) n -aryl, N[(CH 2 ) n XR]CO(CH 2 ) n X-aryl, N[(CH 2 ) n XR]SO 2 (CH 2 ) n -aryl, N[(CH 2 ) n NRCOOR]CO-(CH 2 ) n -aryl, N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n -aryl, N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n NR-aryl, N[(CH 2 ) n - NR2]SO 2 (CH 2 ) n -aryl, N[(CH 2 ) n XR]CO(CH 2 ) n -heteroaryl, N[(CH 2 ) n XR]CO(CH 2 ) n X- heteroaryl, N[(CH 2 ) n XR]SO 2 (CH 2 ) n -heteroaryl, N[(CH 2 ) n NRCOOR]CO(CH 2 ) n - heteroaryl, N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n -heteroaryl, N[(CH 2 ) n NR 2 ]CO(CH 2 ) n NRheteroaryl, N[(CH 2 ) n NR 2 ]SO 2 (CH 2 ) n -heteroaryl, O(CH 2 ) n NR 2, X(CH 2 ) n NR 2, NCO(CH 2 ) n NR 2,

8 - 7 - EP B1 R 6 oznacza fenyl, 2-, 3- lub 4-pirydyl, pirymidyl, furyl lub tienyl, z których każdy jest niepodstawiony albo mono- lub polipodstawiony przez Hal, NO 2, CN, OH, CF 3, OCH(CF 3 ) 2, OCOCH 3 lub A, R 7 oznacza H, aryl oznacza fenyl, naftyl lub bifenyl, z których każdy jest niepodstawiony albo mono-, di- lub tripodstawiony przez Hal, A, OH, OA, NH 2, NO 2, CN, COOH, COOA, CONH 2, NHCOA, NHCONH 2, NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2, SO 2 A, - CH 2 -COOH lub -OCH 2 -COOH, heteroaryl oznacza mono- lub bicykliczny aromatyczny heterocykl mający jeden lub większa liczbę atomów N, O i/lub S, który jest niepodstawiony albo mono-, dilub tripodstawiony przez Hal, A, NO 2, NHA, NA 2, OA, COOA lub CN, m oznacza 0, 1 lub 2, oraz n oznacza 0, 1, 2, 3, 4,, 6 lub 7, 1 2 oraz ich solwaty, tautomery, sole i stereoizomery, włączając ich mieszaniny w dowolnych stosunkach. [0014] Wynalazek dotyczy także form aktywnych optycznie, enancjomerów, recematów, diastereoizomerów oraz hydratów i solwatów takich związków. Termin solwaty związków oznacza według wynalazku addukty cząsteczek rozpuszczalnika obojętnego na związkach o wzorze IA4, które powstają dzięki ich siłom wzajemnego przyciągania. Solwatami są na przykład mono- i dihydraty lub alkoholany. [001] Podobne związki opisano na przykład w publikacjach: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 8-88, Tetrahedron Lett. 03, 44, , J. Org. Chem. 1997, 62, , J. Org. Chem. 1999, 64, , Chem. Lett. 199, , J. Org. Chem. 00, 6, , Chem. Lett. 03, 32, , US A1, ale nigdzie nie wspomina się o nich w odniesieniu do terapii nowotworowych i/lub nie opisuje się cech istotnych według wynalazku. [0016] Termin efektywna ilość oznacza według wynalazku taką ilość leku lub składnika aktywnego farmaceutycznie, która powoduje w tkance, systemie,

9 - 8 - EP B1 zwierzęciu lub człowieku odpowiedź biologiczną lub medyczną, która jest poszukiwana lub pożądana, na przykład przez badacza lub lekarza. [0017] Ponadto, termin terapeutycznie efektywna ilość oznacza według wynalazku taką ilość, która powoduje co najmniej jeden z następujących efektów u człowieka lub innego ssaka (w porównaniu do osobnika, który jej nie otrzymał): polepszenie terapii leczniczej, leczenia, zapobiegania lub eliminowania choroby, syndromu, stanu, dolegliwości, zaburzenia lub efektów ubocznych lub także redukcję postępu choroby, stanu lub zaburzenia. [0018] Termin terapeutycznie efektywna ilość obejmuje również według wynalazku ilości, które są efektywne dla zwiększania lub polepszania normalnego funkcjonowania fizjologicznego. [0019] Wynalazek dotyczy także zastosowania mieszanin związków o wzorze IA4według wynalazku, na przykład mieszanin dwóch diastereoizomerów, na przykład w stosunku 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:, 1:, 1:0 lub 1:00. 1 [00] Wyjątkowo korzystne są mieszaniny stereoizomeryczne związków. [0021] W całym opisie, powyżej i poniżej, rodniki R, R 1, R 2, R 3, R 6, R 7, X, Q, R a, Z, m i n mają znaczenia wskazane dla wzoru IA4, chyba, że wyraźnie wskazano na inne znaczenie. Jeśli konkretne rodniki występują wiele razy w związku, to przyjmują niezależnie od siebie jedno ze wskazanych dla nich znaczeń. 2 [0022] A oznacza alkil, jest korzystnie nierozgałęziony (liniowy) lub rozgałęziony, i ma 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9 lub atomów C. A korzystnie oznacza metyl, a ponadto etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl, a ponadto również pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- lub 3,3-dimetylobutyl, 1- lub 2- etylobutyl, 1-etylo-1-metylopropyl, 1-etylo-2-metylopropyl, 1,1,2- lub 1,2,2-trimetylopropyl, a ponadto korzystnie, na przykład, trifluorometyl. [0023] A wyjątkowo korzystnie oznacza alkil mający 1, 2, 3, 4, lub 6 atomów C, korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, trifluorometyl, pentafluoroetyl lub 1,1,1-trifluoroetyl. A oznacza również cykloalkil.

10 - 9 - EP B1 Cykloalkil korzystnie oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl, a w szczególności cyklopentyl. [0024] R 1 korzystnie oznacza A, CF 3, OCF 3, SA, SCN, CH 2 CN, -OCOA, Hal, SCF 3, korzystnie również t-butyl, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3, izopropyl, etyl lub metyl. W szczególności R 1 oznacza t-butyl, izopropyl, etyl, CF 3, metyl, Br, Cl, SCF 3, CH(CH 3 )CH 2 CH 3, n-propyl, OCH 3, SCH 3, n-butyl, -SCN, CH 2 CN. R 1 wyjątkowo korzystnie oznacza t-butyl, izopropyl, etyl lub CF 3. [002] R 2 korzystnie oznacza H lub F. [0026] R 3 korzystnie znajduje się na pozycji. W szczególności R 3 oznacza H lub F. [0027] W wyjątkowo korzystnych związkach o wzorze IA4, R 2 i R 3 jednocześnie oznaczają H. W dalszych korzystnych związkach o wzorze IA4, jeden z rodników R 2 i R 3 oznacza H, podczas gdy drugi z nich oznacza F. [0028] R a korzystnie oznacza 1-piperazynyl, N-morfolinyl, NHR lub NR 2. 1 [0029] Jeśli rodniki i indeksy, takie jak na przykład n, występują więcej niż jeden raz, to mogą one niezależnie od siebie przyjmować różne oznaczenia i wartości. W rodniku R a n korzystnie oznacza 2 lub 0 zaś m korzystnie oznacza 0. [00] R 6 korzystnie oznacza fenyl, 2-, 3- lub 4-pirydyl, pirymidyl, furyl lub tienyl, z których każdy jest niepodstawiony albo mono- lub dipodstawiony przez Hal, CN, NO 2, OH, CF 3, OCH(CF 3 ) 2, OCOCH 3 lub A. R 6 korzystnie nie jest rodnikiem heteroaromatycznym. W szczególności, R 6 oznacza jedną z następujących grup:

11 - - EP B1 lub w których X oznacza O, S lub NR a w szczególności O lub S, A ma wyżej wskazane znaczenie, ale korzystnie oznacza metyl, zaś Hal korzystnie oznacza F lub Cl. [0031] Wyjątkowo korzystne są ponadto związki o wzorze IA4, w którym R 6 ma jedno z poniższych znaczeń:

12 EP B1

13 EP B1 [0032] R 7 korzystnie oznacza H. 1 2 [0033] Aryl korzystnie oznacza fenyl, naftyl lub bifenyl, z których każdy jest niepodstawiony albo mono-, di lub tripodstawiony przez Hal, A, OH, OA, NH 2, NO 2, CN, COOH, COOA, CONH 2, NHCOA, NHCONH 2, NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2, SO 2 A, -CH 2 -COOH lub -OCH 2 -COOH. [0034] Aryl korzystnie oznacza fenyl, o-, m- lub p-tolil, o-, m- lub p-etylofenyl, o-, m- lub p-propylofenyl, o-, m- lub p-izopropylofenyl, o-, m- lub p-tert-butylofenyl, o-, m- lub p-hydroksyfenyl, o-, m- lub p-metoksyfenyl, o-, m- lub p-nitrofenyl, o-, m- lub p- aminofenyl, o-, m- lub p-(n-metyloamino)fenyl, o-, m- lub p-(nmetyloaminokarbonylo)fenyl, o-, m- lub p-acetoamidofenyl, o-, m- lub p- metoksyfenyl, o-, m- lub p-etoksyfenyl, o-, m- lub p-etoksykarbonylofenyl, o-, m- lub p-(n,n-dimetyloamino)fenyl, o-, m- lub p-(n,n-dimetyloaminokarbonylo)fenyl, o-, m- lub p-(n-etyloamino)fenyl, o-, m- lub p-(n,n-dietyloamino)fenyl, o-, m- lub p- fluorofenyl, o-, m- lub p-bromofenyl, o-, m- lub p-chlorofenyl, o-, m- lub p- (metylosulfonoamido)fenyl, o-, m- lub p-(metylosulfonylo)fenyl, a ponadto korzystnie 2,3-, 2,4-, 2,-, 2,6-, 3,4- lub 3,-difluorofenyl, 2,3-, 2,4-, 2,-, 2,6-, 3,4- lub 3,- dichlorofenyl, 2,3-, 2,4-, 2,-, 2,6- lub 3,-dibromofenyl, 2,4- lub 2,-dinitrofenyl, 2,- lub 3,4-dimetoksyfenyl, 3-nitro-4-chlorofenyl, 3-amino-4-chloro-, 2-amino-3-chloro-, 2-amino-4-chloro-, 2-amino--chloro- lub 2-amino-6-chlorofenyl, 2-nitro-4-N,Ndimetyloamino- lub 3-nitro-4-N,N-dimetyloaminofenyl, 2,3-diaminofenyl, 2,3,4-, 2,3,-, 2,3,6-, 2,4,6- lub 3,4,-trichlorofenyl, 2,4,6-trimetoksyfenyl, 2-hydroksy-3,-dichlorofenyl, p-jodofenyl, 3,6-dichloro-4-aminofenyl, 4-fluoro-3-chlorofenyl, 2-fluoro-4- bromofenyl, 2,-difluoro-4-bromofenyl, 3-bromo-6-metoksyfenyl, 3-chloro-6- metoksyfenyl, 3-chloro-4-acetoamidofenyl, 3-fluoro-4-metoksyfenyl, 3-amino-6- metylofenyl, 3-chloro-4-acetoamidofenyl lub 2,-dimetylo-4-chlorofenyl.

14 EP B1 [003] Heteroaryl korzystnie oznacza mono- lub bicykliczny aromatyczny heterocykl mający jeden lub więcej atomów N, O i/lub S, który jest niepodstawiony albo mono-, di- lub tripodstawiony przez Hal, A, NO 2, NHA, NA 2, OA, COOA lub CN. 1 2 [0036] Heteroaryl wyjątkowo korzystnie oznacza monocykliczny nasycony lub aromatyczny heterocykl mający jeden atom N, S lub O, który może być niepodstawiony albo mono-, di- lub tripodstawiony przez Hal, A, NHA, NA 2, NO 2, COOA lub benzyl. [0037] Bez względu na dalsze podstawienia, niepodstawiony heteroaryl oznacza, na przykład, 2- lub 3-furyl, 2- lub 3-tienyl, 1-, 2- lub 3-pirrolil, 1-, 2, 4- lub -imidazolil, 1-, 3-, 4- lub -pirazolil, 2-, 4- lub -oksazolil, 3-, 4- lub -izoksazolil, 2-, 4- lub -tiazolil, 3-, 4- lub -izotiazolil, 2-, 3- lub 4-pirydyl, 2-, 4-, - lub 6-pirymidynyl, a ponadto korzystnie 1,2,3-triazolo-1-, -4- lub --yl, 1,2,4-triazolo-1-, -3- lub -yl, 1- lub - tetrazolil, 1,2,3-oksadiazolo-4- lub --yl, 1,2,4-oksadiazolo-3- lub --yl, 1,3,4- tiadiazolo-2- lub --yl, 1,2,4-tiadiazolo-3- lub --yl, 1,2,3-tiadiazolo-4- lub --yl, 3- lub 4-pirydazynyl, pirazynyl, 1-, 2-, 3-, 4-, -, 6- lub 7-indolil, 4- lub -izoindolil, 1-, 2-, 4- lub -benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, -, 6- lub 7-benzopirazolil, 2-, 4-, -, 6- lub 7- benzoksazolil, 3-, 4-, -, 6- lub 7-benzizoksazolil, 2-, 4-, -, 6- lub 7-benzotiazolil, 2-, 4-, -, 6- lub 7-benzizotiazolil, 4-, -, 6- lub 7-benz-2,1,3-oksadiazolil, 2-, 3-, 4-, -, 6-, 7- lub 8-chinolil, 1-, 3-, 4-, -, 6-, 7- lub 8-izochinolil, 3-, 4-, -, 6-, 7- lub 8-cynnolinyl, 2-, 4-, -, 6-, 7- lub 8-chinazolinyl, - lub 6-chinoksalinyl, 2-, 3-, -, 6-, 7- lub 8-2Hbenzo-1,4-oksazynyl, a ponadto korzystnie 1,3-benzodioksolo--yl, 1,4- benzodioksano-6-yl, 2,1,3-benzotiadiazolo-4- lub --yl lub 2,1,3-benzoksadiazolo-- yl. [0038] Hal korzystnie oznacza F, Cl lub Br, ale także I, a wyjątkowo korzystnie F lub Cl. [0039] W całej specyfikacji przedmiotowego zgłoszenia, wszystkie rodniki, które występują więcej niż jeden raz mogą być identyczne lub różne, to znaczy znaczenia rodników są niezależne od siebie. [0040] Związki o wzorze IA4 mogą mieć jedno lub więcej centrów chiralnych i dlatego występują w różnych formach enancjomerycznych. Wzór IA4 obejmuje wszystkie takie formy.

15 EP B1 [0041] Wyjątkowo korzystny jest poniższy związek o wzorze IA4 w którym R, R a, R 1, R 2, R 3, R 6 i R 7 mają znaczenia wskazane powyżej. [0042] Wynalazek dotyczy w szczególności związków o wzorze IA4, w którym co najmniej jeden z rzeczonych rodników ma jedno z wyżej wskazanych korzystnych znaczeń. Pewne korzystne grupy związków mogą być zdefiniowane za pomocą poniższych podwzorów od I12 do I13a:

16 - 1 - EP B1 1 2 Związki o wzorze IA4, a także substancje wyjściowe do ich otrzymywania są ponadto otrzymywane sposobami znanymi per se, jak opisano w literaturze (na przykład w standardowych publikacja takich jak monografia: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a dokładnie w warunkach reakcji, które są dobrze znane i odpowiednie dla rzeczonych reakcji. Możliwe jest także zastosowanie znanych per se wariantów, o których nie wspomina się szczegółowo w niniejszym opisie. [0043] Jeśli jest to pożądane, materiały wyjściowe mogą być także tworzone in situ w taki sposób, że nie są one izolowane z mieszaniny reakcyjnej, ale są natychmiast przekształcane dalej w związki o wzorze IA4. [0044] Taka reakcja jest zasadniczo przeprowadzana w rozpuszczalniku obojętnym, korzystnie w obecności kwasu protonowego lub kwasu Lewis a, takim jak TFA, HFIP, sole bizmutu(iii), sole iterbu(iii) lub CAN. W zależności od zastosowanych warunków, czas reakcji wynosi od kilku minut do 14 dni, temperatura reakcji zawiera się w przedziale od około 0 o C do 180 o C, normalnie w przedziale od 0 o C do 0 o C, a wyjątkowo korzystnie od 1 o C do 3 o C. [004] Odpowiednimi rozpuszczalnikami obojętnymi są na przykład węglowodory takie jak na przykład heksan, eter naftowy, benzen, toluen lub ksylen; węglowodory chlorowane, takie jak trichloroetylen, 1,2-dichloroetan, tetrachlorek węgla, chloroform lub dichlorometan; nitryle, takie jak acetonitryl; disiarczek węgla; kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy lub kwas octowy; związki azotowe, takie jak nitrometan lub nitrobenzen, lub mieszaniny takich rozpuszczalników. Jeśli jest to pożądane, funkcjonalnie zmodyfikowana grupa aminowa i/lub hydroksylowa w związku o wzorze IA4 może być uwolniona poprzez solwolizę lub hydrogenolizę realizowaną konwencjonalnymi sposobami. Przykładowo można to zrealizować z

17 EP B1 wykorzystaniem NaOH lub KOH w wodzie, mieszaninie woda/thf lub mieszaninie woda/dioksan w temperaturach z zakresu od 0 do 0 o C. 1 2 [0046] Redukcja estru do aldehydu lub alkoholu albo redukcja nitrylu do aldehydu lub aminy albo redukcja chinoliny do tetrachinoliny jest przeprowadzana sposobami znanymi dla znawcy dziedziny wynalazku i opisanymi w standardowych pracach z dziedziny chemii organicznej. [0047] Związki według wynalazku mogą być stosowane w ich formie finalnej nie będącej solą. Z drugiej strony wynalazek dotyczy także zastosowania takich związków w formie ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, które mogą pochodzić od różnych organicznych i nieorganicznych kwasów i zasad zgodnie z procedurami znanymi ze stanu techniki. Formy farmaceutycznie akceptowalnych soli związków o wzorze IA4 są w przeważającej części otrzymywane sposobami konwencjonalnymi. Jeśli związek o wzorze IA4 zawiera grupę karboksylową, jedna z jego użytecznych soli może być utworzona poprzez realizację reakcji tego związku z odpowiednią zasadą dla otrzymywania odpowiadającej soli addycyjnej zasady. Takimi zasadami są na przykład wodorotlenki metali alkalicznych, w tym wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek litu; wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek baru i wodorotlenek wapnia; alkoksydy metali alkalicznych, na przykład epoksyd potasowy i propoksyd sodowy; i różne zasady organiczne, takie jak piperydyna, dietanoloamina i N-metyloglutamina. Należy uwzględnić również sole glinowe związków o wzorze IA4. W przypadku pewnych związków o wzorze IA4, sole addycyjne kwasu mogą być wytworzone poprzez poddawanie takich związków działaniu farmaceutycznie akceptowalnych kwasów organicznych i nieorganicznych, na przykład halogenowodorów, takich jak chlorek wodoru, bromek wodoru lub jodek wodoru, innych kwasów mineralnych i odpowiadających im soli, takich jak siarczan, azotan i fosforan i tym podobne związki, oraz alkilo- i monoarylosulfonianów, takich jak etano-sulfonian, tolueno-sulfonian i benzeno-sulfonian, oraz innych kwasów organicznych i odpowiadających im zasad, takich jak octan, trifluorooctan, winian, maleinian, bursztynian, cytrynian, benzoeasan, salicylan, askorbinian i tym podobne związki. Stosownie do powyższego, farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne kwasu związków o wzorze IA4 obejmują następujące związki: octan, adypinian, alginian, arginian, asparginian, benzoesan, benzenosulfonian (besylan), bisiarczan,

18 EP B1 1 2 bisiarczyn, bromek, maślan, kamforan, kamforosulfonian, kaprylan, chlorek, chlorobenzoesan, cytrynian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dihydrogenfosforan, dinitrobenzoesan, dodecylosiarczan, etanosiarczan, fumaran, galakteran (z kwasu śluzowego), galakturonian, glukoheptanian, glukonian, glutaminian, glicerofosforan, hemibursztynian, hemisiarczan, heptanian, heksanian, hippuran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, jodek, izetionian, izo-maślan, mleczan, laktobionian, jabłczan, maleinian, malonian, migdalan, metafosforan, metanosulfonian, metylobenzoesan, monowodorofosforan, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, azotan, szczawian, oleinian, palmoesan, pektynian, nadsiarczan, fenylooctan, 3-fenylopropionian, fosforan, fosfonian, ftalany, przy czym związki te nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia zakresu przedmiotowego wynalazku. [0048] Ponadto sole zasadowe związków według wynalazku obejmują, bez jakichkolwiek ograniczeń, sole glinu, amonu, wapnia, miedzi, żelaza(iii), żelaza (II), litu, magnezu, manganu(iii), manganu(ii), potasu, sodu i cynku. Spośród wymienionych powyżej soli korzystne są związki amonowe; sole metali alkalicznych sodowe i potasowe, oraz sole metali ziem alkalicznych wapniowe i magnezowe. Sole związków o wzorze IA4, które pochodzą od farmaceutycznie akceptowalnych organicznych nietoksycznych zasad obejmują sole pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, podstawionych amin, włączając w to naturalnie występujące aminy podstawione, aminy cykliczne, a także zasadowe żywice jonowowymienne, na przykład argininę, betainę kafeinę, chloroprokainę, cholinę, N,N -dibenzyloetylenodiaminę (benzatynę), dicykloheksyloaminę, dietanoloaminę, dietyloaminę, 2-dietyloaminoetanol, 2-dimetyloaminoetanol, etanoloaminę, etylenodiaminę, N-etylomorfolinę, N-etylopiperydynę, glukaminę, glukozaminę, histydynę, hydrabaminę, izopropyloaminę, lidokainę, lizynę, megluminę, N-metylo-D-glukaminę, morfolinę, piperazynę, piperydynę, żywice poliaminowe, prokainę, puryny, teobrominę, trietanoliaminę, trietyloaminę, trimetyloaminę, tripropyloaminę i tris(hydroksymetylo)metyloaminę (trometaminę), przy czym związki te nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia zakresu przedmiotowego wynalazku.

19 EP B1 1 2 [0049] Związki według wynalazku, które zawierają zasadowe grupy zawierające azot, mogą być czwartorzędowane z wykorzystaniem takich środków jak halogenki (C 1 - C 4 )alkilowe, takie jak na przykład chlorek, bromek i jodek metylowy, etylowy, izopropylowy i tert-butylowy; siarczany di(c 1 -C 4 )alkilowe, takie jak na przykład siarczan dimetylowy, dietylowy i diamylowy; halogenki (C -C 18 )alkilowe, takie jak na przykład chlorek, bromek i jodek decylowy, dodecylowy, laurylowy, mirystylowy i stearylowy; oraz halogenki arylo(c 1 -C 4 )alkilowe, takie jak na przykład chlorek benzylowy i bromek fenetylowy. Z wykorzystaniem takich soli otrzymywane mogą być związki według wynalazku rozpuszczalne zarówno w wodzie jak i związki rozpuszczalne w oleju. [000] Spośród wyżej wymienionych soli farmaceutycznych korzystne są octan, trifluorooctan, besylan, cytrynian, fumaran, glukonian, hemibursztynian, hipuran, chlorowodorek, bromowodorek, izetionian, migdalan, meglumina, azotan, oleinian, fosfonian, piwalan, fosforan sodu, stearynian, siarczan, sulfosalicylan, winian, tiomalan, tosylan i trometamina, przy czym związki te nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia zakresu przedmiotowego wynalazku. [001] Sole addycyjne kwasu zasadowych związków o wzorze IA4 są otrzymywane poprzez łączenie form wolnej zasady z wystarczającą ilością pożądanego kwasu, powodując tworzenie soli w konwencjonalny sposób. Taka wolna zasada może być zregenerowana poprzez połączenie formy soli z zasadą i izolowanie wolnej zasady w konwencjonalny sposób. Formy wolnych zasad różnią się w pewnym aspekcie od odpowiadających im form soli w odniesieniu do pewnych właściwości fizycznych, takich jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych; niemniej jednak dla celów wynalazku sole oprócz tego odpowiadają ich stosownym formom wolnej zasady. [002] Jak wspomniano, farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne zasady związków o wzorze IA4 są tworzone z metali lub amin, takich jak metale alkaliczne i metale ziem alkalicznych lub aminy organiczne. Korzystnymi metalami są sód, potas, magnez i wapń. Korzystnymi aminami są N,N -dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, cholina, dietanoloamina, etylenodiamina, N-metylo-D-glukamina i prokaina.

20 EP B1 1 2 [003] Sole addycyjne zasady kwasowych związków według wynalazku są otrzymywane poprzez łączenie form wolnego kwasu z odpowiednią ilością pożądanej zasady, powodujące tworzenie soli w konwencjonalny sposób. Wolny kwas może być zregenerowany poprzez łączenie formy soli z kwasem i izolowanie wolnego kwasu w konwencjonalny sposób. Formy wolnego kwasu różnią się w pewnym aspekcie od odpowiadających im form soli w odniesieniu do pewnych właściwości fizycznych, takich jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych; niemniej jednak dla celów wynalazku sole oprócz tego odpowiadają ich stosownym formom wolnego kwasu. [004] Jeśli związek według wynalazku zawiera więcej niż jedną grupę, która jest zdolna do tworzenia farmaceutycznie akceptowalnych soli tego rodzaju, to wynalazek obejmuje w takim aspekcie sole złożone. Typowe formy soli złożonych obejmują na przykład biwinian, dioctan, difumaran, dimegluminę, difosforan, disód i trichlorowodorek, przy czym związki te nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia zakresu przedmiotowego wynalazku. [00] W odniesieniu do powyższego, należy zauważyć, że termin farmaceutycznie akceptowalna sól należy według przedmiotowego wynalazku rozumieć jako składnik aktywny, który zawiera związek o wzorze IA4 w formie jednej z jego soli, w szczególności, jeśli taka forma soli nadaje polepszone właściwości farmakokinetyczne składnikowi aktywnemu w porównaniu z formą wolną składnika aktywnego lub jakąkolwiek inną formą soli składnika aktywnego stosowaną wcześniej. Farmaceutycznie akceptowalna forma soli składnika aktywnego może również dostarczać tego składnika aktywnego po raz pierwszy z pożądanymi właściwościami farmakokinetycznymi, których nie posiadał on wcześniej i może nawet mieć pozytywny wpływ na farmakokinetykę tego składnika aktywnego w odniesieniu do jego terapeutycznej efektywności w ciele. [006] Wynalazek dotyczy ponadto leków zawierających co najmniej jeden związek o wzorze IA4 i/lub jego solwaty i stereoziomery, włączając w to ich mieszaniny w dowolnych stosunkach, oraz opcjonalnie rozczynniki i/lub adiuwanty.

21 - - EP B1 1 2 [007] Preparaty farmaceutyczne mogą być podawane w formie jednostek dawkowania, które zawierają wstępnie określoną ilość składnika aktywnego na jednostkę dawkowania. Taka jednostka dawkowania może zawierać, na przykład, od 0. mg do 1 g, korzystnie od 1 mg do 700 mg, wyjątkowo korzystnie od mg do 0 mg, związku według wynalazku, w zależności od leczonego stanu, sposobu podawania i wieku, wagi i stanu pacjenta, albo preparaty farmaceutyczne mogą być podawane w formie jednostek dawkowania, które zawierają wstępnie określoną jednostkę składnika aktywnego na jednostkę dawkowania. Korzystnymi jednostkami dawkowania takich preparatów są jednostki zawierające dawkę dzienną lub dawkę częściową, jak wskazano powyżej, lub odpowiednią część takiej dawki składnika aktywnego. Ponadto, tego typu preparaty farmaceutyczne mogą być otrzymywane z wykorzystaniem sposobu, który jest zasadniczo znany w dziedzinie farmaceutyki. [008] Preparaty farmaceutyczne mogą być dostosowane do podawania dowolnym pożądanym odpowiednim sposobem, na przykład przez podawanie doustne (włączając podawanie poprzez powierzchnię policzków lub podawanie podjęzykowe), doodbytnicze, donosowe, miejscowe (włączając podawanie poprzez powierzchnię policzków, podawanie podjęzykowe lub podawanie przezskórne), dopochwowe lub pozajelitowe (włączając podawanie podskórne, domięśniowe, dożylne lub śródskórne). Takie preparaty mogą być otrzymywane z wykorzystaniem wszystkich procesów znanych w dziedzinie farmaceutyki, takich jak na przykład łączenie składnika aktywnego z rozczynnikiem(rozczynnikami) lub adiuwantem(adiuwantami). [009] Preparaty farmaceutyczne dostosowane do podawania doustnego mogą być podawane jako odrębne jednostki takie jak na przykład kapsułki lub tabletki; proszki lub granulki; roztwory lub zawiesiny w wodzie lub cieczach niewodnych; pianki jadalne lub pożywienie w formie pianki; lub emulsje cieczowe typu olej w wodzie albo emulsje cieczowe typu woda w oleju. [0060] Tak więc przykładowo w przypadku podawania doustnego w formie tabletki lub kapsułki, komponent składnika aktywnego może być połączony z doustnym, nietoksycznym i farmaceutycznie akceptowalnym rozczynnikiem obojętnym, takim jak na przykład etanol, glicerol, woda i tym podobne substancje. Proszki są otrzymywane poprzez rozdrabnianie związku do formy drobnoziarnistej i mieszanie go z rozdrobnionym w podobny sposób farmaceutycznym rozczynnikiem takim jak na

22 EP B1 przykład jadalny wodorowęglan, taki jak na przykład skrobia lub mannitol. Możliwe jest także zawarcie w takim preparacie substancji smakowej, środka konserwującego, dyspergatora i barwnika. 1 2 [0061] Kapsułki są wytwarzane poprzez przygotowywanie mieszaniny proszkowej jak opisano powyżej i wypełnianie nią uformowanych osłonek żelatynowych. Przed wypełnianiem osłonek do takiej mieszaniny proszkowej moża dodać środki polepszające zdolność płynięcia i środki poślizgowe, takie jak na przykład wysoce rozproszona krzemionka, talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia lub glikol polietylenowy w formie ciała stałego. Środek polepszający zdolność płynięcia lub środek poślizgowy, taki jak na przykład agar-agar, węglan wapnia lub węglan sodu, mogą być również dodane w celu polepszenia dostępności leku po zażyciu kapsułki. [0062] Dodatko, jeśli jest to pożądane lub konieczne, do mieszaniny mogą również zostać inkorporowane odpowiednie substancje wiążące, środki poślizgowe i środki wspomagające rozpadanie jak również barwniki. Odpowiednie substancje wiążące obejmują skrobię, żelatynę, cukry naturalne, takie jak na przykład glukoza lub betalaktoza, substancje słodzące wytworzone z kukurydzy, naturalna i syntetyczna guma, taka jak na przykład guma acacia, tragakant lub alginian sodu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylenowy, woski i tym podobne substancje. Środki poślizgowe stosowane w takich formach dawkowania obejmują oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu i tym podobne substancje. Środki wspomagające rozpadanie obejmują bez jakichkolwiek ograniczeń skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, gumę ksantanową i tym podobne substancje. Tabletki są wytwarzane na przykład poprzez przygotowanie mieszaniny proszkowej, granulowanie lub przeciskanie na mokro takiej mieszaniny, dodawanie środka poślizgowego i środka wspomagającego rozpadanie i formowanie ciśnieniowe z takiej końcowej formy mieszaniny właściwych tabletek. Mieszanię proszkową przygotowuje się przez mieszanie rozdrobnionego w odpowiedni sposób związku z rozcieńczalnikiem lub bazą, jak opisano powyżej, i opcjonalnie z substancją wiążącą, taką jak na przykład karboksymetyloceluloza, alginian, żelatyna lub poliwinylopirolidon, środkiem opóźniającym rozpuszczanie takim jak na przykład parafina, przyspieszaczem absorpcji takim jak na przykład sól czwartorzędowa, i/lub absorbantem takim jak na przykład bentonit, kaolin lub fosforan diwapniowy.

23 EP B1 1 2 Mieszanina proszkowa może być granulowana przez zwilżanie jej substancją wiążącą taką jak na przykład syrop, pasta skrobiowa, klej akadiowy lub roztwory celulozowe lub materiały polimerowe, i przeciskanie jej poprzez sito. Alternatywnie względem granulowania, mieszanina proszkowa może zostać przepuszczona przez maszynę tabletkującą, która wytwarza elementy brułkowe o nieujednoliconym kształcie, które są rozdrabniane do form granulek. Do takich granulek może być także wprowadzana zawartość środka poślizgowego poprzez dodanie kwasu stearynowego, soli stearynianowej, talku lub oleju mineralnego w celu uniemożliwiania przyklejania się tabletek do form odlewniczych. Mieszanina z zawartością środka poślizgowego jest następnie poddawana procesowi formowania ciśnieniowego, w wyniku którego otrzymuje się tabletki. Związki według wynalazku mogą być także łączone ze swobodnie płynącym rozczynnikiem obojętnym, a następnie bezpośrednio poddawane procesowi formowania ciśnieniowego dla otrzymywania tabletek bez przeprowadzania etapów granulowania lub przeciskania na mokro. Możliwe jest zastosowanie przezroczystej lub nieprzezroczystej warstwy ochronnej składającej się z szelakowej warstwy uszczelniającej, warstwy z cukru lub z materiału polimerowego i warstwy połyskowej z wosku. Do tych warstw dodane mogą być barwniki dla umożliwienia odróżniania od siebie różnych jednostek dawkowania. [0063] Płyny do podawania doustnego, takie jak na przykład roztwory, syropy i eliksiry, mogą być otrzymywane w formie jednostek dawkowania w taki sposób, że dana ilość zawiera wstępnie określoną ilość związku. Syropy mogą być otrzymywane przez rozpuszczanie związku w roztworze wodnym z odpowiednią substancją smakową, natomiast eliksiry są otrzymywane z wykorzystaniem nietoksycznego nośnika alkoholowego. Zawiesiny mogą być wytwarzane poprzez dyspergowanie związku w nośniku nietoksycznym. Dodawane mogą być również środki zwiększające rozpuszczalność i emulsyfikatory, takie jak na przykład etoksylowane alkohole izostearylowe i etery sorbitolowe polioksyetylenowe, środki konserwujące, dodatki smakowe takie jak na przykład olejek miętowy lub naturalne substancje słodzące lub sacharyna, albo sztuczne substancje słodzące i inne podobne substancje.

24 EP B1 1 2 [0064] Formulacje jednostek dawkowania do podawania doustnego mogą, jeśli jest to pożądane, być enkapsulowane w mikrokapsułkach. Formulacja taka może być również przygotowana w taki sposób, że uwalnianie jest przedłużone lub opóźnione, na przykład poprzez powlekanie lub wbudowywanie danego materiału w polimery, wosk i tym podobne substancje. [006] Związki o wzorze IA4 oraz ich sole i solwaty mogą być także podawane w formie systemów dostarczania liposomowego, takich jak na przykład małe jednopłytkowe pęcherzyki, duże jednopłytkowe pęcherzyki i wielopłytkowe pęcherzyki. Liposomy mogą być utworzone z różnych fosfolipidów, takich jak na przykład cholesterol, stearyloamina lub fosfatydynocholiny. [0066] Związki o wzorze IA4 oraz ich sole i solwaty pochodne mogą być także dostarczane z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych jako indywidualnych nośników, do których sprzężone są cząsteczki danego związku. Cząsteczki związku mogą być także sprzężone do rozpuszczalnych polimerów jako docelowych nośników leku. Przykłady takich polimerów mogą obejmować poliwinylopirrolidon, kopolimer piranowy, polihydroksypropylometakrylo-amidofenol, polihydroksyetyloaspartamidofenol lub polilizyna-tlenek polietylenowy, podstawione przez rodniki palmitoilowe. Cząsteczki związków mogą być ponadto sprzężone do klasy polimerów biodegradowalnych, które są odpowiednie do uzyskiwania kontrolowanego uwalniania leku, takich jak na przykład kwas polimlekowy, poliepsilon-kaprolakton, kwas polihydroksymasłowy, poliortoestry, poliacetale, polidihydroksypirany, policyjanoakrylany oraz usieciowane lub amfipatyczne kopolimery blokowe hydrożeli. [0067] Preparaty farmaceutyczne dostosowane do podawania przezskórnego mogą być podawane jako niezależne plastry dla przedłużonego bliskiego kontaktu z naskórkiem przyjmującego. Tak więc składnik aktywny może przykładowo być dostarczany z plastra poprzez jontoforezę, jak opisano ogólnie w publikacji: Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). [0068] Związki farmaceutyczne dostosowane do podawania miejscowego mogą być wytwarzane jako maści, kremy, zawiesiny, balsamy, proszki, roztwory, pasty, żele, spreje, aerozole lub oleje.

25 EP B1 [0069] Dla leczenia oka lub innych tkanek zewnętrznych, na przykład ust i skóry, preparaty według wynalazku są korzystnie wytwarzane jako maść lub krem do stosowania miejscowego. W przypadku preparatu mającego postać maści, składnik aktywny może być stosowany z parafinową albo z mieszalną z wodą bazą kremową. Alternatywnie, składnik aktywny może mieć formulację odpowiednią do wytworzenia kremu z bazą kremową typu olej w wodzie lub bazą typu woda w oleju. [0070] Preparaty farmaceutyczne dostosowane do stosowania miejscowego w oku obejmują krople do oczu, w których składnik aktywny jest rozpuszczony lub zawieszony w odpowiednim nosniku, w szczególności w rozpuszczalniku wodnym. [0071] Preparaty farmaceutyczne dostosowane do stosowania miejscowego w obszarze jamy ust obejmują drażetki do ssania, pastylki i płyny do ust. [0072] Preparaty farmaceutyczne dostosowane do podawania doodbytniczego mogą być stosowane w formie czopków lub wlewek. 1 2 [0073] Preparaty farmaceutyczne dostosowane do podawania donosowego, w których substancja nośnikowa jest ciałem stałym, zawierają gruby proszek o rozmiarze cząsteczkowym na przykład w zakresie od do 00 mikronów, i są przyjmowane poprzez wciągnięcie nosem, to znaczy gwałtowne wciągnięcie kanałami nosowymi w czasie wdechu z trzymanego blisko nosa pojemnika zawierającego proszek. Odpowiednie preparaty do podawania jako spreje donosowe lub krople donosowe z cieczą jako substancją nośnikową obejmują roztwory składnika aktywnego w wodzie lub oleju. [0074] Preparaty farmaceutyczne dostosowane do podawania inhalacyjnego obejmują drobnocząsteczkowe pyły lub mgiełki, które mogą być wytwarzane z wykorzystaniem różnego rodzaju ciśnieniowych dozowników z aerozolami, rozpylaczami lub wdmuchiwaczami. [007] Preparaty farmaceutyczne dostosowane do podawania dopochwowego mogą być podawane jako krążki maciczne, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub spreje. [0076] Preparaty farmaceutyczne dostosowane do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne sterylne roztwory iniekcyjne zawierające antyoksydanty, bufory, bakteriostatyki i substancje rozpuszczone, dzięki którym taki preparat jest

26 - 2 - EP B1 1 2 izotoniczny względem krwi osoby przyjmującej preparat w celach terapeutycznych; oraz wodne i niewodne sterylne zawiesiny, które mogą zawierać ośrodek tworzący zawiesinę i zagęstniki. Takie preparaty mogą być podawane w pojemnikach zawierających dawkę jednostkową lub wiele dawek, takie jak na przykład szczelne ampułki i fiolki, i przechowywane w stanie osuszonym sublimacyjnie (liofilizowanym) w taki sposób, że bezpośrednio przed ich zastosowaniem dla umożliwienia iniekcji wymagane jest jedynie dodanie sterylnego płynu nośnikowego, takiego jak na przykład woda. Roztwory iniekcyjne i zawiesiny przygotowane według recepty mogą być otrzymywane ze sterylnych proszków, granulek i tabletek. [0077] Nie trzeba w oczywisty sposób dodawać do wymienionych powyżej składników, że opisywane preparaty mogą również zawierać inne środki znane i powszechnie stosowane w stanie techniki w odniesieniu do wymienionych poszczególnych typów preparatów; tak więc na przykład preparaty, które są odpowiednie do podawania doustnego mogą zawierać substancje smakowe. [0078] Terapeutycznie skuteczna ilość związku o wzorze IA4 zależy od wielu czynników, obejmujących przykładowo wiek i wagę zwierzęcia, dokładny stan wymagający leczenia oraz jego ostrość, rodzaj preparatu i sposób jego podawania, i jest ostatecznie określana przez lekarza prowadzącego terapię lub weterynarza. Niemniej jednak efektywna ilość związku według wynalazku dla leczenia wzrostu nowotworu, na przykład nowotworu jelita grubego lub piersi, zawiera się zasadniczo w zakresie od 0.1 do 0 mg/kg wagi ciała osoby przyjmującej (ssaka) na dzień, a w szczególności typowo w zakresie od 1 do mg/kg wagi ciała na dzień. Tak więc, aktualna ilość dzienna na dorosłego ssaka o wadze 70 kg wynosi zazwyczaj od 70 do 700 mg, przy czym ilość ta może być podawana jako dzienna dawka jednostkowa lub jak to ma zazwyczaj miejsce w serii dawek częściowych (na przykład dwóch, trzech, czterech, pięciu lub sześciu) na dzień, tak, że całkowita dawka dzienna jest taka sama. Efektywna ilość soli lub solwatu albo ich fizjologicznie funkcjonalnych pochodnych może być określona jako część efektywnej ilości związku według wynalazku per se. Można założyć, że podobne dawki są odpowiednie do leczenia innych wyżej wymienionych stanów.

27 EP B1 [0079] Wynalazek dotyczy także leków zawierających co najmniej jeden związek o wzorze IA4 i/lub jego solwaty i stereoizomery, włączając w to ich mieszaniny w dowolnych stosunkach, oraz co najmniej jeden dodatkowy składnik aktywny leku. [0080] Leki z Tabeli 1 są korzystnie, ale bez jakiegokolwiek ograniczenia, wykorzystywane w połączeniu ze związkami o wzorze IA4. Kombinacja związku o wzorze IA4 i leków z Tabeli 1 może być także wykorzystywana w połączeniu ze związkami o wzorze V. Tabela 1. Środki alkilujące Cyklofosfoamid Busulfan Ifosfamid Melfalan Heksametylomelamina Tiotepa Chloroambucyl Dakarbazyna Karmustyna Lomustyna Prokarbazyna Altretamina Fosforan estramustynowy Mechloroetamina Streptozocyna Temozolomid Semustyna Środki platynowe Antymetabolity Cysplatyna Oksaliplatyna Spiroplatyna Karboksyftalatoplatyna Tetraplatyna Ormiplatyna Iproplatyna Azacytydyna Gemcytabina Kapecytabina Karboplatyna ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatyna (Aetema) Satraplatyna (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-113 (Sumitomo) AP-280 (Access) Tomudeks Trimetatreksan Deoksykoformycyna

28 EP B1 Tabela 1. -fluorouracyl Floksurydyna 2-chlorodezoksyadenozyna 6-Merkaptopuryna 6-Tioguanina Cytarabina 2-Fluorodezoksycytydyna Metotreksan Idatreksan Fludarabina Pentostatyna Raltitreksed Hydroksymocznik Decytabina (SuperGen) Klofarabina (Bioenvision) Irofulwen (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etynylocytydyna (Taiho) Inhibitory topoizomerazowe Amzakryna Epirubicyna Etopozyd Tenipozyd lub mitoksantron Irynotekan (CPT-11) 7-Etylo-- hydroksykamptotecyna Topotekan Deksrazoksanet (TopoTarget) Piksantron (Novuspharma) Analog rebekamycyny (Exelixis) BBR-376 (Novuspharma) Rubitekan (SuperGen) Mesylan eksatekanowy (Daiichi) Kwinamed (ChemGenex) Gimatekan (Sigma-Tau) Diflomotekan (BeaufourIpsen) TAS-3 (Taiho) Elsamitrucyna (spectrum) J-7088 (Merck & Co) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antybiotyki antynowotworowe Daktynomycyna (Aktynomycyna D) Doksorybycyna (Adriamycyna) Deoksyrybycyna Walrubycyna Amonafid Azonafid Antrapirazol Oksatrazol Lozoksantron

29 EP B1 Tabela 1. Daunorubycyna (Daunomycyna) Epirubycyna Terarubycyna Idarybycyna Rubidazon Plikamycyna Porfiromycyna Cyjanomorfolinodoksorybycyna Mytoksantron (Novatron) Siarczan bleomycyny (Blenoksan) Kwas bleomycynowy Bleomycyna A Bleomycyna B Mytomycyna C MEN-7 (Menarini) GPX-0 (Gem Pharmaceuticals) Środki antymitotyczne Paklitaksel Docetaksel Kolchicyna Winblastyna Winkrystyna Winorelbina Windyzyna Dolastatyna (NCl) Ryzoksyna (Fujisawa) Miwobulina (WarnerLambert) Cemadotyna (BASF) RPR 9881A (Aventis) TXD 28 (Aventis) Epotylon B (Novartis) T (Turalik) T (Turalik) Kryptomycyna 2 (Eli Lilly) Winflunina (Fabre) Aurystatyna PE (Teikoku Hormone) SB (GlaxoSmithKline) E70 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 9 (Bayer) A 972 (Abott) A 4197 (Abbott) LU (BASF) D 2481 (ASTA Medica) ER-8626 (Eisai) Kombretastyna A4 (BMS) Izohomohalichondryna-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paklitaksel (Enzon) AZ992 (Asahi)!DN-9 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotylon B (BMS)

30 EP B1 Tabela 1. BMS 2470 (BMS) BMS (BMS) BMS (BMS) Taksopreksyna (Protarga) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) Dolastatyna- (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibitory aromatazowe Aminoglutetymid Letrozol Anastrazol Formestan Eksemestan Atamestan (BioMedicines) YM-11 (Yamanouchi) Inhibitory syntazy tymidylanowej Pemetreksed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatreksed (Eximias) CoFactor TM (BioKeys) Antagoniści DNA Trabektedyna (PharmaMar) Glufosfamid (Baxter International) Albumina + 32P (Izotope Solutions) Tymektacyna (NewBiotics) Edotreotyd (Novartis) Mafosfamid (Baxter International) Apaziquone (Spectrum Pharmaceuticals) O6-Benzyloguanina (Paligent) Inhibitory transferazy farnezylowej Arglabina (NuOncology Labs) Jonafarnib (Schering-Plough) BAY (Bayer) Typifarnib (Johnson & Johnson) Alkohol perylilowy (DOR BioPharma)

31 - - EP B1 Tabela 1. Inhibitory pompy CBT-1 (CBA Pharma) Tarykwidar (Xenova) MS-9 (Schering AG) Trichlorowodorek zosukwidarowy (Eli Lilly) Dicytrynian birykodarowy (Vertex) Inhibitory acetylotransferazy histonowej Tacedynalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-27 (Schering AG) Maślan piwaloiloksymetylowy (Titan) Depsypeptyd (Fujisawa) Inhibitory metaloproteinazy Inhibitory reduktazy rybonukleozydowej Neowastat (Aeterna Laboratories) Marymastat (British Biotech) Kompleks galu z maltolatem (Titan) Triapina (Vion) CMT-3 (CollaGenex) BMS (Celltech) Tezacytabina (Aventis) Didoks (Molecules for Health) Agoniści/ antagoniści TNFalfa Wirulizyna (Lorus Therpeutics) CDC-394 (Celgene) Rewimid (Celgene) Antagoniści receptora endoteliny-a Atrasentan (Abbot) ZD-404 (AstraZeneca) YM-98 (Yamanouchi) Agoniści receptora kwasu retinowego Fenretynid (Johnson & Johnson) Alitretinoina (Ligand)

32 EP B1 Tabela 1. LGD- (Ligand) Immuno- modulatory Interferon Onkofag (Antigenics) GMK (Progenics) Szczepionka przeciwko gruczolakorakowi (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-00 (Peplin Biotech) Szczepionki Synchrovax (CTL Immuno) Szczepionka na czerniaka (CTL Immuno) Szczepionka p21-ras (GemVax) Terapia deksosomowa (Anosys) Pentryks (Australian Cancer Technology) JSF-14 (Tragen) Szczepionka na raka (Intercell) Norelina (Biostar) BLP-2 (Biomira) MGV (Progenics)!3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) Środki hormonalne i antyhormonalne Oestrogen Estrogeny skoniugowane Etynyloestradiol Chlorotrianizen Idenestrol Kapronian hydroksyprogesteronu Medroksyprogesteron Testosteron Propionian testosteronu Fluoksymesteron Metylotestosteron Dietylostilbestrol Prednizon Metyloprednizolon Prednizolon Aminoglutetymid Leuprolid Goserelina Leuporelina Bikalutamid Flutamid Oktreotyd Nilutamid Mitotan P-04 (Novogen)