dr n. farm Ireneusz Bilichowski wersja 2013, poprawiona i uzupełniona

III rok Farmacji - analiza leków Ośrodkowego Układu erwowego cz. II Materiały do ćwiczeń z Chemii Leków dla studentów 3-go roku farmacji dr n. farm Ireneusz Bilichowski wersja 2013, poprawiona i uzupełniona 1

LEKI DZIAŁAJĄCE A SFERĘ PSYCHICZĄ LEKI PSYCHOTROPOWE LEKI PSYCHOTROPOWE są to substancje które wpływają na procesy psychiczne człowieka: uspokajają, wpływają na nastrój, myślenie i zachowanie Są stosowane w schorzeniach psychiatrycznych, a także w celu modyfikowania emocji i zachowań w życiu codziennym. Podział farmakologiczny euroleptyki Stosowane w terapii schizofrenii oraz w fazie maniakalnej psychoz z objawami pobudzenia i agresji. - Typowe neuroleptyki -Działają antagonistyczne do receptora D2-dopaminowego pochodne fenotiazyny, tioksantenu, butyrofenonu, difenylobutylopiperydyny - euroleptyki atypowe agoniści receptora 5HT1A i hamują uwalnianie serotoniny należy do nich Buspiron Przeciwdepresyjne - LPD Podnoszące nastrój i napęd psychoruchowy, stosowane w leczeniu depresji. a) trójcykliczne LPD hamujące wychwyt zwrotny noradrenaliny (A) i/lub serotoniny (5-HT) b) inhibitory MAO c) sole litu Przeciwlękowo-uspokajające (anksjolityki) Leki tej grupy działają swoiście obniżając poziom lęku. a) pochodne 1,4-benzodiazepiny b) inne Psychoanaleptyki Przez wpływ na metabolizm komórek nerwowych mogą pośrednio aktywizować czynności psychiczne. Amfetamina i pochodne 2

LEKI PSYCHOTROPOWE Pochodne fenotiazyny (trójcykliczne neuroleptyki) Działanie antypsychotyczne neuroleptyków uwarunkowane jest blokadą receptorów D2-dopaminowych w szlaku mezolimbicznym w oun. Posiadają także własności przeciwwymiotne i przeciwhistaminowe. Większość neuroleptyków blokuje nie tylko receptory D2-dopaminowe, ale także receptory innych neuroprzekaźników. Wynika stąd szereg działań niepożądanych: blokada receptorów 1-adrenergicznych spadek ciśnienia krwi, blokowanie receptorów histaminowych H1 działanie uspokajające, D2 w podwzgórzu wzrost stężenia prolaktyny. Z wykładów Warunkiem działania neuroleptycznego pochodnych fenotiazyny jest zachowanie odległości pomiędzy atomami azotu w układzie fenotiazyny i łańcuchu bocznym, która powinna wynosić 3 atomy węgla. Siła działania zależy od wielkości podstawnika. Im większy podstawnik w pozycji 2, tym mniejsza dawka leku potrzebna jest do uzyskania efektu terapeutycznego. Siła działania: H < Cl < O CH3 < CF3 3

5. EUROLEPTYKI - POCHODE FEOTIAZYY I TIOKSATEU 5.1 Podstawowe struktury Tabela 5.1 UKŁAD FEOTIAZYY UKŁAD TIOKSATEU RODZAJ PODSTAWIKA Alkiloamino podstawione CH CH 3 CH CH 3 PROMAZYY 3 CH Piperydyloalkilo podstawione 3 3 MEPRAZYY CH 3 PEKAZYY Piperazynyalkilo podstawione PERAZYY CH 3 4 CH 3 RYDAZYY

5.2 Pochodne fenotiazyny - przykładowe związki farmakopealne Tabela 5.2 Związki lecznicze pochodne fenotiazyny Pochodne fenotiazyny EP 7.0 Promazyna Chlorpromazyna chlorowoddorek 3- (10H-fenotiazyn-10ylo)-,-dimetylopropano-1-aminy FP V, FP VI, EP 7.0 chlorowodorek 3-(2-Chloro-10Hfenotiazyn-10-ylo)-,dimetylopropano-1-aminy FP V, FP VI, EP 7.0 Promazini Hydrochloridum Chlorpromazini Hydrochloridum PROMAZI FEACTIL (Polfa, Warszawa) Obecnie w Polsce tylko: - krople, roztwór 40 mg/g - inj. 5 mg/ml Prochlorperazyny maleinian Trifluoperazyna Prochlorperazini Maleas FP V, EP 6.0 CHLORPERAZIUM Trifluoperazini Hydrochloridum FP V, EP 6.0 STELAZIE (GlaxoSmithKline) 5

Pochodne fenotiazyny - przykładowe związki farmakopealne c.d. Tiorydazyna, Thioridazinum Thioridazini hydrochloridum 10-[2-(1-Metylo-2-piperydynylo)etylo]2-(metylotio)-10H-fenotiazyna FP V, FP VI, EP 7.0 THIORIDAZI (Jelfa) obecnie wyrejestrowany Perfenazyna Perphenazinum EP 7.0 TRILAFO tab, TRILAFO EATHATE inj. (MSD ) - wycofane w 2013 r. Flufenazyna Lewomeproazyna Levomepromazini hydrochloridum Levomepromazini Maleas Fluphenazini dihydrochloridum, Fluphenazini decanoas EP 7.0 MIREIL (Jelfa S.A.) - wyjerestrowany chlorowodorek (2R)-3-(2-metoksy-10H-fenotiazyn-10-ylo)-,,2trimetylopropano-1-aminy FP V, EP 7.0 TISERCI 6

5.3 Pochodne fenotiazyny o działaniu przeciwwymiotnym Antagoniści receptorów D2 Pochodne fenotiazyny wykazują słabe działanie przeciwwymiotne. Działanie to można zwiększyć wprowadzając w pozycję 2 pierścienia fenotiazynowego podstawnik etylenotiolowy lub metylosulfonowy patrz wykłady. Pochodne fenotiazyny o działaniu przeciwwymiotnym ie farmakopealny Tioperazyna, Thioproperazine (MAJEPTYL, Sanofi-Aventis ) Tietylperazyna Thiethylperazine maleate (TORECA, Krka SLO) USP 29 ie farmakopealny Metopimazyna, Metopimazine, (VOGALE, Schwarz Pharma; Sanofi-Aventis ) 7

5.4 EUROLEPTYKI - Pochodne tioksantenu Chlorprotyksen, Chlorprotixeni Hydrochloridum, Flupentyksol, Flupentixoli dihydrochloridum, FP V, EP 67.0 FLUAXOL FLUAXOL Depot (Z)-3-(2-Chloro-9H-tioksanten-9ylidieno)-,-dimetylopropano1-aminy chlorowodorek FP V, EP 7.0 TARACTA (Roche Lab.) (Lundbeck DK) 2-[4-[3[(EZ)-2-(Trifluorometylo)-9H-tioksanten-9-ylidieno]propylo]piperazyn-1ylo]etanolu dichlorowodorek Obecność wiązania podwójnego w układzie tioksantenu warunkuje izomerię geometryczną. Izomer cis działa silniej niż trans. W farmakopei nazwa chemiczna określa który izomer jest substancją czynną (API). Uważa się że pochodne tioksantenu są bardziej bezpieczne od poch. fenotiazyny. Działają antagonistycznie na receptory D1 i D2 dopaminowe. Estry z kwasem dekanowym są bardziej lipofilowe i umożliwiają uwalnianie substancji czynnej z tkanki tłuszczowej w miejscu iniekcji (ang. - depot). Klopentyksol, jako ester z kwasem dekanowym ZUKLOPETYKSOLU DEKAOIA, EP 7.0 Zuclopenthixoli decanoas, 2-[4-[3[(9Z)-2-chloro-9H-tioksanten-9-ylidieno]propylo]piperazyn-1-ylo]etanolu dekanonian CLOPIXOL tab. (Lundbeck DK) 8

5.5 EUROLEPTYKI - pochodne butyrofenonu Pochodne butyrofenonu z EP 7.0 Bromperydol Bromperidolum EP 7.0 HALOPERYDOL Haloperidolum Bromperydolu dekanonian, Bromperidoli decanoas, EP 7.0 4-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]-1-(4-fluorofenylo)butan-1-on Pochodne z atomem bromu działają silniej, w Polsce nie zarejestrowany. FP V, FP VI, EP 7.0 Droperydol Droperidolum EP 7.0 m.cz. 379,4 Droperidol jest stosowany w neuroleptoanalgezji razem z pochodnymi Fentanylu. HALOPERYDOLU DEKAOIA Haloperidoli decanoas, EP 7.0 Ester dekanowy haloperydolu Pochodne butyrofenonu działają silniej od pochodnych fenotiazyny. Kwas -aminomasłowy Mają silne działanie niepożądane na układ pozapiramidowy, mogą nasilać stany depresyjne, działają sedatywnie. 9

Pochodne butyrofenonu z EP 7.0 Benperydol, Benperidolum EP 7.0 m.cz. 381,4 W Polsce nie zarejestrowany. 10

5.6 EUROLEPTYKI - pochodne dibenzoepiny i difenylobutylopiperydyny Fluspirylen Fluspirylenum Klozapina Clozapinum 8-Chloro-11-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5Hdibenzo[b,e]-[1,4]diazepina EP 7.0 IMAP (Janssen Pharm.) EP 7.0 LEPOEX (ovartis Pharma) KLOZAPOL (Egis Pharm. PLC) Wykazuje mniejszą aktywność antagonistyczną do receptorów dopaminowych D2, co powoduje mniejsze efekty pozapiramidowe. Pomocniczo stosowana w padaczce opornej na inne leki. 8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)butylo]-1-fenylo-1,3,8-triazaspiro-[4,5]dekan-4-on 5.7 EUROLEPTYKI atypowe Buspiron Pochodne benzamidu Buspironi Hydrochloridum EP 7.0 Sulpiryd SPAMILA (Egis Pharm. PLC) EP 7.0 Sulpirydum SULPIRYD (Pliva -Kraków) Częściowy agonista receptora 5HT1A, jest antagonistą receptorów D2. ie wykazuje właściwości przeciwdrgawkowych i uspokajających. 11

6.0 Leki przeciwdepresyjne LPD 6.1 trójpierścieniowe pochodne dibenzoazepiny TLPD trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne IMIPRAMIA Imipramini hydrochloridum 5-[3-(Dimetyloamino)-propylo]10,11-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepina FP V, FP VI, EP 7.0 TOFRAIL (ovartis) Opipramol, I - generacja Pierwszy trójcykliczny antydepresant wprowadzony w latach 1950 r przez Ciba-Geigy. Obecnie już nie stosowany Opipramoli hydrochloridum PRAMOLA (Polpharma ) FP V, FP VI 5-[3-( -β-hydroksyetylopiperazyno)-propylo]-5h-dibenzo[b,f]azepina AMITRYPTYLIA DOKSEPIA Amitryptylini hydrochloridum 3-(10,11-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cycloheptano-5ylideno)-,-dimetylpropano-1aminy chlorowodorek Doxepini hydrochloridum (E)-3-(Dibenzo[b,e]oksepin11(6H)-ylidieno)-,dimetylopropano-1-aminy chlorowodorek FP V, FP VI, EP 7.0 SIEQUA (Pfizer) FP V, FP VI, EP 7.0 ie selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego monoaminy. 12

6.2 Leki przeciwdepresyjne, inne Klomipramina Fluoksetyna 3-(3-Chloro-10,11-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepino-5-yl)-,dimetylopropano-1-aminy chlorowodorek jako racemat Clomipramini hydrochloridum Fluoxetini hydrochloridum EP 7.0 EP 7.0 AAFRAIL (ovartis) PROZAC (Eli Lilly) 3(RS)--Metylo-3-fenylo-3-[4-(trifluorometylo)fenoksy]propan-1-aminy chlorowodorek Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny. Mianseryna Mianserini hydrochloridum chlorowodorek (RS)-2-metylo-1,2,3,3,10,14bheksahydrodibenzo[c,f]pirazyno[1,2-a]azepiny EP 7.0 LERIVO, MIASEC (Jelfa S.A.) 13

Leki przeciwdepresyjne 6.3 Inhibitory MAO 6.4 Sole litu stosowane w profilaktyce psychoz afektywnych ISOCARBOXAZID, EP 6.0 Izokarboksazyd (MARPLA, Hoffman-LaRoche) Farmakopealne sole litu: 1) LITHII CARBOAS, Litu węglan, Li2CO3, 2) LITHII CITRAS, Litu cytrynian, LI3+ [HO-C-(COO)(CH2COO)2]3-, Pierwsza generacja. ieselektywny i nieodwracalny inhibitor MAO. ie stosowany! MOCLOBEMID, Moklobemid (MAERIX, HoffmanLaRoche MOBEMID, Jelfa S.A.) Trzecia generacja. Selektywny i odwracalny inhibitor MAO. 14

Analiza zasad heterocyklicznych i soli zasad organicznych Pochodne Fenotiazyny Własności, analiza jakościowa CH 3 CH S 3 Cl S O charakterze zasadowym pochodnych fenotiazyny decyduje trzeciorzędowa grupa aminowa lub atom azotu w alifatycznym pierścieniu heterocyklicznym. Atom azotu w układzie fenotiazyny nie ma żadnego znaczenia dla charakteru zasadowego ponieważ pierścienie aromatyczne i elektrofilowy atom siarki wykazują efekt elektronossący do elektronów atomu azotu Stosowane są one w najczęściej w postaci soli jako chlorowodorki lub maleiniany, co poprawia ich rozpuszczalność. 15

Analiza zasad heterocyklicznych i soli zasad organicznych Leki psychotropowe stanowią grupę związków zaliczanych do zasad organicznych lub zasad heterocyklicznych (atom azotu występuje w pierścieniu). W analizie jakościowej soli zasad organicznych znaczenie mają reakcje umożliwiające wykrycie zasady organicznej i anionu. Większość zasad organicznych trudno rozpuszcza się w wodzie. Ale badanie rozpuszczalności w wodzie nie zawsze umożliwia rozróżnienie wolnych zasad od ich soli. Użycie roztworu silnej zasady nieorganicznej ( 0,5 mol/l aoh) pozwala na wydzielenie wolnej zasady. Roztwory wodne wolnych zasad mają często ph powyżej 7. Odczyn roztworów soli waha się od ph 7 do 3, w zależności od mocy zasady i kwasu. W badaniach wstępnych stosuje się reakcje ogólne z: odczynnikiem Dragendorffa osady barwy czerwono-pomarańczowej roztwór jodu w jodku potasu tworzy nierozpuszczalne w wodzie nadjodki nasycony roztwór kwasu pikrynowego pikryniany barwy żółtej tworzenie pikrynianów jest harakterystyczne dla zasad heterocyklicznych. Aminy aromatyczne nie tworzą trwałych soli z kwasami. kwas krzemowolframowy H8[Si(W2O7)6] x H2O białe osady kwas fosforomolibdenowy sól Reineckego H3[P(Mo3O10)4] białe osady H4[Cr(SC)4(H3)2] x H2O trudno rozpuszczalne związki o barwie czerwonofioletowej 16

Pochodne Fenotiazyny - stężony 96% H2SO4 stężony 96% H2SO4 który dzięki własnościom utleniającym daje barwne produkty z licznymi związkami. Jest on także składnikiem wielu odczynników: odcz. Erdmana - 20 ml 96% H2SO4 + 0,5 ml 0,15% HO3 odcz. Fredego - 96% H2SO4 z 0,5% molibdenianu amonu odcz. Mandelina - 96% H2SO4 z 0,5% wanadynianu amonu odcz. Marquisa 3 ml 96% H2SO4 z 3 kroplami aldehydu mrówkowego 17

EUROLEPTYKI - barwne testy* Chlorpromazyna Formaldehyd /H2SO4 czerwony w fiolet Chlorprotyksen czerwony Amitryptylina Imipramina brąz w zielony niebieski Mandelin zielony pomarańczowa fluorescencja w UV czerwony Marquis w fiolet fioletowo czerwony - brązowo - pomarańcz niebieski Stęż. H2SO4 różowy czerwony w pomarańcz pomarańczowa fluorescencja w UV pomarańcz niebieski Stęż. HO3 Dragendorff czerwony + + niebieski + + Odczynnik Dragendorffa KBiJ4 Jest to azotan bizmutu z jodkiem potasu, Bi(O 3)3 + KJ w 10mol /dm3 HCl Wykonanie badania: Rozpuścić badaną substancję w 3 kroplach 2 M HCl, dodać 2-3 ml odczynnika, ewentualnie rozcieńczć wodą do 5 10 ml. Reakcja dodatnia osad pomarańczowy, czerwono-pomarańczowy do brązowego dają aminy I, II, III i IV rzędowe. [zasada-h+][bij4-] *) Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, Pharmaceutical Press 2004 Consulting Editors: Anthony C Moffat, M David Osselton, Brian Widdop Managing Editor: Laurent Y Galichet książka dostępna w wersji elektronicznej na stronach Biblioteki Głównej UM http://www.bg.am.lodz.pl/ baza danych: MedicinesComplete 18

Reakcje pierścienia fenotiazynowego pod wpływem środków utleniających: 96% H2SO4, 65% HO3, 1% FeCl3, HIO4, Ce(SO4)2 S S R R R R OH S S R + R W zależności od podstawników R1 i R2 wolne rodniki mogą przyjmować różne zabarwienie: R R promazyna pomarańczowe chlorpromazyna czerwone tiorydazyna niebieskie O S R skrypt strona 82 R 19

Pochodne fenotiazyny zestawienie reakcji i własności (1) Większość związków z tej grupy jest chlorowodorkami są więc rozpuszczalne w wodzie i dają pozytywną reakcję na chlorowiec związany jonowo (2) iektóre związki dają reakcję na chlorowiec związany kowalencyjnie (3) Pod wpływem środków utleniających, np. 96% H2SO4, 65%HO3, 1% FeCl3, utleniają się tworząc charakterystycznie zabarwione pochodne. Barwną reakcję dają pochodne fenotiazyny, tioksantenu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (Imipramina, Amitryptylina, Doksepina, Opipramol). Kolor i intensywność zależą od związku. (4) Fenotiazyny po przeprowadzeniu w wolną zasadę dają sole z kwasem pikrynowym o charakterystycznych temperaturach topienia (5) tworzą w środowisku kwaśnym sole heteropolikwasami np. z kwasem krzemowolframowym 10% r. H8[Si(W2O7)6] x H2O. W FP IV ta reakcja służyła jako wagowa metoda oznaczania pochodnych Fenotiazyny (6) Do rozróżnienia tych związków wykorzystuje się temperatury topnienia wolnych zasad i pikrynianów (7) Wiarygodnym sposobem rozróżnienia tych związków jest wykonanie widma IR i H1MR np. odróżnienie promazyny i prometazyny (Diphergan) (8) Jedną z metod badania pochodnych fenotiazyny w Europejskiej Farmakopei jest chromatografia cienkowarstwowa (rozdz. 2.2.27) i chromatografia cieczowa (rozdz. 2.2.29). Wymagane są wzorce. 20

promazyna prometazyna Temperatury topnienia zasad i pochodnych pikrynianów niektórych związków Zasada pikrynian Chlorpromazyny HCL 194 197 C 172 174 C Imipramina HCL 169 173 C 140 142 C Promazyna HCL 177 181 C 144 147 C Prometazyna HCL 218 225 C 158-161 C Haloperidol 147 152 C 226 227 C 21

Widma UV chlorpromazyna, promazyna rozróżnienie Cz chlorpromazyny chlorowodorek w Hcl 3,6 g/l λmaksimum 254 i 304 nm Z, promazyny chlorowodorek w Hcl 3,6 g/l λmaksimum 252 i 302 nm Chlorpromazyna ma przesunięte maksimum absorpcji o 2 nm z powodu obecności atomu chloru w pierścieniu. 22

Widma IR promazyny Chlorpromazyny chlorowodorek, tabletka w KBr Prometazyny chlorowodorek, tabletka w KBr 23

Analiza ilościowa pochodnych fenotiazyny W analizie ilościowej soli zasad organicznych ogólne zastosowanie znalazła metoda acydymetryczna w środowisku niewodnym oraz spektrofotometria w UV. Sole zawierające jony halogenkowe można oznaczać argentometrycznie metodą Volharda obecnie metoda nie polecana. iektóre związki z tej grupy można oznaczyć wykorzystując ich zdolność do tworzenia trudno rozpuszczalnych połączeń z kwasem krzemowolframowym lub solą Reineckego H4[Cr(SC)4(H3)2] x H2O (metody wagowe wg FP IV, obecnie nie polecane). 1. acydymetrycznie w środowisku niewodnym - chlorowodorki, w kwasie octowym dodając octanu rtęci, i miareczkując kwasem nadchlorowym wobec zieleni malachitowej. R-H3+Cl- + (CH3COO)2Hg R-H3 + CH3COO- + CH3COOH2+ClO4- R-H3+ CH3COO- + HgCl2 R-H3+ ClO4- + 2CH3COOH (1) (2) FPV poleca oznaczanie Chlorowodorku Chlorpromazyny miareczkując kwasem nadchlorowym po rozpuszczeniu w mieszaninie bezwodnika octowego i kwasu octowego, wobec zieleni malachitowej. Gramorównoważnik = 1 gramocząsteczka Metoda w środowisku niewodnym jest stosowana do oznaczania pochodnych fenotiazyny i tioksantenu, obecnie coraz częściej punkt końcowy miareczkowania wyznacza się potencjometrycznie. 2. acydymetrycznie w środowisku niewodnym sole z kwasem maleinowym: miareczkujemy bezpośrednio kwasem nadchlorowym w kwasie octowym [R-H3+] [HOOC-CH=CH-COO- ] + CH3COOH2+ClO4- R-H3+ ClO4- + HOOC-CH=CH-COOH + CH3COOH EP 7.0 - lewomepromazyny maleinian - prochlorperazyny maleinian 24

3. Acydymetrycznie w środowisku niewodnym wg farmakopei europejskiej EP 7.0 Bezpośrednie miareczkowanie chlorowodorku aminy (np. fenotiazyny lub tioksantenu) silną zasadą (0,1 mol/l aoh) w etanolu jako rozpuszczalniku. Chlorowodorki zasad często zawierają śladowe ilości wolnego HCl, i w rozpuszczalniku niewodnym obserwujemy dwa punkty przegięcia krzywej miareczkowania (pka HCl < pka chlorowodorku zasady). Trudno jest oznaczyć ilościowo śladowe ilości HCl dlatego do roztworu próbki dodaje się niewielką ilość kwasu solnego. Wtedy pierwszy punkt przegięcia jest bardziej widoczny. PK miareczkowania wyznaczamy potencjometrycznie. Ważne jest użycie w tym przypadku roztworu aoh wolnego od węglanów. Przepis: Odważyć próbkę związku z dokładnością do 0,1 mg i rozpuścić w 50 ml etanolu. Dodać pipetą 5 ml roztw. HCl 0,01mol/l, włożyć element mieszający i miareczkować roztworem 0,1 mol/l aoh. W metodzie klasycznej dodawać równe objętości co 0,2 ml i notować wartość potencjału lub ph, lub używając tittratora. Odczytać objętość dodaną pomiędzy dwoma punktami przegięcia. Ephedrine HCl EP 6.0 500 450 400 350 300 SEM [mv] 250 200 Równanie reakcji + - R-H3 Cl + aoh 150 R-H2 + acl + H2O 100 50 0-0,5 0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 V [ml] (aoh 0,1 mol/l]) Wg EP 7.0 tą metodą oznaczane są: chlorpromazyny HCl, chlorprotyksenu HCl, promazyny HCl, prometazyny HCl, trifluoroperazyny HCl, lewomepromazyny HCl 4. spektrofotometrycznie w UV w 0,1 mol/l HCl 25 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5

8. EUROLEPTYKI - pochodne butyroferonu Pochodne butyroferonu z EP 7.0 Haloperydol, Haloperidolum Droperydol, Droperidolum 4-[4(4(chlorofenylo)-4hydroksypiperydyno]-4'fluorobutyroferon EP 7.0 inj. 2,5mg/ml EP 7.0 1-{1-[4-(4-fluorofenylo)-4oxobutylo]-1,2,5,6-tetrahydropiridin-4-ylo]-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on Haloperydolu dekanonian, Haloperidoli decanoas, EP 7.0 euroleptoanalgezja podanie leku neuroleptycznego równocześnie z opioidem co prowadzi do stanu w którym pacjent jest uspokojony i pozbawiony lęku, i obojetny w stosunku do otoczenia. ie zawsze dochodzi do zaśnięcia, nie następuje pełne zwiotczenie mięśni i tłumienie odruchów. Haloperidol Silny neuroleptyk - 50 razy silniejsze działanie od chloropromazyny, Benperydol - 75 razy! Wykazuje silne działanie uspokajające i przeciwpsychotyczne. W schizofrenii działa silnie na objawy wytwórcze. U osób pobudzonych zmniejsza napęd psychoruchowy i niepokój. Wykazuje także działanie przeciwwymiotne oraz hamuje skutecznie nudności i czkawkę. Jest to jeden z najsilniejszych z tej grupy, silniej od haloperidolu działają związki podstawione bromem zamiast chlorem. 26

Pochodne butyrofenonu reakcje Haloperidol FPV, EP 7.0 4-[4(4(chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno]-4'-fluorobutyroferon Własności: Trudno rozpuszcza się w metanolu, nie rozpuszcza się w wodzie Reakcje tożsamościowe: 1) Z kwasem pikrynowym - Pikrynian t.t 226 227 C 2) Reakcja z 1,3 dinitrobenzenem (Reakcja Zimmermana) reakcja tożsamościowa w EP 6.0 dla pochodnych butyroferonu powstaje zabarwienie czerwone lub fioletowe po dodaniu metanolowego roztworu KOH Zawartość: Acydymetrycznie w środowisku niewodnym jak wolną zasadę, miareczkując 0,1 mol/l kwasem nadchlorowym wobec fioletu krystalicznego lub potencjometrycznie. 27

Leki przeciwdepresyjne - LPD - pochodne dibenzoazepiny i dibenzocykloheptadienu IMIPRAMIY CHLOROWODOREK Imipramini Hydrochloridum 5-[3-(Dimetyloamino)-propylo]-10,11-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepina FP V, FP VI, EP 7.0 Rozpuszcza się w wodzie i metanolu. Tożsamość: 1) 65% HO3 niebieskie zabarwienie 2) 96% H2SO4 niebieskie zabarwienie 3) Odcz. Mandelina niebieskie 4) pikrynian t.t. 140-142 C 5) Roztwór wodny reakcja na chlorki Zawartość: acydymetrycznie w środowisku niewodnym, wobec fioletu krystalicznego lub potencjometrycznie AMITRYPTYLIY CHLOROWODOREK Amitryptylini Hydrochloridum 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptano-5ylideno)-,-dimetylpropan-1-aminy chlorowodorek FP V, FP VI, EP 7.0 Rozpuszcza się w wodzie i metanolu. Tożsamość: 1) 96% H2SO4 czerwono pomarańczowe zabarwienie 2) Odcz. Marquisa brązowo-pomarańcz. 3) Odcz. Mandelina brąz w zielony 4) Roztwór wodny reakcja na chlorki Zawartość: acydymetrycznie w środowisku niewodnym, wobec fioletu krystalicznego lub potencjometrycznie 28

7. Leki Anksjolityczne 7.1 Pochodne 1,4-benzodiazepiny Pochodne benzodiazepiny 1,4 są słabymi zasadami jednoprotonowymi. Ich właściwości zasadowe wynikają głównie z obecności I i II-rzędowego azotu w pozycji 1. Drugi atom azotu w pozycji 4 wykazuje słabsze własności zasadowe ( hybrydyzacja sp 2). 29

7.1 Pochodne 1,4 benzodiazepiny związki farmakopealne Pochodne 1,4 benzodiazepiny R1 CH3, H R2 OH, H R3 o, m., p. - F, Cl R4 O2, Br, Cl, F, H DIAZEPAM Diazepamum Chlordiazepoksydu chlorowodorek Chlordiazepoxidi hydrochloridum 7-Chloro-1,3-dihydro-5-fenylo-1-metylo2H-1,4-benzodiazepin-2-on FP V, EP 7.0 RELAIUM 4-Tlenek-7-chloro-2-metyloamino-5fenylo-3H-1,4-benzodiazepiny, chlorowodorek 1959 r. - synteza Leon Sternbach, 1963 r. - wprowadzony do lecznictwa pod nazwą Valium (Hoffman-La Roche) FP V, FP VI, EP 7.0 ELEIUM 1958 r. - synteza ITRAZEPAM KLOAZEPAM 5-fenylo-7-nitro-1,3-dihydro-1H1,4-benzodiazepin-2-on 5-(2-chlorofenylo)-7-nitro-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on FP V, EP 7.0 FP V, EP 7.0 itrazepamum Clonazepamum 30

Pochodne 1,4 benzodiazepiny OKSAZEPAM OXAZEPAMUM ALPRAZOLAM Alprazolamum (3RS)-7-Chloro-3-hydroksy-5fenylo-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-on EP 7.0 XAAX FP V, EP 7.0 OXAZEPAM FLUITRAZEPAM Triazolam Flunitrazepamum USP 24 EP 7.0 ROHYPOL (Glaxo) Obecnie w Polsce wyrejestrowany MEDAZEPAM CHLORAZEPAM Dikali clorazepas 1H-1,4-Benzodiazepine-3carboxylic acid, 7-chloro-2,3dihydro-2-oxo-5-phenyl-, potassium salt with potassium hydroxide (1:1) RUDOTEL (Merckle GmbH) TRAXEE(Sanofi-Aventis) 31

Pochodne 1,4 benzodiazepiny własności zasadowe H3C O H O O H HCH 3 OH O2 Cl itrazepam Diazepam Oksazepam Cl O Elenium O H O2 Cl Klonazepam Zasadowość itrazepam i klonazepam mają własności kwaśne ze wględu na obecność grupy nitrowej i elektronossący charakter grupy C=O przy C2. 32

7.2 Pochodne 1,4 benzodiazepiny widma IR W widmach absorpcji w podczerwieni pochodnych 1,4 benzodiazepiny obserwujemy liczne pasma absorpcji charakterystyczne dla zasad herterocyklicznych grupy H, oraz dla charakterystycznych podstawników. Klonazepam: [cm-1] νh /3200-3100/, νch /3076, 3056/, νc=o /1696/, νo2 /asym. 1540, sym. 1339/ 33

IR Operator: A.Sut Wed Apr 22 12:53:47:88 2009 IJB-CLO 0 558.5 869.2 844.8 750.2 1100.0 1015.3 1256.2 1337.5 1692.5 1614.6 20 1487.6 40 2969.3 3103.2 60 1401.0 3211.3 80-20 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Wavenumbers Widmo IR Clonazepam, w KBr 50 4000 582.1 551.9 706.6 886.2 813.7 1684.5 60 1200.6 1127.2 1073.9 1602.6 1559.1 1482.3 1399.5 1313.9 70 3428.2 80 3071.7 2970.4 2914.8 Operator: A.Sut Wed Apr 22 12:45:31:81 2009 IJB-DIAZ 3500 3000 2500 2000 Wavenumbers Widmo IR Diazepam w KBr 34 1500 1000 500

7.3 Pochodne 1,4 benzodiazepiny Reakcje ogólne Pochodne 1,4-benzodiazepiny dają pozytywną reakcję (1) z kwasem pikrynowym w środowisku bezwodnym tworzą intensywnie żółto zabarwione sole ( λmaks = 445 nm daje jon pikrynowy). (2) z solą Reineckego H4[Cr(SC)4(H3)2] x H2O (czterorodanodwuamonochromianamonowy) tworzą w środowisku kwaśnym trudno rozpuszczalne kompleksy - różowe sole, które są rozpuszczalne w acetonie co jest wykorzystane w metodzie kolorymetrycznej oznaczania [BH]+ + [Cr(SC)4(H3)2]- BH[Cr(SC)4(H3)2] Sposób wykonania: Rozpuścić badany związek w niewielkiej ilości 10% HCl, dodać 1% metanolowego roztworu soli Reineckiego. Powstaje różowy osad. Osad przesączyć i rozpuścić w acetonie, powstaje różowe zabarwienie ( λ max ok. 520 nm) (3) tworzą także w środowisku kwaśnym osady z kwasem krzemowolframowym H8[Si(W2O7)6] x H2O 35

7.4 Pochodne 1,4 benzodiazepiny REAKCJE SZCZEGÓŁOWE (4) próba Zimmermana - charakterystyczna dla aktywnej grupy CH2 przy C=O. Wykonanie: do metanolowego roztworu badanej substancji dodać kryształ 1,3-dinitrobenzenu (lub 0,5 ml roztworu)i następnie 1-2 krople 15% KOH. Powstaje pomarańczowe zabarwienie. Reakcji nie daje oksazepam i chlordiazepoksyd (elenium).! 36

Pochodne 1,4 benzodiazepiny REAKCJE SZCZEGÓŁOWE próba Zimmermana Sposób wykonania: Rozpuścić ok 10 mg substancji w 5 ml metanolu, dodać 0,5 ml r. 1,3-dinitrobenzenu, nastepnie 0,5 ml metanolowego r. KOH 2 mol/l, powstaje pomarańczowe zabarwienie. 37

Pochodne 1,4 benzodiazepiny REAKCJE SZCZEGÓŁOWE (5) itrazepam i klonazepam ze względu na obecność grupy nitrowej mają zwiększony charakter kwaśny. W środowisku zasadowym tworzą stabilizowane rezonansem aniony o zabarwieniu żółtym Wykonanie: 10 mg substancji rozpuścić w 2 ml Metanolu (lekko ogrzać) i dodać 2 krople 10 % aoh. 38

Pochodne 1,4 benzodiazepiny REAKCJE SZCZEGÓŁOWE (6) 1,4-benzodiazepiny hydrolizują w środowisku kwaśnym dając odpowiednie pochodne benzofenonu. Obecność aminy I-rzędowej można wykryć za pomocą reakcji diazowania i sprzęgania z naftyloetylenodiaminą, obecność aminokwasu można wykryć w reakcji z ninhydryną. Hydroliza diazepamu H2 O H3C O H2O / H+ Cl H CH3 O Cl H3C H2 Cl O COOH Przebieg hydrolizy uzależniony jest od rodzaju związku i warunków prowadzenia reakcji. 39

7.5 Analiza ilościowa pochodnych 1,4 benzodiazepiny Diazepam, nitrazepam, oksazepam oznaczamy acydymetrycznie w środowisku niewodnym, jak wolne zasady. Po rozpuszczeniu substancji w kwasie octowym, miareczkujemy kwasem nadchlorowym wobec zieleni malachitowej, lub potencjometrycznie. 40

Benzodiazepiny metody oznaczania atomiast chlordiazepoksyd (Elenium) jak chlorowodorki oznaczamy w środowisku niewodnym dodając octanu rtęciowego. Wg EP 7.0 chlordiazepoksyd oznaczamy miareczkując 0,1 mol/l r. AgO3 PK potencjometrycznie. 41

Leki Anksjolityczne - inne 7.6 Pochodne difenylometanu Hydroxyzyny chlorowodorek Hydroxizni hydrochloridum EP 7.0 (Hydroxizinum VP 10 mg, 25 mg, ATARAX, UBC Pharma) Hydroxyzyna ma wyraźne działanie przeciwhistaminowe Reakcje tożsamościowe: 1) tworzy pikryniany Rozpuścić 0,1 g związku w metanolu i rozcieńczyć do 15 ml. Dodać 15 ml nasyconego metanolowego roztworu kwasu pikrynowego. Odstawić na 15 minut, wytrąca się osad pikrynianu. Przesączyć, przekrystalizować z metanolu. Zmierzyć temp. topnienia 189 192 C 42

7.6 Pochodne alkanodioli Meprobamat Meprobamatum dwukarbaminian 2-metylo-2-propylopropanodiolu FP IV, EP 6.0 Obecnie nie stosowany powoduje bardzo szybkie uzależnienie. Reakcje tożsamościowe: 1) hydroliza zasadowa w 15% aoh, po ogrzaniu wydziela się amoniak 2) z odczynnikiem esslera (K2HgI4 ) - zabarwienie szare do czarnego 3) Reakcja z azotanem kobaltu Rozpuścić 0,2 g substancji w 15 ml 0,5 mol/l metanolowym KOH, i ogrzewać pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Dodać 0,5 ml kwasu octowego lodowatego, i 1 ml metanolowego roztworu 50g/l Co(O3). Powstaje ciemnoniebieskie zabarwienie. 43

SCHEMAT AALIZY ZASAD HETEROCYKLICZYCH i ICH SOLI Pierwiastki: azot () (+), siarka (S) (+) poch. fenotiazyny, tioksantenu Pierwiastki: azot () (+), siarka (S) (-) poch. dibenzoazepiny, 1,4-benzodiazepiny, butyroferonu Rozpuszczalność w H2O TAK sole zasad IE wolne zasady Sole zasad Zasady Heterocykliczne 1. Rozpuszczalne w H2O nast. dodać 0,5mol/l aoh - wypada biały osad odpowiedniej wolnej zasady 1. Rozpuszczalne w metanolu i rozcieńczonych kwasach 2. Rozpuszczalne w 10% HCl, nast.dodać 0,5mol/l aoh wypada biały osad odpowiedniej wolnej zasady 1a. czasami zamiast osadu oleiste krople, wtedy ekstrakcja eterem, odparować i zbadać pozostałość 3. reakcja z stęż H2SO4 zabarwienie czerwone, niebieskie poch. dibenzoazepiny (Imipramina) - poch. 1,4-benzodiazepiny żółta fluorescencja (360 nm) - poch. butyroferonu brak reakcji 2. Reakcje na anion, najczęściej Cl-, inne: SO42-,winiany 3. reakcja z stęż H2SO4 zabarwienie czerwone, różna intensywność i odcień poch. fenotiazyny, tioksantenu 4. inne reakcje: H2SO4 /formaldehyd, odcz. Mandelina, Marquisa -Mianseryna - z odcz. Mandelina zabarwienie fioletowe karbamazepina (Amizepin) 4. reakcja z r. FeCl3 zabarwienie czerwone poch. fenotiazyny, tioksantenu 5.Reakcja diazowania i sprzęgania z β-naftolem wykluczenie sulfonamidów 5. reakcja z kwasem pikrynowym sole, pikryniany wyizolować, zmierzyć temp topnienia jeżeli podano *)sole zasad nierozpuszczalne w wodzie wykonujemy z metanolowym roztworem kwasu pikrynowego 6. reakcja z kwasem pikrynowym (nasycony roztwór w wodzie) sole, pikryniany - wyizolować, zmierzyć temp topnienia 6. Inne reakcje szczegółowe - 1,3-dinitrobenzenem poch. butyrofenonu (Haloperidol i inne) i niektóre poch. 1,4-benzodiazepiny - hydroliza kwaśna do benzofenonu (pochodne 1,4-benzodiazepiny) - sole z heteropolikwasami Sprawdzić temp. Topnienia chromatografia TLC (wykonać badanie jak podano w odpowiedniej monografii) 44

45

Sole zasad Pochodne fenotiazyny Promazyna, Promazini Hydrochloridum PROMAZI Prochlorperazyny maleinian Prochlorperazini Maleas, CHLORPERAZIUM Perfenazyna, Perphenazinum Flufenazyna, Fluphenazini dihydrochloridum, Fluphenazini decanoas Zasady heterocykliczne Pochodne butyrofenonu Haloperydol Haloperidolum Haloperydolu dekanonian, Haloperidoli decanoas Bromperydol, Bromperidolum Chlorpromazyna, Chlorpromazini Hydrochloridum FEACTIL (Polfa, Warszawa) Trifluoperazyna, Trifluoperazini Hydrochloridum STELAZIE (GlaxoSmithKline) Tiorydazyna, Thioridazinum THIORIDAZIE Levomeproazyny maleinian, Levomepromazini Maleas, (TISERCI) Pochodne fenotiazyny o działaniu przeciwwymiotnym Tietylperazyna, Thiethylperazine maleate (TORECA, Krka, ovartis) USP 24 ie farmakopeane Tioperazyna, Thioproperazine (MAJEPTYL, Sanofi-Aventis ) Metopimazyna, Metopimazine, (VOGALE, Schwarz Pharma; Sanofi-Aventis ) Bromperydolu dekanonian, Bromperidoli decanoas Pochodne tioksantenu Chlorprotyksen, Chlorprotixeni Hydrochloridum, (TARACTA ) Klopentyksol, Zuklopentyksolu dekanonian, Zuclopenthixoli decanoas, (CLOPIXOL) Flupentyksol, Flupentixoli dihydrochloridum, pochodna difenylobutylopiperydyny Fluspirylen Fluspirylenum IMAP (Janssen Pharm.), Benperydol, Benperidolum m.cz. 381,4 Droperydol, Droperidolum m.cz. 379,4 pochodna dibenzo[b,e]-1,4-diazepiny Klozapina 46

Sole zasad (FLUAXOL) Pochodne benzamidu Sulpiryd Sulpirydum SULPIRYD (Pliva -Kraków) Zasady heterocykliczne Clozapinum LEPOEX (ovartis Pharma) KLOZAPOL (Egis Pharm. PLC) pochodne 1,4-benzodiazepiny Chlordiazepoksydu chlorowodorek Chlordiazepoxidi chydrochlorodum, ELEIUM Diazepam Diazepamum, RELAIUM Oxazepam Oxazepamum, Klonazepam Clonazepamum, itrazepam itrazepamum Flunitrazepam Flunitrazepamum, ROHYPOL (Glaxo) Alprazolam Alprazolamum XAAX Triazolam USP 24 47

Debian GU/Linux Libreoffice.org Widma IR zostały wykonane w Zakładzie Chemii Organicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Spektrometr FT IR Infinity Series firmy ATI Mattson. 48