(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/09 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 231/40 (06.01) C07D 401/06 (06.01) C07D 409/12 (06.01) C07D 409/14 (06.01) A61K 31/41 (06.01) A61P 3/04 (06.01) A61P 3/ (06.01) (4) Tytuł wynalazku: POCHODNE N-(PIRAZOLO-3-YLO)-BENZAMIDOWE JAKO AKTYWATORY GLUKOKINAZOWE () Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /2 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/0 (73) Uprawniony z patentu: Merck Patent GmbH, Darmstadt, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 LARS THORE BURGDORF, Frankfurt am Main, DE DENIS CARNIATO, MARCOUSSIS, FR ULRICH EMDE, Darmstadt, DE NORBERT BEIER, Reinheim, DE JOHANNES GLEITZ, DARMSTADT, DE CHRISTINE CHARON, Gometz-le-Chatel, FR (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Szymon Łukaszyk KANCELARIA PATENTOWA ŁUKASZYK ul. Głowackiego 8/ Katowice Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 - 1 - EP B1 POCHODNE N-(PIRAZOLO-3-YLO)-BENZAMIDOWE JAKO AKTYWATORY GLUKOKINAZOWE 1 2 [0001] Celem niniejszego wynalazku było odnalezienie nowych związków mających wartościowe właściwości, w szczególności związków, które mogą być uŝywane do otrzymywania leków. [0002] Niniejszy wynalazek dotyczy związków, które są uŝyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu chorób pośredniczonych przez niewystarczające poziomy aktywności glukokinazowej, takich jak cukrzyca, oraz sposobów otrzymywania takich związków. Wynalazek dostarcza takŝe sposobów leczenia chorób i zaburzeń charakteryzujących się niewystarczającym aktywowaniem aktywności glukokinazowej, albo, które mogą być leczone poprzez aktywowanie glukokinazy, obejmujące podawanie efektywnej ilości związków według niniejszego wynalazku. [0003] Dlatego poŝądane jest zidentyfikowanie małych związków, które specyficznie aktywują, regulują i/lub modulują transdukcję sygnałową glukokinazy, które stanowi cel niniejszego wynalazku. Ponadto celem niniejszego wynalazku jest otrzymywanie nowych związków dla zapobiegania i/lub leczenia cukrzyc typu 1 i 2, otyłości, neuropatii i/lub nefropatii. [0004] Nieoczekiwanie odkryto, Ŝe pochodne N-(pirazolo-3-ylo)-benzamidowe aktywują glukokinazę; dlatego związki te są wyjątkowo odpowiednie do zapobiegania i leczenia cukrzyc typu 1 i 2, otyłości, neuropatii i/lub nefropatii. Odkryto, Ŝe związki według niniejszego wynalazku i ich sole mają cenne właściwości farmakologiczne, a jednocześnie są dobrze tolerowane. W szczególności wykazują one efekty aktywowania glukokinazy. [000] Dlatego niniejszy wynalazek dotyczy związków według niniejszego wynalazku jako leków i/lub składników aktywnych leków do leczenia i/lub profilaktyki rzeczonych chorób, oraz zastosowania związków według niniejszego wynalazku do otrzymywania środka farmaceutycznego do leczenia i/lub profilaktyki rzeczonych chorób, a takŝe sposobu leczenia rzeczonych chorób, który obejmuje podawanie jednego lub większej liczby związków według niniejszego wynalazku pacjentowi wymagającemu takiego podawania.

3 - 2 - EP B1 1 2 [0006] Gospodarz lub pacjent moŝe naleŝeć do dowolnego gatunku ssaka, na przykład do gatunków naczelnych, w szczególności ludzi; gryzoni, włączając myszy, szczury i chomiki; królików; koni, krów, psów, kotów, itp. Modele zwierzęce są przedmiotem zainteresowania badań eksperymentalnych, w których dostarczają one modelu dla leczenia choroby ludzkiej. [0007] Cukrzyca (ang. Diabetes mellitus DM) jest progresywnym stanem często powiązanym z otyłością, który charakteryzuje się niedoborem insuliny i opornością insulinową lub oboma tymi czynnikami. Zawartość glukozy we krwi na czczo i po posiłku jest podwyŝszona, wystawiając pacjenta na ostre i chroniczne komplikacje (mikronaczyniowe i makronaczyniowe) prowadzące do ślepoty, uszkodzenia nerek, choroby serca, zawału i amputacji. Okazało się, Ŝe polepszanie kontroli glikemicznej obniŝa ryzyko takich komplikacji. Z uwagi na progresywną naturę tej choroby niezbędne jest rozwinięcie strategii leczenia dla utrzymania kontroli glikemicznej. Istnieją dwie formy cukrzycy: cukrzyca typu 1 albo cukrzyca młodzieńcza lub cukrzyca insulinozaleŝna (ang. insulin-dependent diabetes mellitus IDDM), oraz cukrzyca typu 2 albo cukrzyca dorosłych lub cukrzyca nieinsulinozaleŝna (ang. non insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM). Pacjenci z cukrzycą typu 1 mają bezwzględny niedobór insuliny z powodu immunologicznej destrukcji komórek trzustkowych β, które syntetyzują i wydzielają insulinę. Cukrzyce typu 2 są bardziej skomplikowane w etiologii i charakteryzują się względnym niedoborem insuliny, zredukowanym działaniem insuliny i opornością insulinową. Wcześnie pojawiające się NIDDM lub cukrzyca dorosłych pojawiająca się u młodych osób (ang. maturityonset diabetes of the young MODY) współdzielą wiele cech najpowszechniejszej formy NIDDM, których pojawienie się występuje w wieku średnim (Rotter et al 1990). Dla MODY zaobserwowano wyraźny tryb dziedziczenia (dominującą cechę autosomalną). W rodzinach MODY zidentyfikowano co najmniej 3 dystynktywne mutacje (Bell et al. 1996). Istotność glukokinazy (GK) w homeostazie glukozowej została zademonstrowana przez asocjację mutantów GK z cukrzycą u ludzi (MODY- 2) oraz poprzez zmianę w metabolizmie glukozowym u myszy transgenicznych i myszy pozbawionych genu (Froguel et al. 03; Bali et al. 199, Postic et al. 1999). GK, znane równieŝ jako heksokinaza IV lub D, jest jednym z czterech izozymów heksokinazowych, które metabolizują glukozę do glukozo-6-fosforanu [Wilson, 04]. Wiadomym jest, Ŝe GK ulega ekspresji w komórkach nerwowych/

4 - 3 - EP B1 1 nerwowowewnątrzwydzielniczych, hepatocytach i komórkach trzustkowych, oraz, Ŝe odgrywa ono centralną rolę w homeostazie całego ciała [Matschinsky et al. 1996; 04]. GK odgrywa waŝną rolę jako sensor glukozowy dla kontrolowania homeostazy glukozowej w osoczu poprzez wzmaganie wydzielania insuliny z komórek trzustkowych β i metabolizm glukozowy w wątrobie, ale takŝe poprzez zwiększanie wydzielania GLP1 z komórek L. Komórki β, wyczuwające glukozę w jądrze łukowatym (ARC) podwzgórza, mogą być uzaleŝnione od GK przy wykrywaniu wzrostu glukozy i mogą ułatwiać wydzielanie insuliny wywołane przez glukozę. Wiele róŝnorodnych mechanizmów działania sugeruje, Ŝe aktywatory GK będą wywierać ich biologiczne efekty u pacjentów z cukrzycą i otyłością poprzez polepszanie wyczuwania glukozy w odniesieniu do całego ciała, co z kolei dostarcza racjonalnych oczekiwań, Ŝe polepszenie aktywności GK mogłoby być nową terapeutyczną strategią dla zaburzeń metabolicznych. Przewiduje się, Ŝe aktywatory GK będą przywracać odpowiednie hormony trzustkowe i wydzielanie inkretyny sprzęŝone z obniŝeniem wątrobowego wydzielania glukozy bez wywoływania cięŝkiej hipoglikemii. STAN TECHNIKI [0008] Inne pochodne benzamidowe są ujawnione jako aktywatory glukokinazowe w publikacjach następujących międzynarodowych zgłoszeń wynalazków: WO 03/01774 A1, EP B1, WO 0/08039 A1, WO 0/ A1, WO 0/1211, WO 06/04027, WO 06/04028, WO 06/04029, WO 06/12972, WO 07/007040, WO 07/007041, WO 07/007042, WO 07/ Bibliografia 2 [0009] Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes. Vol. 16. Matschinsky FM, Magnuson MA, Eds. Basel, Karger, 04. Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 4, Matschinsky F.M.; Magnuson M.A. eds. Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics.

5 - 4 - EP B1 Basel: Karger, 04. Rotter et al. Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (Eds) NY, Bell et al Froguel et al. 03. Bali et al Postic et al ISTOTA WYNALAZKU [00] Istotą wynalazku są indywidualne związki zdefiniowane w zastrzeŝeniu 1 określone wzorem I 1 2 w którym R 1, R 2, R 3, R 4, R kaŝdorazowo, niezaleŝnie od siebie, oznaczają H, A, OA, Hal, [C(R 12 ) 2 ] m Ar, [C(R 12 ) 2 ] m Het, [C(R 12 ) 2 ] m O[C(R 12 ) 2 ] m R 12, S(O) n R 12, NR R 11, NO 2, CN, COOR, CONR R 11, NR COR 11, NR CONR R 11, NR SO n R 11, COR, SO 3 H, SO n NR R 11, O-AIk-NR R 11, O[C(R 12 ) 2 ] m CONR R 11, O-AIk- NR COR 11, O[C(R 12 ) 2 ] m Het, O[C(R 12 ) 2 ] m Ar, S(O) n [C(R 12 ) 2 ] m Het lub S(O) n [C(R 12 ) 2 ] m Ar, R 6, R 7 kaŝdorazowo, niezaleŝnie od siebie, oznaczają H, A, [C(R 12 ) 2 ] m Ar, [C(R 12 ) 2 ] m Het, [C(R 12 ) 2 ] m OCOA, [C(R 12 ) 2 ] m O[C(R 12 ) 2 ] m R 12, S(O) n R 12, NR R 11, CN, COOR, CONR R 11, NR COR 11, NR CONR R 11, NR SO n R 11, COR, SO 3 H, SO n NR R 11, O-AIk-NR R 11, O[C(R 12 ) 2 ] m CONR R 11, O-AIk- NR COR 11, O[C(R 12 ) 2 ] m Het, O[C(R 12 ) 2 ] m Ar, S(O) n [C(R 12 ) 2 ] m Het lub S(O) n [C(R 12 ) 2 ] m Ar, D oznacza Ar lub Het, R, R 11 kaŝdorazowo, niezaleŝnie od siebie, oznaczają H, A, Ar lub Het,

6 - - EP B1 1 2 A oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony alkil mający 1- atomów C, w którym jedna lub dwie nieprzylegające grupy CH 2 mogą być zastąpione przez O, S, SO, SO 2, NH, NA, NAr, NHet i/lub przez grupy -CH=CH- i/lub dodatkowo 1-7 atomów H moŝe być zastąpionych przez OH, F, Cl, Br, =S, =NR 12 i/lub =O albo oznacza cykloalkil mający 3-7 atomów C, który jest niepodstawiony albo mono-, di- lub tripodstawiony przez =O, F, Cl, OH, OA, OAr, OHet, SO n A, SO n Ar, SO n Het, NH 2, NHA, NA 2, NHAr i/lub NHHet, A oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony alkil mający 1-6 atomów C, w którym 1-7 atomów H moŝe być zastąpionych przez F i/lub Cl, AIk oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony alkilen mający 1, 2, 3 lub 4 atomy C, Ar oznacza fenyl, naftyl lub bifenyl, z których kaŝdy jest niepodstawiony albo mono-, di-, tri-, tetra- lub pentapodstawiony przez A, Hal, [C(R 12 ) 2 ] m Ar, [C(R 12 ) 2 ] m Het, O[C(R 12 ) 2 ] m R 12, S(O) n R 12, NH 2, NHA, NA 2, NHAr, NHHet, NO 2, CN, COOR 12, CON(R 12 ) 2, NR 12 COR 12, NR 12 CON(R 12 ) 2, NR 12 SO n R 12, COR 12, SO 3 H, SO n N(R 12 ) 2, O-Alk-N(R 12 ) 2, O[C(R 12 ) 2 ] m CON(R 12 ) 2, O-AIk- NR 12 COR 12, O[C(R 12 ) 2 ] m Het, O[C(R 12 ) 2 ] m Ar, S(O) n [C(R 12 ) 2 ] m Het i/lub S(O) n [C(R 12 ) 2 ] m Ar, Het oznacza mono- lub bicykliczny, nasycony, nienasycony lub aromatyczny heterocykl mający od 1 do 4 atomów N, O i/lub S, który moŝe być mono-, dilub tripodstawiony przez Hal, A, [C(R 12 ) 2 ] m Ar, [C(R 12 ) 2 ] m Het, O[C(R 12 ) 2 ] m Ar, O[C(R 12 ) 2 ] m Het, [C(R 12 ) 2 ] m cykloalkil, [C(R 12 ) 2 ] m OR 12, [C(R 12 ) 2 ] m N(R 12 ) 2, NO 2, CN, [C(R 12 ) 2 ] m COOR 12, O[C(R 12 ) 2 ] m COOR 12, [C(R 12 ) 2 ] m CON(R 12 ) 2, [C(R 12 ) 2 ] m CONR 12 N(R 12 ) 2, O[C(R 12 ) 2 ] m CON(R 12 ) 2, O[C(R 12 ) 2 ] m CONR 12 N(R 12 ) 2, [C(R 12 ) 2 ] m NR 12 COA, NR 12 CON(R 12 ) 2, [C(R 12 ) 2 ] m NR 12 SO 2 A, COR 12, SO 2 N(R 12 ) 2, S(O) m A, =S, =NR 2 i/lub =O (tlen karbonylowy), Ar oznacza fenyl, naftyl lub bifenyl, z których kaŝdy jest niepodstawiony albo mono-, di- lub tridpodstawiony przez Hal, A, OR 12, N(R 12 ) 2, NO 2, CN, COOR 12, CON(R 12 ) 2, NR 12 COA, NR 12 CON(R 12 ) 2, NR 12 SO 2 A, COR 12, SO 2 N(R 12 ) 2, S(O) n A, [C(R 12 ) 2 ] m COOR 12 i/lub O[C(R 12 ) 2 ] m COOR 12, Het oznacza mono- lub bicykliczny, nasycony, nienasycony lub aromatyczny

7 - 6 - EP B1 1 R 12 heterocykl mający od 1 do 4 atomów N, O i/lub S, który moŝe być mono-, dilub tripodstawiony przez Hal, A, OR 12, N(R 12 ) 2, NO 2, CN, COOR 12, CON(R 12 ) 2, NR 12 COA, NR 12 SO 2 A, COR 12, SO 2 N(R 12 ) 2, S(O) n A, =S, =NR 12 i/lub =O (tlen karbonylowy), oznacza H albo nierozgałęziony lub rozgałęziony alkil mający 1, 2, 3, 4, lub 6 atomów C albo oznacza cykloalkil mający 3-7 atomów C, niepodstawiony lub monopodstawiony przez =O, Hal oznacza F, Cl, Br lub I, m oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, n oznacza 0, 1 lub 2, oraz ich farmaceutycznie uŝyteczne sole i stereoizomery, włączając ich mieszaniny w dowolnych stosunkach. [0011] Istotą wynalazku są związki o wzorze I zdefiniowane w zastrzeŝeniu 1 i ich sole oraz sposób otrzymywania związków o wzorze I zdefiniowanych w zastrzeŝeniu 1 i ich farmaceutycznie uŝytecznych soli i stereoizomerów, który charakteryzuje się tym, Ŝe związek o wzorze II w którym L oznacza Cl, Br, I albo wolną lub reaktywnie funkcjonalnie zmodyfikowaną grupę OH, zaś R 1, R 2, R 3, R 4 i R mają odpowiednie znaczenia wskazane w zastrzeŝeniu 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III 2

8 - 7 - EP B1 w którym Alk, D, R 6 i R 7 mają odpowiednie znaczenia wskazane w zastrzeŝeniu 1, i/lub zasadę lub kwas o wzorze I przekształca się w jedną z jego soli. 1 2 [0012] Istotą wynalazku są takŝe stereoizomery (izomery E, Z) oraz hydraty i solwaty takich związków. Solwaty tych związków oznaczają według wynalazku addukty cząsteczek obojętnego rozpuszczalnika na takich związkach, które powstają dzięki siłom ich wzajemnego przyciągania. Solwatami są na przykład mono- lub dihydraty lub alkoholany. [0013] Związki o wzorze I oznaczają według wynalazku równieŝ ich farmaceutycznie uŝyteczne solwaty. [0014] Termin farmaceutycznie uŝyteczne pochodne oznacza według wynalazku na przykład sole związków według niniejszego wynalazku. Pochodne prolekowe oznaczają według wynalazku związki o wzorze I, które zostały zmodyfikowane na przykład grupami alkilowymi lub acylowymi, cukrami lub oligopeptydami, oraz które są gwałtownie rozszczepiane w organizmie do formy związków aktywnych według wynalazku. Obejmują one takŝe biodegradowalne pochodne polimerowe związków według niniejszego wynalazku, jak opisano na przykład w publikacji: Int. J. Pharm. 11, (199). [001] WyraŜenie efektywna ilość oznacza ilość leku lub składnika aktywnego farmaceutycznie, która wywołuje biologiczną lub medyczną odpowiedź poszukiwaną lub będącą w zamierzeniu na przykład badacza lub lekarza, w tkance, systemie, zwierzęciu lub człowieku. Ponadto wyraŝenie terapeutycznie efektywna ilość oznacza ilość, która, w porównaniu z odpowiednim podmiotem, który nie otrzymał takiej ilości, ma następujące konsekwencje: polepszone leczenie, zdrowienie, zapobieganie lub eliminowanie choroby, objawu, stanu, dolegliwości, zaburzenia lub zapobieganie skutkom ubocznym, albo takŝe redukowanie postępu choroby, stanu, zaburzenia lub skutków ubocznych lub równieŝ redukowanie postępu choroby, stanu lub zaburzenia.

9 - 8 - EP B1 WyraŜenie terapeutycznie efektywna ilość obejmuje według wynalazku równieŝ ilości, które są efektywne dla zwiększania normalnych funkcji fizjologicznych. 1 2 [0016] Wynalazek dotyczy takŝe mieszanin związków o wzorze I według wynalazku, na przykład mieszanin dwóch diastereoizomerów, na przykład w stosunku 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:, 1:, 1:0 lub 1:00. Wyjątkowo korzystne są mieszaniny związków stereoizomerycznych. [0017] Dla wszystkich rodników występujących więcej niŝ raz, ich znaczenia są niezaleŝne od siebie. PowyŜej i poniŝej, rodniki i parametry R 1, R 2, R 3, R 4 i D mają znaczenia wskazane dla wzoru I, chyba, Ŝe wyraźnie wskazano inne znaczenie. [0018] A oznacza alkil, jest nierozgałęzione (liniowe) lub rozgałęzione, oraz ma 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9 lub atomów C. A korzystnie oznacza metyl, a ponadto etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl, a ponadto takŝe pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- lub 3,3-dimetylobutyl, 1- lub 2- etylobutyl, 1-etylo-1-metylopropyl, 1-etylo-2-metylopropyl, 1,1,2- lub 1,2,2- trimetylopropyl, a ponadto korzystnie, na przykład, trifluorometyl. A wyjątkowo korzystnie oznacza alkil mający 1, 2, 3, 4, lub 6 atomów C, korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, trifluorometyl, pentafluoroetyl lub 1,1,1-trifluoroetyl. Ponadto, A korzystnie oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony alkil mający 1- atomów C, w którym jedna lub dwie nieprzylegające grupy CH 2 mogą być zastąpione przez O i/lub dodatkowo 1-7 atomów H moŝe być zastąpionych przez OH, F i/lub Cl. Cykloalkil korzystnie oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl. Alk korzystnie oznacza CH 2 lub CH 2 CH 2. [0019] R 1, R 3, R korzystnie oznaczają H. R 2, R 4 kaŝdorazowo, niezaleŝnie od siebie, korzystnie oznaczają OA, Hal, O[C(R 12 ) 2 ] m Het lub O[C(R 12 ) 2 ] m Ar, przy czym R 12 korzystnie oznacza H. R 6, R 7 kaŝdorazowo, niezaleŝnie od siebie, korzystnie oznaczają H lub A. R 6, R 7 kaŝdorazowo, niezaleŝnie od siebie, korzystnie oznaczają H lub metyl, etyl,

10 - 9 - EP B1 propyl, izopropyl lub butyl. R, R 11 korzystnie oznaczają H. R 12 korzystnie oznacza H albo nierozgałęziony lub rozgałęziony alkil mający 1, 2, 3, 4, lub 6 atomów C, wyjątkwo korzystnie H lub CH [00] Ar oznacza, na przykład, fenyl, o-, m- lub p-tolil, o-, m- lub p-etylofenyl, o-, m- lub p-propylofenyl, o-, m- lub p-izopropylofenyl, o-, m- lub p-tert-butylofenyl, o-, m- lub p-hydroksyfenyl, o-, m- lub p-nitrofenyl, o-, m- lub p-aminofenyl, o-, m- lub p-(nmetyloamino)fenyl, o-, m- lub p-(n-metyloaminokarbonylo)fenyl, o-, m- lub p- acetamidofenyl, o-, m- lub p-metoksyfenyl, o-, m- lub p-etoksyfenyl, o-, m- lub p- etoksykarbonylofenyl, o-, m- lub p-(n,n-dimetyloamino)fenyl, o-, m- lub p-(n,ndimetyloaminokarbonylo)-fenyl, o-, m- lub p-(n-etyloamino)fenyl, o-, m- lub p-(n,ndietyloamino)-fenyl, o-, m- lub p-fluorofenyl, o-, m- lub p-bromofenyl, o-, m- lub p- chlorofenyl, o-, m- lub p-(metylosulfonamido)fenyl, o-, m- lub p- (metylosulfonylo)fenyl, o-, m- lub p-cyjanofenyl, o-, m- lub p-ureidofenyl, o-, m- lub p- formylofenyl, o-, m- lub p-acetylofenyl, o-, m- lub p-aminosulfonylo-fenyl, o-, m- lub p- karboksyfenyl, o-, m- lub p-karboksymetylofenyl, o-, m- lub p-karboksymetoksyfenyl, a ponadto korzystnie 2,3-, 2,4-, 2,-, 2,6-, 3,4- lub 3,-difluorofenyl, 2,3-, 2,4-, 2,-, 2,6-, 3,4- lub 3,-dichlorofenyl, 2,3-, 2,4-, 2,-, 2,6-, 3,4- lub 3,-dibromofenyl, 2,4- lub 2,-dinitrofenyl, 2,- lub 3,4-dimetoksyfenyl, 3-nitro-4-chlorofenyl, 3-amino-4- chloro-, 2-amino-3-chloro-, 2-amino-4-chloro-, 2-amino--chloro- lub 2-amino-6- chlorofenyl, 2-nitro-4-N,N-dimetyloamino- lub 3-nitro-4-N,N-dimetyloaminofenyl, 2,3- diaminofenyl, 2,3,4-, 2,3,-, 2,3,6-, 2,4,6- lub 3,4,-trichlorofenyl, 2,4,6- trimetoksyfenyl, 2-hydroksy-3,-dichlorofenyl, p-jodofenyl, 3,6-dichloro-4-aminofenyl, 4-fluoro-3-chlorofenyl, 2-fluoro-4-bromofenyl, 2,-difluoro-4-bromofenyl, 3-bromo-6- metoksyfenyl, 3-chloro-6-metoksyfenyl, 3-chloro-4-acetamidofenyl, 3-fluoro-4- metoksyfenyl, 3-amino-6-metylofenyl, 3-chloro-4-acetamidofenyl lub 2,-dimetylo-4- chlorofenyl. [0021] Ar korzystnie oznacza, na przykład, fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez S(O) n R 12, korzystnie metyloaminosulfonyl; przez SO n A, korzystnie SO 2 CH 3 ; przez CONHA, COOA, COOH, CH 2 COOH lub CH 2 COOH. Ar wyjątkowo korzystnie oznacza fenyl, który jest niepodstawiony.

11 - - EP B1 [0022] Ar korzystnie oznacza, na przykład, fenyl, który jest niepodstawiony lub mono-, di- lub tripodstawiony przez Hal, A, OH, OA, SO 2 A, COOA lub CN, a wyjątkowo korzystnie fenyl, który jest niepodstawiony lub mono-, di- lub tripodstawiony przez Hal i/lub A. 1 2 [0023] Bez względu na dalsze podstawienia, Het oznacza, na przykład, 2- lub 3-furyl, 2- lub 3-tienyl, 1-, 2- lub 3-pirrolil, 1-, 2, 4- lub -imidazolil, 1-, 3-, 4- lub -pirazolil, 2-, 4- lub -oksazolil, 3-, 4- lub -izoksazolil, 2-, 4- lub -tiazolil, 3-, 4- lub -izotiazolil, 2-, 3- lub 4-pirydyl, 2-, 4-, - lub 6-pirymidynyl, ponadto korzystnie 1,2,3-triazolo-1-, -4- lub --yl, 1,2,4-triazolo-1-, -3- lub -yl, 1- lub -tetrazolil, 1,2,3-oksadiazolo-4- lub -- yl, 1,2,4-oksadiazolo-3- lub --yl, 1,3,4-tiadiazolo-2- lub --yl, 1,2,4-tiadiazolo-3- lub - -yl, 1,2,3-tiadiazolo-4- lub --yl, 3- lub 4-pirydazynyl, pirazynyl, 1-, 2-, 3-, 4-, -, 6- lub 7-indolil, 4- lub -izoindolil, 1-, 2-, 4- lub -benzimidazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, -, 6- lub 7-indazolil, 1-, 3-, 4-, -, 6- lub 7-benzopirazolil, 2-, 4-, -, 6- lub 7-benzoksazolil, 3-, 4-, -, 6- lub 7-benzizoksazolil, 2-, 4-, -, 6- lub 7-benzotiazolil, 2-, 4-, -, 6- lub 7- benzizotiazolil, 4-, -, 6- lub 7-benz-2,1,3-oksadiazolil, 2-, 3-, 4-, -, 6-, 7- lub 8- chinolil, 1-, 3-, 4-, -, 6-, 7- lub 8-izochinolil, 3-, 4-, -, 6-, 7- lub 8-innolinyl, 2-, 4-, -, 6-, 7- lub 8-chinazolinyl, - lub 6-chinoksalinyl, 2-, 3-, -, 6-, 7- lub 8-2H-benzo-1,4- oksazynyl, a ponadto korzystnie 1,3-benzodioksolo--yl, 1,4-benzodioksano-6-yl, 2,1,3-benzotiadiazolo-4- lub --yl lub 2,1,3-benzoksadiazolo--yl. [0024] Rodniki heterocykliczne mogą być takŝe częściowo lub całkowicie uwodornione. I tak Het moŝe oznaczać na przykład 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- lub -- furyl, 2,-dihydro-2-, -3-, -4- lub -furyl, tetrahydro-2- lub -3-furyl, 1,3-dioksolano-4-yl, tetrahydro-2- lub -3-tienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- lub --pirrolil, 2,-di-hydro-1-, - 2-, -3-, -4- lub --pirrolil, 1-, 2- lub 3-pirrolidynyl, tetrahydro-1-, -2- lub -4-imidazolil, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- lub --pirazolil, tetrahydro-1-, -3- lub -4-pirazolil, 1,4- dihydro-1-, -2-, -3- lub -4-pirydyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -- lub -6-pirydyl, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydynyl, 2-, 3- lub 4-morfolinyl, tetrahydro-2-, -3- lub -4-piranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksano-2-, -4- lub --yl, heksahydro-1-, -3- lub -4-pirydazynyl, heksahydro-1-, -2-, -4- lub --pirymidynyl, 1-, 2- lub 3-piperazynyl, 1,2,3,4-tetrahydro- 1-, -2-, -3-, -4-, --, -6-, -7- lub -8-chinolil, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, --, -6-, - 7- lub -8-izochinolil, 2-, 3-, -, 6-, 7- lub 8-3,4-dihydro-2H-benzo-1,4-oksazynyl, a ponadto korzystnie 2,3-metylenodioksyfenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 2,3-

12 EP B1 etylenodioksyfenyl, 3,4-etylenodioksyfenyl, 3,4-(difluorometylenodioksy)fenyl, 2,3- dihydrobenzofurano-- lub 6-yl, 2,3-(2-oksometylenodioksy)fenyl lub równieŝ 3,4- dihydro-2h-1,-benzodioksepino-6- lub -7-yl, a ponadto korzystnie 2,3- dihydrobenzofuranyl lub 2,3-dihydro-2-oksofuranyl. [002] Het korzystnie oznacza monocykliczny nasycony, nienasycony lub aromatyczny heterocykl mający od 1 do 4 atomów N, O i/lub S, który moŝe być monopodstawiony przez A, [C(R 12 ) 2 ] m CON(R 12 ) 2 i/lub =O (tlen karbonylowy). Het wyjątkowo korzystnie oznacza furyl, tienyl, pirrolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, pirazolil, tiazolil, pirrolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, tetrahydropiranyl lub piperazynyl, z których kaŝdy jest niepodstawiony albo monopodstawiony przez A, [C(R 12 ) 2 ] m CON(R 12 ) 2 i/lub =O (tlen karbonylowy), przy czym [C(R 12 ) 2 ] m CON(R 12 ) 2 korzystnie oznacza CONH 2, CONHCH 3 lub CON(CH 3 ) [0026] Het korzystnie oznacza monocykliczny nasycony, nienasycony lub aromatyczny heterocykl mający od 1 do 2 atomów N i/lub O, który moŝe być niepodstawiony albo mono-, di- lub tripodstawiony przez A, Hal, OH i/lub OA. Het wyjątkowo korzystnie oznacza monocykliczny nasycony heterocykl mający od 1 do 2 atomów N i/lub O, który moŝe być niepodstawiony albo mono- lub dipodstawiony przez A. Według kolejnego przykładu realizacji niniejszego wynalazku, Het wyjątkowo korzystnie oznacza pirrolidynyl, piperydynyl, morfolinyl lub piperazynyl. Według kolejnego przykładu realizacji niniejszego wynalazku, Het wyjątkowo korzystnie oznacza furyl, tienyl, pirrolil, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, pirazolil, tiazolil, indolil, pirrolidynyl, piperydynyl, morfolinyl lub piperazynyl, z których kaŝdy jest niepodstawiony albo mono-, di- lub tripodstawiony przez A, Hal, OH i/lub OA. [0027] Mono- lub bicykliczny nasycony, nienasycony lub aromatyczny heterocykl oznacza, na przykład, 2- lub 3-furyl, 2- lub 3-tienyl, 1-, 2- lub 3-pirrolil, 1-, 2, 4- lub - imidazolil, 1-, 3-, 4- lub -pirazolil, 2-, 4- lub -oksazolil, 3-, 4- lub -izoksazolil, 2-, 4- lub -tiazolil, 3-, 4- lub -izotiazolil, 2-, 3- lub 4-pirydyl, 2-, 4-, - lub 6-pirymidynyl, a ponadto korzystnie 1,2,3-triazolo-1-, -4- lub --yl, 1,2,4-triazolo-1-, -3- lub -yl, 1- lub -tetrazolil, 1,2,3-oksadiazolo-4- lub --yl, 1,2,4-oksadiazolo-3- lub --yl, 1,3,4- tiadiazolo-2- lub --yl, 1,2,4-tiadiazolo-3- lub --yl, 1,2,3-tiadiazolo-4- lub --yl, 3- lub 4-pirydazynyl, pirazynyl, 1-, 2-, 3-, 4-, -, 6- lub 7-indolil, 4- lub -izoindolil, 1-, 2-, 4-

13 EP B1 1 2 lub -benzimidazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, -, 6- lub 7-indazolil, 1-, 3-, 4-, -, 6- lub 7- benzopirazolil, 2-, 4-, -, 6- lub 7-benzoksazolil, 3-, 4-, -, 6- lub 7- benzizoksazolil, 2-, 4-, -, 6- lub 7-benzotiazolil, 2-, 4-, -, 6- lub 7-benzizotiazolil, 4-, -, 6- lub 7- benz-2,1,3-oksadiazolil, 2-, 3-, 4-, -, 6-, 7- lub 8-chinolil, 1-, 3-, 4-, -, 6-, 7- lub 8- izochinolil, 3-, 4-, -, 6-, 7- lub 8-cynnolinyl, 2-, 4-, -, 6-, 7- lub 8-chinazolinyl, - lub 6-chinoksalinyl, 2-, 3-, -, 6-, 7- lub 8-2H-benzo-1,4-oksazynyl, a ponadto korzystnie 1,3-benzodioksolo--yl, 1,4-benzodioksano-6-yl, 2,1,3-benzotiadiazolo-4- lub --yl lub 2,1,3-benzoksadiazolo--yl, a ponadto 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- lub --furyl, 2,- dihydro-2-, -3-, -4- lub -furyl, tetrahydro-2- lub -3-furyl, 1,3-dioksolano-4-yl, tetrahydro-2- lub -3-tienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- lub --pirrolil, 2,-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- lub --pirrolil, 1-, 2- lub 3-pirrolidynyl, tetrahydro-1-, -2- lub -4-imidazolil, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- lub --pirazolil, tetrahydro-1-, -3- lub -4-pirazolil, 1,4- dihydro-1-, -2-, -3- lub -4-pirydyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -- lub -6-pirydyl, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydynyl, 2-, 3- lub 4-morfolinyl, tetrahydro-2-, -3- lub -4-piranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksano-2-, -4- lub --yl, heksahydro-1-, -3- lub -4-pirydazynyl, heksahydro-1-, -2-, -4- lub --pirymidynyl, 1-, 2- lub 3-piperazynyl, 1,2,3,4-tetrahydro- 1-, -2-, -3-, -4-, --, -6-, -7- lub -8-chinolil, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, --, -6-, - 7- lub -8-izochinolil, 2-, 3-, -, 6-, 7- lub 8-3,4-dihydro-2H-benzo-1,4-oksazynyl, 2,3- metylenodioksyfenyl, 3,4-metylenodioksyfenyl, 2,3-etylenodioksyfenyl, 3,4- etylenodioksyfenyl, 3,4-(difluorometylenodioksy)fenyl, 2,3-dihydrobenzofurano-- lub 6-yl, 2,3-(2-oksometylenodioksy)fenyl lub równieŝ 3,4-dihydro-2H-1,- benzodioksepino-6- lub -7-yl, a ponadto 2,3-dihydrobenzofuranyl lub 2,3-dihydro-2- oksofuranyl. [0028] Związki o wzorze I mogą mieć jedno lub większą liczbę centrów chiralnych i dlatego mogą występować w róŝnych formach enancjomerycznych. Wzór I obejmuje wszystkie takie formy. [0029] Związki według niniejszego wynalazku oraz materiały wyjściowe do ich otrzymywania są ponadto otrzymywane sposobami znanymi per se, jak opisano w literaturze (na przykład w standardowych pracach takich jak: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart), a dokładnie w warunkach reakcji, które są odpowiednie dla

14 EP B1 rzeczonych reakcji. MoŜna równieŝ wykorzystać warianty znane per se, o których nie wspomina się szczegółowo w niniejszym opisie. [00] Jeśli jest to poŝądane materiały wyjściowe mogą być formowane w warunkach in situ, w taki sposób, Ŝe nie są one izolowane z mieszaniny reakcyjnej, ale są natychmiast konwertowane dalej w związki według niniejszego wynalazku. [0031] Materiały wyjściowe są zasadniczo znane. Jeśli są one nowymi związkami, to mogą być wytwarzane sposobami znanymi per se. 1 2 [0032] Związki o wzorze I według zastrzeŝenia 1 mogą być korzystnie otrzymywane w wyniku reakcji związku o wzorze II ze związkiem o wzorze III. Reakcja ta jest przeprowadzana sposobami znanymi dla znawcy dziedziny wynalazku. Reakcja ta jest zasadniczo przeprowadzana w rozpuszczalniku obojętnym, w obecności środka wiąŝącego kwas, korzystnie wodorotlenku, węglanu lub biwęglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo innego słabego kwasu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie potasu, sodu, wapnia lub cezu. Korzystne moŝe być dodanie zasady organicznej takiej jak trietyloamina, dimetyloanilina, pirydyna lub chinolina. Substancje wyjściowe o wzorach II i III są znane w pewnych przypadkach. Jeśli nie są one znane, to mogą być otrzymywane sposobami znanymi per se. W związkach o wzorze II, L korzystnie oznacza Cl, Br, I albo wolną lub reaktywnie zmodyfikowaną grupę OH, taką jak na przykład aktywowany ester, imidazolid lub grupa alkilosulfonyloksy mająca 1-6 atomów węgla (korzystnie metylosulfonyloksy lub trifluorometylosulfonyloksy) lub arylosulfonyloksy mająca 6- atomów węgla (korzystnie fenylo- lub p-tolilosulfonyloksy). Tego rodzaju rodniki dla aktywowania grupy karboksylowej w typowych reakcjach acylowania są opisane w literaturze (na przykład w standardowych pracach takich jak Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Aktywowane estry są korzystnie tworzone w warunkach in situ, na przykład poprzez dodanie HOBt lub N-hydroksysukcynimidu.

15 EP B1 1 2 [0033] Odpowiednimi rozpuszczalnikami obojętnymi są na przykład węglowodory, takie jak heksan, eter naftowy, benzen, toluen lub ksylen; węglowodory chlorowane, takie jak trichloroetylen, 1,2-dichloroetan, czterochlorek węgla, chloroform lub dichlorometan; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n- butanol lub tert-butanol; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikolowe, takie jak eter monometylowy lub monoetylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu etylenowego (diglyme); ketony, takie jak aceton lub butanon; amidy, takie jak acetamid, dimetyloacetamid lub dimetyloformamid (DMF); nitryle, takie jak acetonitryl; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy (DMSO); disiarczan węgla; kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy lub kwas octowy; związki nitrowe, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy, lub mieszaniny takich rozpuszczalników. [0034] W zaleŝności od zastosowanych warunków, czas reakcji zawiera się w przedziale od kilku minut do 14 dni, a temperatura reakcji zawiera się w przedziale od około - do około 140 o C, normalnie od około - do około 1 o C, w szczególności od około do około 0 o C. [003] Inne rodniki mogą być konwertowane poprzez redukowanie grup nitrowych (na przykład poprzez uwodornianie na niklu Raney a lub Pd/węgiel w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak metanol lub etanol) do grup aminowych lub hydrolizowanie grup cyjanowych do grup COOH. [0036] Wolne grupy aminowe mogą być ponadto acylowane w konwencjonalny sposób z uŝyciem chlorku lub bezwodnika kwasowego albo alkilowane z wykorzystaniem niepodstawionego lub podstawionego halogenku alkilowego, korzystnie w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan lub THF, i/lub w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub pirydyna, przy temperaturach z zakresu pomiędzy -60 a + o C. Grupy estrowe mogą być zmydlane, na przykład, z uŝyciem NaOH lub KOH w wodzie, wodzie/thf lub wodzie/dioksanie przy temperaturach z zakresu od 0 do 0 C. Kwasy karboksylowe mogą być konwertowane na przykład z uŝyciem chlorku tionylowego, do odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych, a te ostatnie mogą być konwertowane do karboksyamidów. Eliminacja z nich wody w znany sposób daje karbonitryle.

16 - 1 - EP B1 Farmaceutyczne sole i inne formy 1 2 [0037] Związki według wynalazku mogą być stosowane w ich formie finalnej nie będącej solą. Z drugiej strony wynalazek dotyczy takŝe zastosowania takich związków w formie ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, które mogą pochodzić od róŝnych organicznych i nieorganicznych kwasów i zasad zgodnie z procedurami znanymi ze stanu techniki. Formy farmaceutycznie akceptowalnych soli związków o wzorze I według zastrzeŝenia 1 są w przewaŝającej części otrzymywane sposobami konwencjonalnymi. Jeśli związek o wzorze I według zastrzeŝenia 1 zawiera grupę karboksylową, jedna z jego uŝytecznych soli moŝe być utworzona poprzez realizację reakcji tego związku z odpowiednią zasadą dla otrzymywania odpowiadającej soli addycyjnej zasady. Takimi zasadami są na przykład wodorotlenki metali alkalicznych, w tym wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek litu; wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek baru i wodorotlenek wapnia; alkoksydy metali alkalicznych, na przykład etoksyd potasowy i propoksyd sodowy; i róŝne zasady organiczne, takie jak piperydyna, dietanoloamina i N-metyloglutamina. NaleŜy uwzględnić równieŝ sole glinowe związków o wzorze I według zastrzeŝenia 1. W przypadku pewnych związków o wzorze I według zastrzeŝenia 1, sole addycyjne kwasu mogą być wytworzone poprzez poddawanie takich związków działaniu farmaceutycznie akceptowalnych kwasów organicznych i nieorganicznych, na przykład halogenowodorów, takich jak chlorek wodoru, bromek wodoru lub jodek wodoru, innych kwasów mineralnych i odpowiadających im soli, takich jak siarczan, azotan i fosforan i tym podobne związki, oraz alkilo- i monoarylosulfonianów, takich jak etano-sulfonian, tolueno-sulfonian i benzeno-sulfonian, oraz innych kwasów organicznych i odpowiadających im zasad, takich jak octan, trifluorooctan, winian, maleinian, bursztynian, cytrynian, benzoeasan, salicylan, askorbinian i tym podobne związki. Stosownie do powyŝszego, farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne kwasu związków o wzorze I według zastrzeŝenia 1 obejmują następujące związki: octan, adypinian, alginian, arginian, asparginian, benzoesan, benzenosulfonian (besylan), bisiarczan, bisiarczyn, bromek, maślan, kamforan, kamforosulfonian, kaprylan, chlorek, chlorobenzoesan, cytrynian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dihydrogenfosforan, dinitrobenzoesan, dodecylosiarczan, etanosiarczan, fumaran, galakteran (z kwasu śluzowego), galakturonian, glukoheptanian, glukonian, glutaminian, glicerofosforan, hemibursztynian, hemisiarczan, heptanian, heksanian,

17 EP B1 1 2 hippuran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, jodek, izetionian, izo-maślan, mleczan, laktobionian, jabłczan, maleinian, malonian, migdalan, metafosforan, metanosulfonian, metylobenzoesan, monowodorofosforan, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, azotan, szczawian, oleinian, palmitynian, pektynian, nadsiarczan, fenylooctan, 3-fenylopropionian, fosforan, fosfonian, ftalany, przy czym związki te nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia zakresu niniejszego wynalazku. [0038] Ponadto sole zasadowe związków według wynalazku obejmują, bez jakichkolwiek ograniczeń, sole glinu, amonu, wapnia, miedzi, Ŝelaza (III), Ŝelaza (II), litu, magnezu, manganu(iii), manganu(ii), potasu, sodu i cynku. Spośród wymienionych powyŝej soli korzystne są związki amonowe; sole metali alkalicznych sodowe i potasowe, oraz sole metali ziem alkalicznych wapniowe i magnezowe. Sole związków o wzorze I, które pochodzą od farmaceutycznie akceptowalnych organicznych nietoksycznych zasad obejmują sole pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, podstawionych amin, włączając w to naturalnie występujące aminy podstawione, aminy cykliczne, a takŝe zasadowe Ŝywice jonowowymienne, na przykład argininę, betainę, kafeinę, chloroprokainę, cholinę, N,N -dibenzyloetylenodiaminę (benzatynę), dicykloheksyloaminę, dietanoloaminę, dietyloaminę, 2-dietyloaminoetanol, 2-dimetyloaminoetanol, etanoloaminę, etylenodiaminę, N-etylomorfolinę, N-etylopiperydynę, glukaminę, glukozaminę, histydynę, hydrabaminę, izopropyloaminę, lidokainę, lizynę, megluminę, N-metylo-D-glukaminę, morfolinę, piperazynę, piperydynę, Ŝywice poliaminowe, prokainę, puryny, teobrominę, trietanoliaminę, trietyloaminę, trimetyloaminę, tripropyloaminę i tris(hydroksymetylo)metyloaminę (trometaminę), przy czym związki te nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia zakresu niniejszego wynalazku. [0039] Związki według wynalazku, które zawierają zasadowe grupy zawierające azot, mogą być czwartorzędowane z wykorzystaniem takich środków jak halogenki (C 1 - C 4 )alkilowe, takie jak na przykład chlorek, bromek i jodek metylowy, etylowy, izopropylowy i tert-butylowy; siarczany di(c 1 -C 4 )alkilowe, takie jak na przykład siarczan dimetylowy, dietylowy i diamylowy; halogenki (C -C 18 )alkilowe, takie jak na przykład chlorek, bromek i jodek decylowy, dodecylowy, laurylowy, mirystylowy i stearylowy; oraz halogenki arylo(c 1 -C 4 )alkilowe, takie jak na przykład chlorek

18 EP B1 benzylowy i bromek fenetylowy. Z wykorzystaniem takich soli otrzymywane mogą być związki według wynalazku rozpuszczalne zarówno w wodzie jak i związki rozpuszczalne w oleju. 1 2 [0040] Spośród wyŝej wymienionych soli farmaceutycznych korzystne są octan, trifluorooctan, besylan, cytrynian, fumaran, glukonian, hemibursztynian, hipuran, chlorowodorek, bromowodorek, izetionian, migdalan, meglumina, azotan, oleinian, fosfonian, piwalan, fosforan sodu, stearynian, siarczan, sulfosalicylan, winian, tiomalan, tosylan i trometamina, przy czym związki te nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia zakresu niniejszego wynalazku. [0041] Sole addycyjne kwasu zasadowych związków o wzorze I według zastrzeŝenia 1 są otrzymywane poprzez łączenie form wolnej zasady z wystarczającą ilością poŝądanego kwasu, powodując tworzenie soli w konwencjonalny sposób. Taka wolna zasada moŝe być zregenerowana poprzez połączenie formy soli z zasadą i izolowanie wolnej zasady w konwencjonalny sposób. Formy wolnych zasad róŝnią się w pewnym aspekcie od odpowiadających im form soli w odniesieniu do pewnych właściwości fizycznych, takich jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych; niemniej jednak dla celów wynalazku sole oprócz tego odpowiadają ich stosownym formom wolnej zasady. [0042] Jak wspomniano, farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne zasady związków o wzorze I według zastrzeŝenia 1 są tworzone z metali lub amin, takich jak metale alkaliczne i metale ziem alkalicznych lub aminy organiczne. Korzystnymi metalami są sód, potas, magnez i wapń. Korzystnymi aminami są N,N - dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, cholina, dietanoloamina, etylenodiamina, N-metylo-D-glukamina i prokaina. [0043] Sole addycyjne zasady kwasowych związków według wynalazku są otrzymywane poprzez łączenie form wolnego kwasu z odpowiednią ilością poŝądanej zasady, powodujące tworzenie soli w konwencjonalny sposób. Wolny kwas moŝe być zregenerowany poprzez łączenie formy soli z kwasem i izolowanie wolnego kwasu w konwencjonalny sposób. Formy wolnego kwasu róŝnią się w pewnym aspekcie od odpowiadających im form soli w odniesieniu do pewnych właściwości fizycznych, takich jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych; niemniej jednak dla

19 EP B1 celów wynalazku sole oprócz tego odpowiadają ich stosownym formom wolnego kwasu. 1 2 [0044] Jeśli związek według wynalazku zawiera więcej niŝ jedną grupę, która jest zdolna do tworzenia farmaceutycznie akceptowalnych soli tego rodzaju, to wynalazek obejmuje w takim aspekcie sole złoŝone. Typowe formy soli złoŝonych obejmują na przykład biwinian, dioctan, difumaran, dimegluminę, difosforan, disód i trichlorowodorek, przy czym związki te nie stanowią jakiegokolwiek ograniczenia zakresu niniejszego wynalazku. [004] W odniesieniu do powyŝszego, naleŝy zauwaŝyć, Ŝe termin farmaceutycznie akceptowalna sól naleŝy według niniejszego wynalazku rozumieć jako składnik aktywny, który zawiera związek o wzorze I według zastrzeŝenia 1 w formie jednej z jego soli, w szczególności, jeśli taka forma soli nadaje polepszone właściwości farmakokinetyczne składnikowi aktywnemu w porównaniu z formą wolną składnika aktywnego lub jakąkolwiek inną formą soli składnika aktywnego stosowaną wcześniej. Farmaceutycznie akceptowalna forma soli składnika aktywnego moŝe równieŝ dostarczać tego składnika aktywnego po raz pierwszy z poŝądanymi właściwościami farmakokinetycznymi, których nie posiadał on wcześniej i moŝe nawet mieć pozytywny wpływ na farmakokinetykę tego składnika aktywnego w odniesieniu do jego terapeutycznej efektywności w ciele. [0046] Związki o wzorze I według niniejszego wynalazku mogą być chiralne z uwagi na ich strukturę cząsteczkową i dlatego mogą występować w róŝnych formach enancjomerycznych. Dlatego teŝ mogą one występować w racemicznych lub optycznie aktywnych formach. [0047] PoniewaŜ farmaceutyczna aktywność racematów lub stereoizomerów związków według niniejszego wynalazku moŝe się róŝnić, to korzystnym moŝe być zastosowanie enancjomerów. W takich przypadkach, produkt końcowy lub nawet związki pośrednie mogą być separowane na związki enancjomeryczne z wykorzystaniem środków chemicznych lub fizycznych znanych dla znawcy dziedziny wynalazku lub nawet zastosowane jako takie w syntezie. [0048] W przypadku amin racemicznych, diastereoizomery są tworzone z mieszaniny poprzez reakcję z optycznie aktywnym czynnikiem rozdzielającym. Przykładami

20 EP B1 1 2 odpowiednich czynników rozdzielających są optycznie aktywne kwasy, takie jak formy R i S kwasu winnego, kwasu diacetylowinnego, dibenzoilowinnego, kwasu migdałowego, kwasu jabłkowego, kwasu mlekowego, odpowiednio N-zabezpieczone aminokwasy (na przykład N-benzoiloprolina lub N-benzenosulfonyloprolina), lub róŝne optycznie aktywne kwasy kamforosulfonowe. Korzystne jest równieŝ chromatograficzne rozdzielanie enancjomerów z wykorzystaniem optycznie aktywnego czynnika rozdzielającego (na przykład dinitrobenzoilofenyloglicyny, trioctanu celulozowego lub innych pochodnych węglowodanów lub chiralnie derywatyzowanych polimerów metakrylanowych unieruchomionych na Ŝelu krzemionkowym). Odpowiednimi eluentami dla tego celu są mieszaniny rozpuszczalników wodnych lub alkoholowych, takie jak na przykład heksan/izopropanol/acetonitryl, na przykład w proporcji 82:1:3. [0049] Wynalazek dotyczy takŝe zastosowania takich związków i/lub ich fizjologicznie akceptowalnych soli do otrzymywania leku (kompozycji farmaceutycznej), w szczególności sposobami niechemicznymi. Mogą one być konwertowane do odpowiedniej formy dawkowania razem z co najmniej jednym stałym, płynnym i/lub półpłynnym rozczynnikiem lub adiuwantem, oraz, jeśli jest to poŝądane, w kombinacji z jednym lub większą liczbą dodatkowych składników aktywnych. [000] Wynalazek dotyczy ponadto leków zawierających co najmniej jeden związek według wynalazku i/lub jego farmaceutycznie uŝyteczne sole i stereoizomery, włączając ich mieszaniny w dowolnych stosunkach, oraz opcjonalnie rozczynniki i/lub adiuwanty. [001] Preparaty farmaceutyczne mogą być podawane w formie jednostek dawkowania, które zawierają wstępnie określoną ilość składnika aktywnego na jednostkę dawkowania. Taka jednostka dawkowania moŝe zawierać, na przykład, od 0. mg do 1 g, korzystnie od 1 mg do 700 mg, wyjątkowo korzystnie od mg do 0 mg, związku według wynalazku, w zaleŝności od leczonego stanu, sposobu podawania i wieku, wagi i stanu pacjenta, albo preparaty farmaceutyczne mogą być podawane w formie jednostek dawkowania, które zawierają wstępnie określoną jednostkę składnika aktywnego na jednostkę dawkowania. Korzystnymi jednostkami dawkowania takich preparatów są jednostki zawierające dawkę dzienną lub dawkę częściową, jak wskazano powyŝej, lub odpowiednią część takiej dawki składnika

21 - - EP B1 aktywnego. Ponadto, tego typu preparaty farmaceutyczne mogą być otrzymywane z wykorzystaniem sposobu, który jest zasadniczo znany w dziedzinie farmaceutyki. 1 2 [002] Preparaty farmaceutyczne mogą być dostosowane do podawania dowolnym poŝądanym odpowiednim sposobem, na przykład przez podawanie doustne (włączając podawanie poprzez powierzchnię policzków lub podawanie podjęzykowe), doodbytnicze, donosowe, miejscowe (włączając podawanie poprzez powierzchnię policzków, podawanie podjęzykowe lub podawanie przezskórne), dopochwowe lub pozajelitowe (włączając podawanie podskórne, domięśniowe, doŝylne lub śródskórne). Takie preparaty mogą być otrzymywane z wykorzystaniem wszystkich procesów znanych w dziedzinie farmaceutyki, takich jak na przykład łączenie składnika aktywnego z rozczynnikiem(rozczynnikami) lub adiuwantem(adiuwantami). [003] Preparaty farmaceutyczne dostosowane do podawania doustnego mogą być podawane jako odrębne jednostki takie jak na przykład kapsułki lub tabletki; proszki lub granulki; roztwory lub zawiesiny w wodzie lub cieczach niewodnych; pianki jadalne lub poŝywienie w formie pianki; lub emulsje cieczowe typu olej-w-wodzie albo emulsje cieczowe typu woda-w-oleju. [004] Tak więc przykładowo w przypadku podawania doustnego w formie tabletki lub kapsułki, komponent składnika aktywnego moŝe być połączony z doustnym, nietoksycznym i farmaceutycznie akceptowalnym rozczynnikiem obojętnym, takim jak na przykład etanol, glicerol, woda i tym podobne substancje. Proszki są otrzymywane poprzez rozdrabnianie związku do formy drobnoziarnistej i mieszanie go z rozdrobnionym w podobny sposób farmaceutycznym rozczynnikiem takim jak na przykład jadalny wodorowęglan, taki jak na przykład skrobia lub mannitol. MoŜliwe jest takŝe zawarcie w takim preparacie substancji smakowej, środka konserwującego, dyspergatora i barwnika. [00] Kapsułki są wytwarzane poprzez przygotowywanie mieszaniny proszkowej jak opisano powyŝej i wypełnianie nią uformowanych osłonek Ŝelatynowych. Przed wypełnianiem osłonek do takiej mieszaniny proszkowej moŝna dodać środki polepszające zdolność płynięcia i środki poślizgowe, takie jak na przykład wysoce rozproszona krzemionka, talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia lub glikol polietylenowy w formie ciała stałego. Środek polepszający zdolność płynięcia lub

22 EP B1 środek poślizgowy, taki jak na przykład agar-agar, węglan wapnia lub węglan sodu, mogą być równieŝ dodane w celu polepszenia dostępności leku po zaŝyciu kapsułki 1 2 [006] Dodatkowo, jeśli jest to poŝądane lub konieczne, do mieszaniny mogą równieŝ zostać inkorporowane odpowiednie substancje wiąŝące, środki poślizgowe i środki wspomagające rozpadanie jak równieŝ barwniki. Odpowiednie substancje wiąŝące obejmują skrobię, Ŝelatynę, cukry naturalne, takie jak na przykład glukoza lub beta-laktoza, substancje słodzące wytworzone z kukurydzy, naturalna i syntetyczna guma, taka jak na przykład guma arabska, tragakant lub alginian sodu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylenowy, woski i tym podobne substancje. Środki poślizgowe stosowane w takich formach dawkowania obejmują oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu i tym podobne substancje. Środki wspomagające rozpadanie obejmują bez jakichkolwiek ograniczeń skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, gumę ksantanową i tym podobne substancje. Tabletki są wytwarzane na przykład poprzez przygotowanie mieszaniny proszkowej, granulowanie lub przeciskanie na mokro takiej mieszaniny, dodawanie środka poślizgowego i środka wspomagającego rozpadanie i formowanie ciśnieniowe z takiej końcowej formy mieszaniny właściwych tabletek. Mieszaninę proszkową przygotowuje się przez mieszanie rozdrobnionego w odpowiedni sposób związku z rozcieńczalnikiem lub bazą, jak opisano powyŝej, i opcjonalnie z substancją wiąŝącą, taką jak na przykład karboksymetyloceluloza, alginian, Ŝelatyna lub poliwinylopirolidon, środkiem opóźniającym rozpuszczanie takim jak na przykład parafina, przyspieszaczem absorpcji takim jak na przykład sól czwartorzędowa, i/lub absorbantem takim jak na przykład bentonit, kaolin lub fosforan diwapniowy. Mieszanina proszkowa moŝe być granulowana przez zwilŝanie jej substancją wiąŝącą taką jak na przykład syrop, pasta skrobiowa, klej akadiowy lub roztwory celulozowe lub materiały polimerowe, i przeciskanie jej poprzez sito. Alternatywnie względem granulowania, mieszanina proszkowa moŝe zostać przepuszczona przez maszynę tabletkującą, która wytwarza elementy bryłkowe o nieujednoliconym kształcie, które są rozdrabniane do form granulek. Do takich granulek moŝe być takŝe wprowadzana zawartość środka poślizgowego poprzez dodanie kwasu stearynowego, soli stearynianowej, talku lub oleju mineralnego w celu uniemoŝliwiania przyklejania się tabletek do form odlewniczych. Mieszanina z zawartością środka poślizgowego jest następnie poddawana procesowi formowania

23 EP B1 1 2 ciśnieniowego, w wyniku którego otrzymuje się tabletki. Związki według wynalazku mogą być takŝe łączone ze swobodnie płynącym rozczynnikiem obojętnym, a następnie bezpośrednio poddawane procesowi formowania ciśnieniowego dla otrzymywania tabletek bez przeprowadzania etapów granulowania lub przeciskania na mokro. MoŜliwe jest zastosowanie przezroczystej lub nieprzezroczystej warstwy ochronnej składającej się z szelakowej warstwy uszczelniającej, warstwy z cukru lub z materiału polimerowego i warstwy połyskowej z wosku. Do tych warstw dodane mogą być barwniki dla umoŝliwienia odróŝniania od siebie róŝnych jednostek dawkowania. [007] Płyny do podawania doustnego, takie jak na przykład roztwory, syropy i eliksiry, mogą być otrzymywane w formie jednostek dawkowania w taki sposób, Ŝe dana ilość zawiera wstępnie określoną ilość związku. Syropy mogą być otrzymywane przez rozpuszczanie związku w roztworze wodnym z odpowiednią substancją smakową, natomiast eliksiry są otrzymywane z wykorzystaniem nietoksycznego nośnika alkoholowego. Zawiesiny mogą być wytwarzane poprzez dyspergowanie związku w nośniku nietoksycznym. Dodawane mogą być równieŝ środki zwiększające rozpuszczalność i emulsyfikatory, takie jak na przykład etoksylowane alkohole izostearylowe i etery sorbitolowe polioksyetylenowe, środki konserwujące, dodatki smakowe takie jak na przykład olejek miętowy lub naturalne substancje słodzące lub sacharyna, albo sztuczne substancje słodzące i inne podobne substancje. [008] Formulacje jednostek dawkowania do podawania doustnego mogą, jeśli jest to poŝądane, być enkapsulowane w mikrokapsułkach. Formulacja taka moŝe być równieŝ przygotowana w taki sposób, Ŝe uwalnianie jest przedłuŝone lub opóźnione, na przykład poprzez powlekanie lub wbudowywanie danego materiału w polimery, wosk i tym podobne substancje. [009] Związki według wynalazku oraz ich sole, solwaty i fizjologicznie funkcjonalne pochodne mogą być takŝe podawane w formie systemów dostarczania liposomowego, takich jak na przykład małe jednopłytkowe pęcherzyki, duŝe jednopłytkowe pęcherzyki i wielopłytkowe pęcherzyki. Liposomy mogą być utworzone z róŝnych fosfolipidów, takich jak na przykład cholesterol, stearyloamina lub fosfatydynocholiny.