PRACE POGLĄDOWE Agnieszka Panek Bogusław Walatek Władysław Sułowicz Zespół Goodpasture a choroba o wielu obliczach Goodpasture s syndrome disease of many faces Z Katedry i Kliniki Nefrologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. med. Władysław Sułowicz Dodatkowe słowa kluczowe: Zespół Goodpasture a plazmafereza hemodializa leczenie immunosupresyjne Additional key words: Goodpasture s syndrome plasmapheresis hemodialysis immunosuppressive therapy Zespół płucno-nerkowy (ZPN) może wywodzić się z wielu chorób tkanki łącznej i należy do stanów potencjalnie zagrażających życiu. Klinicznie ZPN manifestuje się krwotokami płucnymi i zajęciem nerek w postaci kłębuszkowego zapalenia nerek, zespołu nerczycowego i ostrego uszkodzenia nerek. Zespół Goodpasture a stanowi około 20% przypadków ZPN. Do niedawna, masywne krwawienia płucne połączone z szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek kojarzyły się z bardzo złym rokowaniem. Obecnie szybka diagnostyka obejmująca identyfikację przeciwciał przeciw błonie podstawnej, biopsję nerki i płuca może przyspieszyć trudną decyzję o intensywnej immunosupresji w postaci pulsów cyklofosfamidu i metyloprednisolonu oraz wymianie osocza. Uzupełniająco w ciężkich przypadkach, może być zastosowana sztuczna wentylacja i terapia nerkozastępcza. Kompleksowa terapia może dać pełną remisję choroby i przyczynia się do redukcji śmiertelności obserwowanej w ZPN. W obecnej pracy opisano 3 przypadki zespołu Goodpasture a z różną manifestacją choroby. Pulmonary-renal syndrome (PRS) can originate from several connective tissue diseases. It belongs to the potentially life-threatening conditions. Clinically PRS is a combination of diffuse pulmonary hemorrhage and renal involvement including glomerulonephritis, nephrotic syndrome or acute renal failure. Goodpasture s syndrome accounts for approximately 20% cases of PRS. Until recently diffuse pulmonary hemorrhage connected with rapid progressive glomerulonephritis usually resulted in a very bad prognosis. However now, rapid diagnostic process (antibodies identification, kidney and pulmonary biopsy) can speed up a difficult decision of using intense immunosuppressive therapy including cyclophosphamide and methylprednisolone pulses or plasma exchanges. Simultaneously, the therapy should be supported by artificial ventilation and renal replacement therapy. In some cases such a treatment can be followed by a complete recovery from renal and pulmonary diseases. The combined therapy contributed to considerable reduction in mortality rate that recently has been achieved in PRS patients. In present paper 3 cases of Goodpasture s syndrome with different manifestations of the disease were described. Adres do korespondencji: Dr med. Bogusław Walatek Klinika Nefrologii 31-501 Kraków, ul. Kopernika 15 c E-mail: bwalatek@poczta.onet.pl Wstęp Wydawać by się mogło, co zresztą potwierdzały dotychczasowe obserwacje autorów, że zespół Goodpasture a jest dość rzadko rozpoznawany, a pacjenci z jego objawami byli przyjmowani do Kliniki sporadycznie (1 do 2 przypadków na rok). Impulsem do napisania tego artykułu było pojawienie się aż czterech pacjentów w jednym czasie, z których trzech, z różną manifestacją choroby opisano w niniejszej pracy. Zespół Goodpasture a w klasycznej postaci to choroba wieloukładowa o podłożu autoimmunologicznym, z dominującymi objawami gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek i współistniejącym krwawieniem do pęcherzyków płucnych. We współczesnej nomenklaturze medycznej stanowi odmianę choroby anty-gbm, gdzie manifestacja płucna może nie występować. Został on opisany po raz pierwszy w 1919 roku, przez doktora Ernesta Williama Goodpasture a (ur.1886, zm.1960), znanego amerykańskiego patologa i klinicystę. Chociaż główny krąg jego naukowych zainteresowań dotyczył mikrobiologii klinicznej (opisy wirusów, riketsji, bakterii, ich hodowli na zarodkach kurzych oraz badania nad szczepionkami), to światowy rozgłos i wieczną pamięć zapewnił mu właśnie opis w 1919 roku zespołu płucno-nerkowego [13]. Zespół płucno-nerkowy (ZPN) jest zespołem chorobowym, który może wystąpić w wielu układowych chorobach tkanki łącznej. Na obraz kliniczny zespołu składa się rozlane, krwotoczne zapalenie drobnych naczyń oraz włośniczek pęcherzyków płucnych, wyrażające się mniej lub bardziej nasilonym krwawieniem z dróg oddechowych oraz gwałtownie postępujące zapalenie kłębuszków nerkowych, często powikłane ostrym uszkodzeniem 218 A. Panek i wsp.
nerek. Ta płucna manifestacja choroby jest wspólną nie tylko dla pierwotnych, idiopatycznych zapaleń małych naczyń, najczęściej przebiegających z obecnością przeciwciał ANCA, takich jak ziarniniakowatość Wegnera, polyangitis microscopica, zespół Churg-Strauss, lecz również zapaleń naczyń średnich (postać klasyczna polyarteritis nodosa), czy też dużych (choroba Takayasu). Objawy te są właściwie stałym elementem zespołu Goodpasture a, jak również rzadziej, wtórnych zapaleń naczyń (toczeń trzewny), czy bardzo rzadko reumatoidalnego zapalenia stawów. Klasyczny zespół Goodpasture a charakteryzuje się obecnością przeciwciał przeciw błonie podstawnej kłębuszków nerkowych oraz pęcherzyków płucnych (anty-gbm). Przeciwciała anty- -GBM są skierowane przeciwko niekolagenowej (NC-1) domenie łańcucha alfa3 kolagenu typu IV, który w najwyższym stężeniu występuje w błonach podstawnych naczyń włosowatych, w nerkach i w płucach [1,15,16,26]. Najczęściej do rozwoju zespołu Goodpasture a dochodzi u genetycznie podatnych osób palących papierosy, jednak rolę dodatkowych czynników wyzwalających chorobę pełni również ekspozycja na węglowodory alifatyczne, kokainę oraz zakażenia wirusowe układu oddechowego [1,5,9,12]. U prawie 2/3 chorych objawy płucne wyprzedzają lub od początku współistnieją z zajęciem nerek. Prócz objawów ogólnych: uczucia stałego zmęczenia, stanów podgorączkowych lub rzadziej gorączki z dreszczami, spadku masy ciała, bólu stawów, nudności i wymiotów, u chorych najczęściej stwierdza się: kaszel, krwioplucie i/lub krwiomocz, rzadziej zmiany skórne i hepatomegalię. Objawy mogą mieć charakter zmienny, z okresami przemijającej poprawy, bądź od początku piorunujący, ze stanami bezpośredniego zagrożenia życia. W 90% przypadków u pacjentów z podejrzeniem zespołu Goodpasture a stwierdza się obecność przeciwciał anty-gbm. U 10-38% chorych stwierdza się również obecność przeciwciał ANCA w różnym mianie [28,30]. Wbrew panującemu wśród nefrologów przekonaniu stanowi on bardzo rzadką przyczynę schyłkowej niewydolności nerek w 2008 roku, w Polsce zaledwie 8 pacjentów rozpoczęło leczenie nerkozastępcze właśnie z tego powodu. Kolejnych 13 pozostawało w programie przewlekłych dializ. Rozpoznanie zespołu Goodpasture a wymaga stwierdzenia obecności w surowicy przeciwciał anty-gbm za pomocą bezpośrednich testów immunofluorescencyjnych lub, jeśli to możliwe, testu immunoabsorpcji enzymozależnej (ELISA) z rekombinowanym lub ludzkim NC-1 alfa3. W serologicznej diagnostyce różnicowej można posłużyć się innymi testami, np. na obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), w celu wykrycia SLE lub oznaczeniem miana antystreptolizyn-0, w celu stwierdzenia kłębuszkowego zapalenia nerek po zakażeniu paciorkowcowym. Stwierdzenie kłębuszkowego zapalenie nerek (krwiomocz, krwinkomocz, białkomocz, obecność wałeczków czerwonokrwinkowych w moczu i/lub niewydolność nerek), jest zazwyczaj wskazaniem do wykonania biopsji nerki lub rzadko, szczególnie w przypadku nieokreślonych zmian w badaniach obrazowych klatki piersiowej, do biopsji tkanki płucnej. W materiale bioptycznym, w mikroskopie świetlnym najczęściej obserwuje się rozlane KZN z obecnością półksiężyców w ponad połowie kłębuszków. U chorych ANCA (+) stwierdza się dodatkowo zmiany martwicze w małych tętniczkach. Charakterystyczne są linijne złogi immunoglobuliny G (głownie IgG1 i IgG4) oraz C3 składowej dopełniacza wzdłuż błony podstawnej kłębuszków nerkowych [4,28]. Obraz ten nie jest jednak charakterystyczny wyłącznie dla tego zespołu i występuje również w cukrzycowej chorobie nerek [1,7]. Chociaż próby czynnościowe płuc, bronchoskopia i płukanie oskrzelowo- -pęcherzykowe (BAL) nie pozwalają na rozpoznanie zespołu Goodpasture a, są jednak przydatne do potwierdzenia niewielkiego krwawienia do pęcherzyków u pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek i stwierdzaną patologią w badaniach obrazowych klatki piersiowej bez krwioplucia [1]. Leczenie zespołu nie odbiega od standardów terapeutycznych stosowanych w większości zespołów przebiegających z gwałtownie postępującym KZN (RPGN) i polega na wykonywaniu codziennych, lub co drugi dzień zabiegów plazmaferezy, najczęściej przez 2-3 tygodnie, z jednoczesnym dożylnym podawaniem kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych. W przypadku konieczności równoczesnego wykonywania hemodializ zabiegi są wykonywane naprzemiennie. Plazmaferezy pozwalają na usunięcie już wytworzonych i krążących przeciwciał, a leczenie immunosupresyjne ma zapobiegać powstawaniu nowych. Leczeniem indukcyjnym z wyboru jest metyloprednizolon dożylnie, w dawce 15-30 mg/kg, do dawki maksymalnej 750-1000 mg przez 3-4 dni, następnie prednizolon, w dawce doustnej 1 mg/kg m.c./24h, do dawki maksymalnej 60-80 mg/24h, w skojarzeniu z zabiegami plazmaferezy i cyklofosfamidem w dawce 2 mg/kg m.c./24h [27,28]. Leczenie immunosupresyjne należy utrzymać przez okres 6-12 miesięcy. Leki można stopniowo odstawiać, w przypadku uzyskania całkowitej remisji klinicznej i serologicznej. Dużym wyzwaniem dla lekarzy są pacjenci z zespołem płucno-nerkowym opornym na klasyczne leczenie preparatami cytotoksycznymi, steroidami w dużych dawkach, czy też zabiegami plazmaferezy. Podobny dylemat występuje w przypadku wystąpienia objawów niepożądanych, czy typowych powikłań jatrogennych. Co nowego mamy do zaproponowania tej grupie chorych? Duże nadzieje mogą budzić nowe metody zabiegowego leczenia RPGN, w tym zespołu Goodpasture a, w szczególności immunoadsorbcja (najczęściej kolumny pokryte białkiem A), która właśnie w 1975 roku została po raz pierwszy zastosowana w jego leczeniu. Istnieją również doniesienia o skuteczności innych metod farmakologicznych, takich jak podawanie białka fuzyjnego CTLA4-Ig (dane eksperymentalne z badań na szczurach), przeciwciał monoklonalnych anty-tnfα, blokerów receptora dla interleukiny 1 oraz króliczych globulin antytymocytarnych (ATG). Znaczenie funkcjonalnej tolerancji, a tym samym roli komórek regulatorowych w tym schorzeniu ułatwia zrozumienie etiologii choroby oraz otwiera nowe szanse na znalezienie bardziej skutecznych i miejmy nadzieję mniej toksycznych metod leczenia tego schorzenia [6,20,23,24]. Cenną opcją może być leczenie immunoglobulinami w dużych dawkach, szczególnie podawanymi cyklicznie (np. 0,5 g/kg/dawkę, w odstępach miesięcznych). Istnieją również pojedyncze doniesienia o uzyskaniu indukcji i skutecznym leczeniu podtrzymującym z zastosowaniem preparatu mykofenolanu mofetilu (MMF) [23]. Rokowanie odległe zależy od stopnia upośledzenia funkcji nerek w chwili pierwszego kontaktu z lekarzem pacjenci spełniający kryteria 4. stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) lub wymagający dializy oraz ci, u których w badaniu histopatologicznym bioptatu stwierdzono obecność półksiężyców w ponad połowie kłębuszków nerkowych, charakteryzują się krótkim okresem przeżycia (najczęściej poniżej dwóch lat) i często wymagają przewlekłego leczenia nerkozastępczego. Do dodatkowych czynników rokowniczo niekorzystnych zaliczamy: późne rozpoznanie choroby, brak lub leczenie suboptymalne. Paradoksalnie, krwioplucie może być korzystnym prognostykiem, gdyż pozwala na wczesne wykrycie choroby. Istnieją również przekonujące dowody na to, iż pacjenci ANCA (+), charakteryzują się statystycznie lepszym rokowaniem. Do niekorzystnych czynników zwiększających ryzyko zgonu i wystąpienie groźnych powikłań zaliczymy palenie papierosów mimo rozpoznanej choroby i nawracające zakażenia dróg oddechowych [1]. Zespół ten nie stanowi wyzwania dla transplantologów, gdyż u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w przebiegu zespołu Goodpasture a, u których wykonano zabieg przeszczepienia nerki w okresie trwającej przynajmniej 12 miesięcy remisji (serologicznej i klinicznej), rzadko dochodzi do miejscowego nawrotu tej groźnej choroby (1-3%). Schyłkowa niewydolność nerki przeszczepionej w wyniku nawrotu Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 4 219
choroby podstawowej w tym przypadku może więc, być traktowana wyłącznie jako kazuistyka. Rzadkość choroby, spontaniczne zanikanie autoprzeciwciał i zmniejszenie liczby autoreaktywnych limfocytów T w wyniku leczenia sugeruje istotne znaczenie wymienionej już wcześniej zaburzonej tolerancji immunologicznej oraz roli komórek regulatorowych (Treg) w etiologii tego zespołu. Grasicza ekspresja autoantygenu wskazuje, że proces tolerancji odbywa się na poziomie delecji centralnej, a do potencjalnych mechanizmów należy także anergia. Autoreaktywne, swoiste wobec błony podstawnej (GBM) limfocyty T znajdowano w tzw. puli obwodowej, zarówno u pacjentów z ostrymi objawami choroby, jak i u osób bez objawów klinicznych. Nie ma więc wątpliwości, że w zapobieganiu ujawnienia się schorzenia musi uczestniczyć obwodowa aktywna regulacja tolerancji. Potwierdzają to obserwacje zwiększania się populacji swoistych antygenowo Treg po ustąpieniu zaostrzenia choroby. Wątpliwości, czy zmniejszona liczba i upośledzona funkcja komórek regulatorowych promują rozwój chorób autoimmunizacyjnych, czy są fenomenem wtórnym, rozstrzyga obserwacja kliniczna, w której odbudowa puli tych komórek, np. przez ich podanie po wytworzeniu ex vivo zapobiega dalszemu uszkadzaniu tkanek. Niedawno ukazały się pierwsze doniesienia na temat możliwości leczenia kłębuszkowych zapaleń nerek podawaniem Treg w modelach zwierzęcych. W modelu anty-gbm transfer komórek regulatorowych znacząco zmniejszał uszkodzenie kłębuszków i nacieki komórkowe przy niezmienionych wielkościach złogów immunoglobulin, tak więc protekcyjne działanie nie wynikało z zahamowania odpowiedzi humoralnej. W patologii choroby anty-gbm podstawowe znaczenie mają cytokiny Th1. Treg, co udowodniono wielokrotnie, zmniejszają ekspresję prozapalnych cytokin. Podanie Treg w wyżej opisywanym modelu zmniejszało ekspresję mrna czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α) i INF-γ. TGF-β jest głównym mediatorem procesu włóknienia nerki, zwiększającym ekspresję wielu białek macierzy i hamujących jej proteolityczną degradację. Nie jest więc zaskoczeniem zmniejszona ekspresja TGF-β u myszy leczonych Treg, w porównaniu z grupą kontrolną, chociaż nie należy zapominać o dominującej roli TGF-β w różnicowaniu się komórek regulatorowych, poprzez indukcję ekspresji Foxp3. Zmniejszenie ekspresji czynników niszczenia tkanek (TNF-α, INF-γ, TGF-β) po podaniu komórek regulatorowych mogłoby sugerować, że komórki te gromadzą się w nerkach myszy, i tam zmniejszają szkodliwe działania komórek efektorowych. Nie udało się jednak wykazać mrna Foxp3 w nerkach zwierząt leczonych Treg. Wykazano natomiast akumulację tych komórek we wtórnych narządach limfatycznych głównie śledzionie i węzłach chłonnych. Na tej podstawie można sądzić, że Treg nie wnikają do nerki, inaczej niż w modelu eksperymentalnym zapalenia jelita, gdzie komórki regulatorowe zasiedlają jelito grube i krezkowe węzły chłonne, a następnie migrują do śledziony. W modelu anty-gbm podane Treg w pierwszej kolejności zasiedlały układ chłonny miejsce, gdzie rozpoczyna się odpowiedź immunologiczna. W tym modelu protekcyjne działanie Treg nie było spowodowane zmniejszeniem wytwarzania Ig przez limfocyty B, chociaż limfocyty Treg mają takie właściwości. Mechanizm regulujący migrację Treg, tzw. homing nie jest wyjaśniony. Ukazało się doniesienie, w którym wykazano, że migracja Treg może się odbywać poprzez CCR4, czyli wyjaśnieniem dystrybucji podanych Treg mogłaby być modulacja tzw. repertuaru receptorów chemokin. Oprócz dotychczas stosowanego leczenia kłębuszkowych zapaleń nerek nakierowanego na zahamowanie aktywacji komórek autoreaktywnych i zmniejszenia ich klonalnej ekspansji alternatywę stanowić może podawanie komórek regulatorowych. Możliwość namnażania funkcjonalnych komórek regulatorowych pozwala mieć nadzieję na zastosowanie tych komórek w terapii, umożliwiając zmniejszenie nieswoistej immunosupresji i jej powikłań [3,14,19,21,24]. Opis przypadków Przypadek 1 Chora M.A., lat 31 (wzrost 165 cm, waga 58 kg), została przyjęta do szpitala powiatowego z powodu znacznego osłabienia, niskiej tolerancji wysiłku z dusznością oraz uogólnionych obrzęków, nasilających się od kilku tygodni. Wywiad rodzinny w kierunku chorób układowych czy chorób nerek ujemny. W czasie hospitalizacji rozpoznano ostre uszkodzenie nerek (oliguria/anuria, szybkie narastanie kreatyninemii do maksimum 10,34 mg/dl, spadek egfr do wartości poniżej 5 ml/min, co odpowiadało stopniowi L w skali RIFLE). Po implantacji cewnika czasowego do hemodializ do prawej żyły podobojczykowej rozpoczęto leczenie nerkozastępcze. Ze względu na podejrzenie choroby układowej, po wykluczeniu obecności aktywnych ognisk zapalnych włączono do leczenia steroidoterapię (prednizon w dawce 30 mg), uzyskując ustąpienie duszności. Z uwagi na brak powrotu funkcji nerek pacjentkę przekazano do Kliniki Nefrologii Szpitala Uniwersyteckiego, celem dalszej diagnostyki i intensyfikacji leczenia. Z uwagi na szybką i znaczną anemizację, z podejrzeniem aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego zdecydowano o przyjęciu chorej do OIT Kliniki Nefrologii Szpitala Uniwersyteckiego. Przy przyjęciu chora w stanie ogólnym średnim, przytomna, w dobrym kontakcie logicznym. Zwracała uwagę nasilona bladość skóry i śluzówek pacjentki, z towarzyszącymi niewielkimi obrzękami. Prócz tego bez istotnych odchyleń w badaniu fizykalnym. Chora oddechowo i krążeniowo wydolna, z miarową czynnością serca 80/min. Ciśnienie tętnicze 130/90 mmhg. W EKG rytm zatokowy, miarowy, o częstości 80/min, normogram, z pozycją serca pośrednią. Widoczny niezupełny blok prawej odnogi pęczka Hisa. W badaniach laboratoryjnych (Tabela I), stwierdzono znaczną niedokrwistość, wymagającą wielokrotnych przetoczeń koncentratów krwinek czerwonych (KKCz). W diagnostyce różnicowej, w oparciu o wynik badania gastrofiberoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego i badania kału na krew utajoną, wykluczono aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego. W wykonanym badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono cechy nasilonego zastoju w krążeniu małym z obrazem pęcherzykowego obrzęku płuc i liniami Kerleya B w obwodowych partiach dolnych pól, bez innej patologii. Z uwagi na podejrzenie zespołu Goodpasture a, wykonano badania w kierunku autoprzeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (wynik wysoko dodatni). Co ciekawe, nie wykazano obecności przeciwciał przeciwko błonie pęcherzyków płucnych. Z powodu nasilonych zmian w klasycznym radiogramie klatki piersiowej wykonano badanie HRCT, w którym uwidoczniono obraz mlecznej szyby, szczególnie w segmentach górnych płata prawego płuca i przykręgosłupowych segmentach obustronnie, co mogło przemawiać za słabo nasilonym krwawieniem do pęcherzyków płucnych. W wykonanym badaniu USG jamy brzusznej i układu moczowego uwidoczniono prawą nerkę o wymiarach 100 x 35 mm, kora-10 mm, lewą: 100 x 40 mm z warstwą korową 14 mm. Kora obu nerek hiperechogeniczna, granica korowordzeniowa zatarta, UKM-y nieposzerzone. Pęcherz moczowy niewypełniony. Chorą konsultowano również pulmonologicznie. W oparciu o całokształt obrazu rozpoznano zespół Goodpasture a. Ze względu na schyłkową niewydolność nerek i leczenie dializami z heparynizacją, nie wykonano diagnostycznej biopsji nerki. Wyniki dodatkowych badań biochemicznych i serologicznych/immunologicznych przedstawiały się następująco: odczyn lateksowy ujemny, test na obecność autoprzeciwciał przeciwjądrowych (ANA), antycytoplazmatycznych oraz przeciw składnikom cytoplazmy neutrofilów (ANCA) ujemny. W surowicy i moczu nie stwierdzono również obecności białka monoklonalnego. Badanie ogólne moczu: c. wł. - 1005, ph 8, białko 209 mg/dl, cukier 150 mg/dl, aceton negatywny, urobilinogen w normie, nabłonki płaskie liczne, nabłonki okrągłe pojedyncze w p.w., leukocyty 5-8 w p.w., erytrocyty 0-3 w p.w., bakterie dość liczne w p.w. 220 A. Panek i wsp.
Pomimo braku takich objawów takich jak: krwioplucie, kaszel czy duszność (być może spowodowanymi wczesnym włączeniem Encortonu w małych dawkach) zdecydowano o intensyfikacji leczenia, włączając pulsy metyloprednizolonu (3 x 500 mg) i cyklofosfamidu (500 mg) oraz rozpoczęciu cyklu zabiegów plazmaferezy (5 zabiegów, z wymianą około 3100 ml osocza na zabieg). Zabiegi plazmaferezy prowadzono naprzemiennie z hemodializami. Dodatkowo, w związku z utrzymywaniem się obrzęków obwodowych obniżono o ponad 4 kg wagę chorej. W odległej dobie pacjentkę w dobrym stanie ogólnym przeniesiono do Oddziału Nefrologii Zachowawczej, gdzie kontynuowano doustne leczenie cyklofosfamidem 75 mg/dobę, a po stabilizacji stężenia żelaza rozpoczęto podawanie erytropoetyny. Z powodu podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego (około 150/95 mmhg) i tachykardii zatokowej (około 100/min) do leczenia wprowadzono bisoprolol. Z powodu utrzymującego się skąpomoczu, z diurezą poniżej 500 ml/dobę, kontynuowano leczenie nerkozastępcze. W kontrolnym badaniu na obecność przeciwciał anti-gbm stwierdzono zmniejszanie się ich miana. W wykonanym badaniu radiologicznym klatki piersiowej obserwowano regresję zmian naciekowych. Utrzymywało się wzmożenie rysunku zrębu naczyniowego w okolicach obu wnęk. Pacjentkę w dobrym stanie ogólnym wypisano do domu, z zaleceniem kontynuacji leczenia nerkozastępczego i podtrzymującej immunosupresji (prednison 30 mg, cyklofosfamid 75 mg) Ponadto przepisano bisoprolol 2x5 mg, węglan wapnia 2x1 g, lanzoprazol 2x30 mg. W trzy lata po rozpoznaniu zespołu Goodpasture a, w 1,5 roku od uzyskania całkowitej remisji klinicznej i serologicznej (prócz konieczności leczenia nerkozastępczego), u chorej przeprowadzono zabieg przeszczepienia nerki od dawcy zmarłego. Przeszczepiona nerka podjęła funkcję bezpośrednio po zabiegu obserwowano szybki spadek parametrów biochemicznych. Aktualnie pacjentka w pełni wydolna nerkowo (kreatynina-64,3 µmol/l; egfr-95 ml/min/1.73m 2 ) pozostaje pod stałą opieką poradni przyklinicznej. Przypadek 2 Pacjentka K.E., lat 29 (wzrost 167 cm, waga 66 kg), z zawodu pielęgniarka, do tej pory nie lecząca się przewlekle, została przyjęta do szpitala wojewódzkiego z powodu znacznego osłabienie, senności, braku apetytu, bólu kończyn dolnych oraz obserwowanego zmniejszenia objętości oddawanego moczu. Objawy pojawiły się około dwa tygodnie przed przyjęciem i miały charakter progresywny. W wywiadzie przebyte dwa miesiące wcześniej zapalenie zakrzepowe żył kończyn dolnych. Od 17 roku życia paliła do 20 papierosów dziennie. Wywiad rodzinny w kierunku chorób nerek ujemny. Po przyjęciu do szpitala rozpoznano zaawansowaną niewydolność nerek (skąpomocz, stężenie kreatyniny 1500 μmol/l). Próby forsowania diurezy zakończyły się niepowodzeniem (maksymalna diureza dobowa 200 ml). Z uwagi na rozpoznanie ostrego uszkodzenia nerek (L w skali RIFLE), po implantacji czasowego dostępu do hemodializy rozpoczęto, a następnie kontynuowano leczenie nerkozastępcze. Z rozpoznaniem ostrej niewydolności nerek o nieznanej etiologii chorą skierowano do dalszej diagnostyki i leczenia do Kliniki Nefrologii SU w Krakowie. Przy przyjęciu do kliniki chora w stanie ogólnym dobrym, zgłaszająca osłabienie, bez duszności, wydolna krążeniowo i oddechowo. Zaznaczona bladość skóry i śluzówek. Nadal oliguria. W EKG normogram, rytm zatokowy, ok. 50/min niemiarowość oddechowa, poza tym krzywa zapisu prawidłowa. W piątym dniu pobytu w Klinice u chorej wystąpiło krwioplucie, a w dniu następnym, wymioty treścią krwistą, co sugerowało objawy krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. W wykonanym w trybie pilnym badaniu fiberoskopowym górnego odcinka przewodu pokarmowego nie uwidoczniono jednak miejsca krwawienia. Na podstawie wykonanego zdjęcia przeglądowego klatki piersiowej wysunięto podejrzenie krwawienia do pęcherzyków płucnych. W wykonanym badaniu USG jamy brzusznej i układu moczowego uwidoczniono prawą nerkę o wymiarach 120 x 45 mm, z korą o grubości ok. 18 mm. Lewa nerka o wymiarach 125 x 50 mm, kora o grubości ok. 20 mm. Kora obu nerek o podwyższonej echogeniczności. Granica korowo-rdzeniowa dość dobrze widoczna. Uwidoczniono także liczne zwłóknienia w kielichach obu nerek. Z uwagi na obecność krwioplucia wykonano bronchoskopię, która prócz czynnego krwawienia nie uwidoczniła innych nieprawidłowości w drzewie oskrzelowym. W związku ze współistnieniem ostrego uszkodzenia nerek oraz krwioplucia wykonano badania serologiczne i immunologiczne, stwierdzając obecność przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kanalików nerkowych anty-tbm: ++, przy braku przeciwciał przeciwko błonie pęcherzyków płucnych anty-abm, a także ANA1. Stwierdzono obecność przeciwciał: przeciwjądrowych o typie świecenia: homogennym i ziarnistym, w mianie 1:160 (norma < 1:160) oraz ANCA o typie świecenia atypical flat w mianie 1:20 (norma < 1:10), anty-mpo: +++ (> 200 RU/ml); anty-gbm: +++ (> 60 RU/ml), przy stężeniu składowych dopełniacza C3-1,2 g/l oraz C4-0,2 g/l. Badanie ogólne moczu: c. wł. - 1011, ph 6, białko 336 mg/dl, cukier negatywny, aceton negatywny, urobilinogen w normie, nabłonki płaskie pojedyncze, nabłonki okrągłe pojedyncze w p.w., leukocyty 8-10 w p.w., erytrocyty bardzo liczne w p.w., bakterie pojedyncze Tabela I Wyniki wybranych badań laboratoryjnych pacjentki M.A. Results of the selected laboratory values, patient M.A. Parametr Przyjęcie Wypis Ht [%] 24,2 33,4 Hb [g/dl] 8,4 10,5 Plt [tys.] 110 179 Na 141 139,3 K 7,0 3,88 Ca 2,18 2,19 P 2,49 1,87 Fe [μmol/l] 9,3 25,6 Mocznik 16,6 9,4 Kreatynina [μmol/l] 666,8 425,7 Kwas moczowy [μmol/l] 261 162 Glukoza na czczo 3,8 4,2 Bilirubina [μmol/l] 21,5 7,7 AspAT [U/l] 23 13 AlAT [U/l] 21 12 GGTP [U/l] 43 42 LDH 924 264 Białko całk. [g/l] 60 66 Albumina [g/l] 39 48 Cholesterol całk. 4,95 4,5 CRP [mg/l] 86,2 23 Ferrytyna [ug/l] 51 - IgG [IU/ml] 14 - w p.w.. Wyniki pozostałych badań laboratoryjnych zestawiono w tabeli II. Z uwagi na rozpoznanie zespołu Goodpasture a w leczeniu początkowo zastosowano pulsy z metyloprednizolonu w dawce 500 mg, 250 mg i 500 mg przez 3 kolejne dni, z następowym podawaniem doustnym dawki 48 mg/24h. Z powodu znacznej anemizacji (Hb-5,8 g/dl, Hct-17,4%) pacjentka wymagała również przetoczenia 4j. KKCz i rozpoczęcia suplementacji erytropoetyny. Po potwierdzeniu obecności przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych, rozpoczęto cykl 7 zabiegów plazmaferezy, z wymianą około 3200 ml osocza na każdy zabieg. Podano dożylnie pierwszą dawkę 1000 mg cyklofosfamidu w osłonie mesny, przy dobrej tolerancji stosowanego leczenia. W kontrolnym badaniu radiologicznym klatki piersiowej uzyskano obraz regresji zmian naciekowych. W badaniu ogólnym moczu stwierdzono utrzymującą się znaczną erytrocyturię, bez obecności białka, która w kolejnych badaniach ulegała systematycznemu zmniejszeniu. Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 4 221
Pacjentkę w dobrym stanie ogólnym wypisano do domu z zaleceniami kontynuacji leczenia nerkozastępczego oraz stałym przyjmowaniem zapisanych leków: Metypred x 48 mg, Alfadiol x 0,25 µg, Hemofer 1 x 1 tabl., Controloc 1 x 40 mg, Acidum folicum 1 x 15 mg, Calcium Carbonicum 3 x 1 g. Po dziesięciu miesiącach od rozpoczęcia hemodializoterapii oraz pulsach cyklofosfamidu (łącznie siedmiu) w kontrolnych badaniach uzyskano ujemny wynik na obecność przeciwciał anty-gbm i wobec remisji choroby rozpoczęto kwalifikację chorej do przeszczepu nerki. W chwili obecnej stan chorej jest dobry, co pozwali na dalszą redukcję immunosupresji. Tabela II Wyniki wybranych badań laboratoryjnych pacjentki K.E. Results of the selected laboratory results, patient K.E. Parametr Przyjęcie Wypis Ht [%] 24,2 33,4 Hb [g/dl] 8,4 10,5 Plt [tys.] 110 179 Na 141 139,3 K 7,0 3,88 Ca 2,18 2,19 P 2,49 1,87 Fe [μmol/l] 9,3 25,6 Mocznik 16,6 9,4 Kreatynina [μmol/l] 666,8 425,7 Kwas moczowy [μmol/l] Glukoza na czczo 261 162 3,8 4,2 Bilirubina [μmol/l] 21,5 7,7 AspAT [U/l] 23 13 AlAT [U/l] 21 12 GGTP [U/l] 43 42 LDH 924 264 Białko całk. [g/l] 60 66 Albumina [g/l] 39 48 Cholesterol całk. 4,95 4,5 CRP [mg/l] 86,2 4,2 Ferrytyna [ug/l] 104,9 - Transferyna [ug/l] 0,9 - Przypadek 3 Pacjent G.M. lat 19 przyjęty do szpitala miejskiego z powodu występującego od ponad miesiąca postępującego osłabienia, bóli mięśniowo-stawowych, progresji nadciśnienia tętniczego, zmniejszenia wielkości diurezy i narastanie obrzęków oraz pojawienia się krwioplucia. W chwili przyjęcia ze względu na pełnoobjawową mocz- nicę, znaczną anemizację po założeniu cewnika centralnego wykonano pierwszy zabieg hemodializy. W oparciu o badania immunologiczne i biopsję nerki rozpoznano gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenia nerek (GPKZN) w przebiegu zespołu Goodpasture a. Pacjenta zakwalifikowano do leczenia immunosupresyjnego (początkowo bolusy Solu-Medrolu z następowym podawaniem steroidów p.o., wraz z cyklofosfamidem p.o.) nie uzyskując spodziewanego efektu terapeutycznego. W związku z nasilonymi zmianami o charakterze przewlekłym w wykonanej biopsji nerek oraz braku poprawy funkcji nerek (diureza poniżej 100 ml/24h), podjęto decyzję o przeniesieniu chorego do Kliniki Nefrologii SU. Przy przyjęciu do kliniki pacjent w dobrym stanie ogólnym, z anurią wymagającą stałego leczenia nerkozastępczego, z niewielką dusznością i śladowym krwiopluciem. Rozpoczęto cykl zabiegów plazmaferezy, kontynuując niezmienione leczenie immunosupresyjne (Encorton 50 mg + cyklofosfamid 100 mg/24h) i leczenie hemodializami. Pomimo leczenia doszło do gwałtownego nasilenia krwioplucia, z wystąpieniem ostrej niewydolności oddechowej wymagającej hospitalizacji w oddziale intensywnej terapii i długotrwałej wentylacji mechanicznej. Wobec tego ponownie podano 3 x 500 mg Solu-Medrolu w trzech kolejnych dniach, z następowym zmniejszeniem dawki do 40 i 20 mg i.v. oraz 750 mg cyklofosfamidu i.v.. Dodatkowo, wobec utrzymywania się krwotoków płucnych wymagających licznych przetoczeń KKCz, zadecydowano o podaniu 35 g immunoglobulin. Z powodu niskich poziomów albumin choremu podawano dodatkowo przez 6 dni pełne żywienie parenteralne (TPN). Implantowano również cewnik permanentny. W kolejnych dobach obserwowano zmniejszenie nasilenia krwawienia do pęcherzyków płucnych, aż do ich całkowitego ustąpienia. Z uwagi na poprawę parametrów oddechowych chorego ekstubowano. Uzyskano także zwiększenie diurezy stymulowanej maksymalnie do 1000 ml/24h. Pomimo tego do chwili przeniesienia wymagał hemodializ co II-gi dzień. W chwili przeniesienia pacjent po II-gim podaniu 750 mg cyklofosfamidu i.v. i 32 mg Metypredu p.o. Stan chorego dobry. Pacjent wydolny krążeniowo i oddechowo, w pełni samodzielny i uruchomiony, wypisany do domu. Diureza 1000 ml przy podaży doustnej120 mg Furosemidu. Dalsze 3 pobyty w klinice były związane z podawaniem cyklofosfamidu i.v. po 750 mg. (odstępy około 30 dniowe). Kolejny pobyt w Klinice z powodu pogorszenia stanu ogólnego, grzybicy przewodu pokarmowego, po 2 miesiącach od ostatniego, 5-go pulsu. W tomografii komputerowej zatok obocznych nosa stwierdzono masywne zmiany polipowate wypełniające światło zatoki szczękowej prawej i lewej (na tle grzybiczym?). W wymazach pobranych z jamy ustnej badanie bakteriologiczne ujemne, mykologicznie wykazano Candida crusei oraz Candida albicans wzrost bardzo obfity, wrażliwe na amfoterycynę B, nystatynę oraz voriconazol. Po włączeniu leczenia celowanego voriconazolem iv oraz nystatyną p.o. uzyskano poprawę. Pacjenta po konsultacji laryngologicznej, zakwalifikowano do zabiegu FESS zatok obocznych nosa. Operowany w Klinice Otolaryngologii SU przebieg pooperacyjny niepowikłany. W dalszej obserwacji chory przewlekle dializowany, w dobrym stanie ogólnym, bez duszności i patologii w układzie oddechowym. Duże przyrosty wagi w okresie między dializami. Otrzymuje podtrzymującą immunosupresję (Encorton 5 mg co drugi dzień i azatiopryna 2x25 mg. Tabela III Wyniki wybranych badań laboratoryjnych pacjenta G.M. Results of the selected laboratory values, patient G.M. Parametr Przyjęcie Wypis Ht [%] 26,4 34,9 Hb [g/dl] 8,6 11,4 Plt [tys.] 430 232 Na 146,6 135,00 K 4,47 4,3 Ca 1,81 2,25 P 1,67 2,33 Fe [μmol/l] 12,00 15,4 Mocznik 22,3 26,5 Kreatynina [μmol/l] 940 572,7 Kwas moczowy [μmol/l] Glukoza na czczo 402 358 7,4 6,4 Bilirubina [μmol/l] 59 11,6 AspAT [U/l] 24 12 AlAT [U/l] 15 20 GGTP [U/l] 46,3 45,1 LDH 497 272 Białko całk. [g/l] 59 55 Albumina [g/l] 34,00 44 Cholesterol całk. 2,5 4,3 CRP [mg/l] 24,3 <3,36 Ferrytyna [ug/l] 399 - Podsumowanie Przedstawiony powyżej opis 3 przypadków klinicznych obrazuje olbrzymią zmienność nasilenia objawów i różnic w przebiegu tego dobrze znanego zespołu chorobowego. Zastosowanie nowych leków immunosupresyjnych metod biologicznych i zabiegów plazmaferezy jest do- 222 A. Panek i wsp.
wodem na olbrzymi postęp medycyny, jaki dokonał się od pierwszego oryginalnego opisu choroby. Zespół Goodpasture a, zaliczany do zespołów płucno-nerkowych jest potencjalnie śmiertelną chorobą dotyczącą głównie młodych osób, która późno rozpoznana, nie leczona właściwie, niechybnie prowadzi do nieodwracalnych zmian narządowych i ciężkiego kalectwa. Jak to powyżej przedstawiono, droga od wystąpienia pierwszych objawów, poprzez postawienie właściwego rozpoznania do włączenia skutecznego leczenia może być zupełnie różna. Na jednym końcu znajdujemy przypadki pacjentów ze skąpymi objawami, często niecharakterystycznymi, na drugim zaś tych, będących od początku w stanie bezpośredniego zagrożenia życia, z ciężką niewydolnością oddechową i krwotokami z dróg oddechowych, wymagającymi masywnych przetoczeń preparatów krwiopochodnych i prowadzenia wentylacji mechanicznej. Jednak wszystkie opisane powyżej przypadki miały wspólny mianownik, a jest nim ostre uszkodzenie nerek. Tak więc, narastanie objawów niewydolności nerek, często wymagające już w początkowym okresie leczenia nerkozastępczego, połączone często z niewielką dusznością i nieprawidłowościami w badaniach obrazowych klatki piersiowej oraz anemizacją, bez innych uchwytnych przyczyn powinno każdorazowo wzmagać naszą czujność diagnostyczną i skłaniać nas do poszerzenia diagnostyki o wykonanie badań immunologicznych w kierunku zespołu płucno-nerkowego, w tym zespołu Goodpasture a. Pamiętać jednak należy, że aż za 2/3 przypadków zespołów płucno- -nerkowych odpowiedzialne są układowe zapalenia naczyń ANCA (+), takie jak zespół Wegenera, mikroskopowe zapalenie naczyń, martwicze i proliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół Churga-Strauss. Zespół Goodpasture a odpowiedzialny jest tylko za ok. 20% tych przypadków. Objawy te rzadko opisywane są również w przebiegu tocznia układowego rumieniowatego, twardziny układowej, w skojarzeniu z zespołem antyfosfolipidowym, w mieszanej chorobie tkanki łącznej, w reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz w przebiegu plamicy Schönleina-Henocha. Do niedawna ostre krwotoczne zmiany w płucach, skojarzone z gwałtownie pogarszającą się funkcją nerek z reguły rokowały niepomyślnie. Szybkie postępowanie diagnostyczne (identyfikacja przeciwciał, biopsja nerki, płuc) może pomóc w decyzji o intensywności włączonej terapii, w tym immunosupresji z zastosowaniem cyklofosfamidu, glikokortykosteroidów, MMF oraz plazmaferez. Jednocześnie w wielu przypadkach terapia powinna być uzupełniona sztuczną wentylacją oraz leczeniem nerkozastępczym. Przy właściwie postawionym rozpoznaniu i szybko podjętych decyzjach o intensywnym leczeniu istnieje szansa na uzyskanie całkowitej remisji choroby to jest powrót funkcji nerek bez konieczności przewlekłego leczenia nerkozastępczego. Również i w tym ostatnim przypadku, po uzyskaniu remisji serologicznej skutecznym leczeniem może być zabieg przeszczepienia nerki. Piśmiennictwo 1. Beers M.H., Porter R.S., Jones T.V. et al.: The Merck manual of diagnosis and therapy. Merck Research Laboratories, New York 2006, 620, 621. 2. Bolton W.K.: Goodpasture s syndrome. Kidney Int. 1996, 50, 1753. 3. Booth A., Harper L., Hammad T. et al.: Prospective study of TNF-alpha blockade with infliximab in anti- -neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, 717. 4. Borza D.B., Chedid M.F., Colon S. et al.: Recurrent Goodpasture s disease secondary to a monoclonal IgA1- kappa antibody autoreactive with the alpha 1/ alpha 2 chains of type IV collagen. Am. J. Kidney Dis. 2005, 45, 397. 5. Boyce N.W., Holdsworth S.R.: Pulmonary manifestations of the clinical syndrome of acute glomerulonephritis and lung hemorrhage. Am. J. Kidney Dis. 1986, 8, 31. 6. Bułło B., Konopa J., Wujtewicz M. i wsp.: Zespół Goodpasture a z powrotem funkcji nerek po 7 miesiącach dializoterapii. Forum Nefrologiczne 2009, 2, 91. 7. Burns A.P., Fisher M., Li P. et al.: Molecular analysis of HLA class II genes in Goodpasture s disease. Q.J.M. 1995, 88, 93. 8. Denton M.D., Singh A.K.: Recurrent and de novo glomerulonephritis in the renal allograft. Semin. Nephrol. 2000, 20, 164. 9. Donaghy M., Rees A.J.: Cigarette smoking and lung hemorrhage in glomerulonephritis caused by antibodies to glomerular basement membrane. Lancet 1983, 2, 1390. 10. European best practice guidelines for renal transplantation (Part 2). Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17(Suppl. 4), 16. 11. Floege J.: Recurrent glomerulonephritis following renal transplantation: An update. Nephrol. Dial. Transplant. 2003, 18, 1260. 12. Garcia-Rostan Y., Perez G.M., Garcia Bragado F., Puras Gil A.M.: Pulmonary hemorrhage and antiglomerular basement membrane antibody-mediated glomerulonephritis after exposure to smoked cocaine: a case report and review of the literature. Pathol. Int. 1997, 47, 692. 13. Goodpasture E.W.: The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza. Am. J. Med. Sci. 1919, 158, 863. 14. Hagen E.C., de Keizer R.J., Andrassy K. et. al.: Compassionate treatment of Wegener s granulomatosis with rabbit anti-thymocyte globulin. Clin. Nephrol. 1995, 43, 351. 15. Hudson B.G., Tryggvason K., Sundaramoorthy M., Neilson E.G.: Alport s syndrome, Goodpasture s syndrome, and type IV collagen. N. Engl. J. Med. 2003, 348, 2543. 16. Kalluri R., Wilson C.B., Weber M. et al.: Identification of the alpha-3 chain of type IV collagen as the common autoantigen in antibasement membrane disease and Goodpasture syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 1995, 6, 1178. 17. Kaplan A.A.: The use of apheresis in immune renal disorders. Ther. Apher. Dial. 2003, 7, 165. 18. Knoll G., Cockfield S., Blydt-Hansen T. et al.: Canadian Society of Transplantation consensus guidelines on eligibility for kidney transplantation. CMAJ 2005, 173, 1181. 19. Krajewska M., Weyde W., Klinger M.: Limfocyty regulatorowe CD4+CD25+ - znaczenie w patogenezie i leczeniu chorób nerek. Post. Hig. Med. Dośw. 2007, 61, 178. 20. Laczika K., Knapp S., Derflem K. et al.: Immunoabsorption in Goodpasture s syndrome. Am. J. Kidney Dis. 2000, 36, 392. 21. Levy J.B., Hammad T., Coulthart A. et al.: Clinical features and outcome of patients with both ANCA and anti-gbm antibodies. Kidney Int. 2004, 66, 1535. 22. Levy J.B., Turner A.N., Rees A.J., Pusey C.D.: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann. Intern. Med. 2001, 134, 1033. 23. Niemczyk S., Woźniacki Ł.: Zespół Goodpasture a. Nefrol. Dial. Pol. 2008, 12, 206. 24. Oko A.: Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek - problemy postępowania terapeutycznego. Forum Nefrologiczne 2009, 4, 211. 25. Phelps R.G., Rees A.J.: The HLA complex in Goodpasture s disease: A model for analyzing susceptibility to autoimmunity. Kidney Int. 1999, 56, 1638. 26. Pusey C.D.: Anti-glomerular basement membrane disease. Kidney Int. 2003, 64, 1535. 27. Rees A.: Goodpastures Syndrome. In: Current Therapy in Nephrology and Hypertension, 4 th Edition, Glassock R., Mosby, St. Louis 1998, 166. 28. Rutkowski P., Rutkowski B., Książek A. i wsp.: Nefrologia, Czelej, 2004, 423. 29. Savage C.O., Pusey C.D., Bowman C., Rees A.J.: Antiglomerular basement membrane antibody-mediated disease in the British isles 1980-4. Br. Med. J. 1986, 292, 301. 30. Szczeklik W., Mitka I., Nowak I. i wsp.: Plazmafereza w oddziale intensywnej terapii. Anestezjologia Intensywna Terapia 2010, 2, 100. Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 4 223