Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 5/2006 Nr 1(14) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Korelacja pomiędzy stm a sicam-1 u dzieci z otyłością prostą Correlation between stm and sicam-1 in children with obesity Katarzyna Wojtkielewicz, Mirosława Urban II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku Adres do korespondencji: II Klinika Chorób Dzieci AMB, ul. Waszyngtona 17, 15-274 Białystok Słowa kluczowe: otyłość, miażdżyca, stm, sicam-1 Key words: obesity, atherosclerosis, stm, sicam-1 STRESZCZENIE/ABSTRACT Cel. Otyłość dzieci i młodzieży stała się w wielu krajach problemem o znaczeniu społecznym, bowiem zaliczana jest do niezależnych czynników ryzyka miażdżycy i schorzeń sercowo-naczyniowych wieku dorosłego. Wczesną fazę miażdżycy charakteryzuje aktywacja komórek śródbłonka naczyniowego ze wzrostem stężenia jej rozpuszczalnych markerów oraz rekrutacja krążących komórek układu immunologicznego i ich przezbłonowa transmigracja, w głównej mierze zależna od aktywności cząstek adhezyjnych (sicam-1). Celem pracy była próba udzielenia odpowiedzi na pytania, czy stężenie stm i sicam jest wyższe u dzieci z otyłością, czy istnieje wzajemna korelacja pomiędzy tymi parametrami oraz czy stm może być potencjalnym markerem uszkodzenia śródbłonka naczyniowego. Metody. Badaniem objęto grupę 25 dzieci z otyłością, w tym 12 dziewcząt oraz 13 chłopców, w wieku od 8,5 do 17,9 lat. Grupę kontrolną stanowiło 25 dzieci zdrowych, w tym 14 dziewcząt oraz 11 chłopców, w wieku od 8,1 do 18,9 lat, z prawidłową masą ciała, z nieobciążonym wywiadem rodzinnym co do występowania tradycyjnych czynników ryzyka miażdżycy. U wszystkich dzieci oznaczano stężenie stm, sicam-1, profil lipidowy, zmierzono masę ciała wzrost oraz określono BMI. Wyniki. W analizowanej grupie dzieci i młodzieży z otyłością stwierdzono znamienne statystycznie wyższe stężenie stm oraz sicam-1 w porównaniu z grupą kontrolną. Analizując parametry gospodarki lipidowej, stwierdzono znamiennie wyższe stężenie cholesterolu całkowitego, jego frakcji LDL oraz triglicerydów jak również niższe stężenie HDL-c w grupie z otyłością. Dodatkowo w grupie badanej zanotowano dodatnią korelację między stm a sicam-1 na granicy istotności statystycznej. Wnioski. Wyniki naszych badań dowodzą, że otyłość przyczynia się do wzrostu stężenia krążących markerów zapalenia i aktywacji śródbłonka naczyniowego w osoczu już u dzieci, co jest sygnałem do wczesnego zastosowania odpowiedniej profilaktyki lub nawet leczenia późnych powikłań sercowonaczyniowych. Dodatnia korelacja pomiędzy stm a sicam-1 wskazuje na to, że stm może być traktowana jako potencjalny marker dysfunkcji śródbłonka naczyniowego u dzieci z otyłością. Endokrynol. Ped., 5/2006;1(14):15-22 Aims. Childhood obesity and overweight have become a leading public health problem in many countries as it constitutes an independent risk factor of atherosclerosis and cardiovascular diseases in adulthood. The early phase of atherosclerosis is characterized by vascular endothelial cell activation together with an increased circulating levels of its markers, recruitment of inflammatory cells from the circulation and their transendothelial migration mediated Vol. 5/2006, Nr 1(14) 15

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 5/2006;1(14):15-22 by cellular adhesion molecules (sicam-1). The aim of the present study was to determine if plasma concentration of stm and sicam is higher in obese children and adolescents and if there is any correlation between these parameters in this group. Methods. We studied 25 obese children (12 girls and 13 boys, age range 8.5 17.9 years), and 25 normal weight healthy controls (14 girls and 11 boys, age range 8.1 18.9 years) without family history of cardiovascular diseases. Children with secondary obesity were not included in the study. We measured plasma concentration of stm, sicam, blood lipids profile, body weight, high and BMI. Results. Both, stm plasma concentration and sicam-1 plasma level were significantly higher in the studied group. There was significantly higher plasma concentration of total cholesterol, LDL-c, triglycerides and lower level of HDL-c in obese children when compared to healthy controls. Additionally, a significant correlation between stm and sicam-1 was detected in the studied group. Conclusions. Our study proves that obesity is associated with increased circulating levels of soluble markers of inflammatory and endothelial cell activation even in children shortly exposed to this atherogenic risk factor. These results show a necessity to work out efficient methods for elimination of atherogenes risk factors in children population in order to prevent cardiovascular events later in life. Pediatr. Endocrinol., 5/2005;1(14):15-22 Wprowadzenie O wpływie otyłości na rozwój powikłań sercowo-naczyniowych pisał już w wieku XVIII Joannes Baptista Morgagni w swoim słynnym dziele De sedibus et Causis Morborum per Anatomen Indagata. Nie dysponując żadną skomplikowana aparaturą medyczną, nie znając możliwości biochemicznych analiz, zauważył silny związek otyłości z zaburzeniami funkcji nerek, upośledzeniem wzroku, udarem mózgu, nagłym zgonem czy w końcu ze zmianami o konsystencji chrząstki czy kości w świetle naczynia, stwierdzanymi podczas badania autopsyjnego [1]. Dziś wiadomo, że spostrzeżenie to było wielce trafne, a otyłość stała się epidemią ostatnich lat w krajach rozwiniętych [2, 3]. Otyłość należy do klasycznych czynników ryzyka miażdżycy. Obowiązująca teoria powstawania zmian miażdżycowych zakłada współudział czynników zapalnych, immunologicznych, czynników układu krzepnięcia, zaburzeń gospodarki lipidowej. Podkreśla również wpływ predyspozycji genetycznej oraz czynników środowiskowych. Za czynnik inicjujący aterogenezę uważa się jednak dysfunkcję śródbłonka naczyniowego na tle toczącego się w nim stanu zapalnego [4, 5]. Początkowe stadium miażdżycy charakteryzuje podśródbłonkowa kumulacja lipidów oraz migracja komórek układu immunologicznego (szczególnie makrofagów i limfocytów T) do ściany naczyń krwionośnych, będąca odpowiedzią na pierwotne zmiany zachodzące na powierzchni śródbłonka naczyniowego. Powierzchnia ta, po ekspozycji na czynniki ryzyka miażdżycy, staje się ogniwem prozapalnym i prozakrzepowym mającym niezwykle istotne znaczenie w późniejszej progresji zmian miażdżycowych. Kluczową rolę w procesie inicjowania zmian zapalnych śródłonka naczyniowego oraz rekrutacji leukocytów immunokompetentnych do jego powierzchni odgrywają cząsteczki adhezyjne. Cząsteczki adhezyjne to molekuły pojawiające się na powierzchni komórek w odpowiedzi na różnorakie bodźce stymulujące. Zgodnie z wytycznymi GOC (Gene Ontology Consortium) cząsteczki adhezyjne definiujemy jako molekuły obecne na powierzchni błony komórkowej, będące modulatorami przylegania jednych komórek do drugich lub też do elementów macierzy zewnątrzkomórkowej. W różnorodnej grupie cząsteczek adhezyjnych wyróżnić należy selektyny i ich ligandy, wewnątrzkomórkowe i naczyniowe cząsteczki immunoglobinopodobne oraz integryny [6]. W proces aterogenezy zaangażowana jest głównie ICAM-1. Podstawowe zadanie tych cząsteczek to adhezja leukocytów do komórek śródbłonka i włączenie ich w aktywny proces jego uszkadzania. Ekspresję ICAM i VCAM nasilają cytokiny prozapalne, wśród których należy wymienić przede wszystkim Il-1 α., Il-β, Il-18, TNF α [7]. Molekułą swoistą dla komórek śródbłonka jest również trombomodulina [8]. TM składa się z pięciu domen. Trzy z nich to domeny zewnątrzkomórkowe, pozostałe dwie stanowią fragment przezbłonowy i wewnątrzkomórkowy. Głównym zadaniem TM jest zmiana właściwości trombiny z pro- na przeciwzakrzepową. Trombina bowiem po połączeniu z trombomoduliną traci powinowactwo do fibrynogenu, staje się aktywatorem białka C i w obecności białka S jako kofaktora doprowadza do degradacji aktywnego czynnika V i VIII, inaktywacji inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu (PAI-1) [9, 10]. Pod wpływem wielu czynników uszkadzających, przede wszystkim zapalnych, dochodzi do odłączania fragmentu zewnątrzbłonowego, określanego jako frakcja rozpuszczalna TM (soluble thrombomodulin; stm) od formy endotelialnej i pojawiania się go w surowicy w zwiększonej ilości [11]. 16

Wojtkielewicz K. i inni Korelacja pomiędzy stm a sicam-1 u dzieci z otyłością prostą Cel pracy Celem pracy była ocena stężenia stm i sicam w surowicy krwi u dzieci i młodzieży z otyłością prostą i udzielenie odpowiedzi na pytania: czy już w okresie dziecięcym u osób otyłych dochodzi do dysfunkcji śródbłonka naczyniowego? Czy istnieje wzajemna korelacja pomiędzy sicam-1 uznanym markerem dysfunkcji śródbłonka oraz stm? Czy stm może być traktowana jako potencjalny marker dysfunkcji endotelium? Materiał i metody Grupę badaną stanowiło 25 dzieci z otyłością prostą, w tym 12 dziewcząt i 13 chłopców w wieku 8,5 17,9 lat (średnia 14,99 ± 2,78). Otyłość rozpoznawano na podstawie wskaźnika wagowo-wzrostowego (BMI Body Mass Index), wynoszącego powyżej 97 centyla określonego dla płci i wieku według siatek centylowych opracowanych przez Palczewską i Niedźwiecką w 2001 roku [12]. Ogólną charakterystykę grupy badanej przedstawiono w tabeli I. Dzieci były pacjentami II Kliniki Chorób Dzieci Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego w Białymstoku i przyszpitalnych Poradni Diabetologicznej i Endokrynologicznej. Grupę kontrolną stanowiło 31 zdrowych dzieci, w tym 20 dziewcząt i 11 chłopców w wieku 8,1 18,9 lat (średnia 15,2 ± 2,63), bez rodzinnych obciążeń czynnikami ryzyka miażdżycy. Ogólna charakterystyka grupy kontrolnej przedstawiona została w tabeli II. U wszystkich badanych wykonano pomiary antropometryczne (masa ciała, wzrost), na których podstawie obliczono wskaźnik wagowo wzrostowy (BMI) zgodnie ze wzorem: BMI [kg/m²]= masa ciała [kg]/ wzrost² [m²] Wartości średniego ciśnienia tętniczego określano na podstawie całodobowego badania ciśnienia tętniczego ABP-m (Arterial Blood Preasure-monitoring) z zastosowaniem urządzenia do 24-godzinnego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego MOBIL-O-GRAPH firmy I. E. M. GmbH Deutschland. Dane opracowano w programie Windows 95. Stężenie stm oznaczano metodą immunoenzymatyczną ELISA przy użyciu zestawu IMUBIND Thrombomodulin ELISA Kit firmy American Diagnostica Inc. Stężenie sicam oznaczano metodą immunoenzymatyczną ELISA przy użyciu zestawu Parameter Human Soluble ICAM-1 Immunoassay firmy R&D Systems; USA. Oceny parametrów gospodarki lipidowej i kreatyniny dokonano przy użyciu standardowych metod enzymatycznych i kolorymetrycznych. Tabela I. Ogólna charakterystyka dzieci z otyłością prostą Table I. Characteristic of studied group N = 25 Średnia Minimum Maksimum Odchylenie standardowe Wiek [lata] 14,99 8,50 17,90 2,78 Masa ciała [kg] 85,19 51,00 128,00 20,28 Wzrost [cm] 165,38 144,00 187,00 12,10 BMI [kg/m²] 30,42 24,50 43,00 4,70 Płeć Dziewczynki 12 Chłopcy 13 Tabela II. Ogólna charakterystyka dzieci z grupy kontrolnej Table II. Characteristic of control group N = 14 Średnia Minimum Maksimum Odchylenie standardowe Wiek [lata] 15,20 8,10 18,90 2,63 Masa ciała [kg] 55,98 21,50 77,50 9,40 Wzrost [cm] 165,51 121,00 184,00 11,20 BMI [kg/m²] 20,25 14,68 24,50 2,25 Płeć Dziewczynki 20 Chłopcy 11 17

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 5/2006;1(14):15-22 Analiza statystyczna Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu komputerowego STATISTICA wersja 5.0. W celu określenia różnic pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w przypadku zmiennych spełniających warunki rozkładu normalnego zastosowano test-t Studenta. Dla zmiennych niespełniających warunków rozkładu normalnego stosowano test U Manna-Whitneya. Oceny korelacji dokonano za pomocą analizy korelacji liniowej Pearsona. Za istotne statystycznie uznano różnice, dla których p < 0,05. Wyniki W grupie dzieci z otyłością stwierdzono znacząco wyższe stężenie stm w stosunku do stężenia stwierdzanego w grupie kontrolnej (3,99 ± 1,12 vs 3,5 ± 0,44; p < 0,05) rycina 1. Istotnie wyższe było też stężenie cząstki adhezyjnej sicam-1 w badanej grupie w porównaniu z grupą kontrolną (270,54 ± 60,17 vs 240,69 ± 36,47; p < 0,05) rycina 2. W grupie z otyłością zanotowano również istotnie wyższe stężenie parametrów gospodarki lipidowej oraz średnie wartości ciśnienia tętniczego w porównaniu z grupą kontrolną. Dokładne wyniki analiz przedstawiono w tabeli III. Rycina 1. Stężenie stm w grupie dzieci z otyłością prostą Figure 1. stm concentration in serum of obese patients Rycina 2. Stężenie sicam-1 w grupie dzieci z otyłością prostą Figure 2. sicam-1 concentration in serum of obese patients Tabela III. Porównanie ocenianych parametrów w grupie z otyłością i w grupie kontrolnej Table III. Biochemical parameters in children with obesity compared to healthy controls Grupa badana N = 25 Grupa kontrolna N = 31 Masa ciała [kg] 85,19 ± 20,28 55,98 ± 9,39 <0,05 Wzrost [cm] 165,38 ± 12,36 165,51 ± 11,20 ns BMI [kg/m²] 30,42 ± 5,28 20,25 ± 2,25 <0,05 Cholesterol [mg%] 177,44 ± 31,76 160,06 ± 25,28 <0,05 LDL-ch [mg%] 103,64 ± 23,38 82,03 ± 23,26 <0,05 HDL-ch [mg%] 50,12 ± 11,71 59,06 ± 11,65 <0,05 TG [mg%] 138,56 ± 101,22 93,81 ± 40,40 <0,05 Kreatynina [mg%] 0,71 ± 0,13 0,63 ± 0,10 ns Filtracja [ml/min] 106,13 ± 16,96 113,36 ± 13,37 ns SBP(d) [mmhg] 127,12 ± 10,46 110,03 ± 7,32 <0,05 SBM(n) [mmhg] 74,16 ± 5,93 64,71 ± 6,53 <0,05 DBP(d) [mmhg] 117,20 ± 8,23 101,65 ± 6,89 <0,05 DBP(n) [mmhg] 65,52 ± 5,62 57,16 ± 4,55 <0,05 p7 18

Wojtkielewicz K. i inni Korelacja pomiędzy stm a sicam-1 u dzieci z otyłością prostą Dyskusja Rycina 3. Korelacja stężenia stm ze stężeniem sicam w grupie dzieci z otyłością Figure 3. Correlations between stm and sicam-1 in obese children Tabela IV. Korelacja stężenia stm ze średnimi wartościami ciśnienia tętniczego w grupie dzieci z otyłością Table IV. Correlation between stm and blood pressure in study group stm SBP(d) mmhg 0,026 0,445 DBP(d) mmhg 0,625 0,102 SBP(n) mmhg 0,026 0,445 DBP(n) mmhg 0,044 0,406 p Dokonując korelacji stm z wybranymi parametrami, odnotowano dodatnią korelację ze stężeniem sicam-1, na granicy istotności statystycznej (p = 0,095; r = 0,342) rycina 3. Istotną statystycznie korelację stm w tej grupie, odnotowano w odniesieniu do średnich wartości ciśnienia tętniczego tabela IV. W grupie tej nie stwierdzono zależności stężenia stm od wartości BMI ani od masy ciała tabela V. Tabela V. Korelacja stężenia stm z masą ciała i wskaźnikiem BMI w grupie dzieci z otyłością Table V. Correlation between stm and BMI in study group stm m.c. kg 0,77 0,6 BMI kg/m 2 0,21 0,25 p r r W grupie dzieci z otyłością prostą zarówno stężenie stm, jak i sicam-1 było znacznie wyższe w porównaniu z grupą referencyjną. Co więcej, w grupie tych dzieci odnotowano także dodatnią korelację pomiędzy tymi parametrami. Świadczyć to może o aktywacji komórek śródbłonka naczyniowego w otyłości już w populacji dziecięcej. Doniesienia z piśmiennictwa w większości wyniki te potwierdzają [13 15]. Porreca E. i wsp. również w swojej pracy podjęli temat analizy stm u osób otyłych. Autorzy ci wykazali wyższe stężenie stm u kobiet z otyłością w porównaniu z grupą kontrolną. Zauważyli również wyraźne obniżenie tego stężenia w grupie badanej po zastosowaniu dwunastotygodniowej diety niskokalorycznej (1200 kcal dziennie) [14]. Udowodnili tym samym, że normalizacja masy ciała osiągana wprowadzeniem restrykcji dietetycznych skutecznie odwraca zmiany, jakie zachodzą w komórkach śródbłonka osób otyłych. Do podobnych wniosków doszli inni autorzy, analizując redukcję masy ciała po wprowadzeniu wzmożonego wysiłku fizycznego [16]. Kelly i wsp. badając dzieci i młodzież z otyłością udowodnili, że wysiłek fizyczny nie tylko wpływa na redukcję masy ciała, ale także wyraźnie redukuje stężenie insuliny na czczo, podnosi stężenie HDL-cholesterolu i poprawia funkcjonowanie endotelium, co potwierdziła analiza obiektywnego parametru uszkodzenia śródbłonka, jakim jest reakcja tętnicy ramiennej na zwiększony przepływ wskaźnik FMD (flow mediated dilatation) [15]. Biorąc pod uwagę przytoczone fakty naukowe, nasuwa się pytanie, na jakiej drodze u osób otyłych dochodzi do uszkadzania śródbłonka? Wydaje się, że aterogenny wpływ nadmiaru tkanki tłuszczowej to wynik między innymi niekorzystnego bezpośredniego oddziaływania leptyny na komórki śródbłonka naczyniowego. Leptyna jako jedna z głównych adipocytokin, której ilość znacząco wzrasta u osób otyłych, wykazuje wielokierunkowe, niekorzystne oddziaływanie na śródbłonek naczyniowy [17]. Indukuje migrację i proliferację komórek śródbłonka, nasila stres oksydacyjny czy ekspresję endoteliny. Co więcej, badania ostatnich lat dowodzą, że leptyna jest czynnikiem proaterogennym również poprzez zmniejszanie ekspresji trombomoduliny endotelialnej [18]. Zmniejszenie ilości trombomoduliny na powierzchni komórek śródbłonka pozbawia go ochronnego oddziaływania tej molekuły. 19

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 5/2006;1(14):15-22 Nie bez znaczenia jest również zmniejszenie sekrecji, a co za tym idzie znaczne ograniczenie wazoprotekcyjnej aktywności adiponektyny u osób z otyłością. Wiele jest prac donoszących o przeciwzapalnej i przeciwmiażdżycowej roli adiponektyny. Poprzez supresję TNF-α osłabia ona aktywność czynnika jądrowego oraz hamuje adherencję monocytów do śródbłonka naczyń krwionośnych i ich migrację do dalszych warstw. Efektem tego jest obniżenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych (VCAM i ICAM-1). Adiponektyna hamuje proliferację monocytów oraz przyłączanie i pobór przez nie utlenionych LDL (ox-ldl), zmniejszając ładunek modyfikowanych lipoprotein w komórkach ściany naczyń. Wykazuje również duży wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową. Zmniejsza hyperglikemię poprzez nasilenie insulinowrażliwości na drodze modyfikacji receptora insulinowego i kinazy proteiny B w mięśniach szkieletowych lub też obniżania stężenia kwasów tłuszczowych i triglicerydów [19, 20]. W analizowanej grupie dzieci z otyłością stwierdzono także istotnie wyższe stężenie cząsteczki adhezyjnej sicam-1 w porównaniu z dziećmi z grupy referencyjnej, świadczące z jednej strony o aktywacji komórek śródbłonka naczyniowego, z drugiej zaś o zaangażowaniu układu immunologicznego w proces chorobowy u tych dzieci. Problematykę stanu zapalnego w otyłości poruszają również Desideri i wsp. badając wzajemne korelacje zachodzące pomiędzy CRP, markerami stresu oksydacyjnego i molekułami adhezyjnymi u osobników otyłych. Autorzy ci wykazali podwyższone stężenie hscrp u osób z otyłością, które dodatnio korelowało z 8-izo- PGF2- markerem stresu oksydacyjnego, dowodząc, że to niewielkiego stopnia stan zapalny odpowiedzialny jest za oksydację lipidów [21]. Stwierdzona przez tych samych autorów dodatnia korelacja CRP z molekułami adhezyjnymi świadczy o tym, że tlący się w otyłości stan zapalny wpływa na aktywację endotelium i nasila interakcje na poziomie endotelium leukocyt [21]. Dane z piśmiennictwa i wyniki uzyskane w badaniach własnych potwierdzają, że u dzieci z otyłością toczy się stan zapalny. Istotnie tkanka tłuszczowa jest źródłem wielu cytokin prozapalnych (TNF-α, interleukiny, a w szczególności Il-1β, Il- 6, Il-8, Il-10) [22], które stymulują wątrobę do produkcji białek ostrej fazy, w tym CRP. Sama tkanka tłuszczowa jest również źródłem niektórych wskaźników ostrej fazy, jak PAI-1, haptoglobina czy osoczowy amyloid A. Nadmiar modulatorów stanu zapalnego pociąga za sobą kolejne etapy zmian, włączając aktywację endotelium, mięśni gładkich naczyń, ekspresję cząsteczek adhezyjnych czy syntezę chemokin. Otyłość dodatkowo wiąże się z zaburzeniami stężenia parametrów gospodarki lipidowej w osoczu. Na podstawie analiz przeprowadzonych w grupie dzieci z otyłością stwierdzono istotnie podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu, TG i znacznie niższe stężenie HDL-cholesterolu. Pomiętając o roli poszczególnych frakcji lipidowych w powstawaniu zmian ateromatycznych, należy przyznać, że takie zmiany profilu lipidowego również nie pozostają bez wpływu na kondycję śródbłonka naczyniowego. Nagromadzenie tkanki tłuszczowej, szczególnie wisceralnej ma swój ogromny udział w generowaniu insulinooporności. Związek między ilością wewnątrzbrzusznej tkanki tłuszczowej a funkcją komórek β trzustki poddano niedawno ocenie w Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) [23]. Wyniki tego badania wykazały odwrotną zależność między tymi parametrami. Mechanizm lub mechanizmy, poprzez które wzrost ilości głównie trzewnej tkanki tłuszczowej wpływa na upośledzenie funkcji komórek β, nie są dokładnie znane, jednak mogą one działać poprzez wykorzystanie wolnych kwasów tłuszczowych, a także hormonów wydzielanych przez adipocyty [24]. Wraz ze wzrostem masy tkanki tłuszczowej bowiem dochodzi do zaburzenia syntezy i sekrecji hormonów uwrażliwiających tkanki obwodowe na działanie insuliny na korzyść nasilenia tworzenia hormonów generujących insulinooporność [25]. Z rozwojem insulinooporności rozwija się tendencja do nadciśnienia tętniczego. W przeprowadzonych badaniach stwierdzono wzrost ciśnienia tętniczego w grupie z otyłością w porównaniu z grupą kontrolną. Takie spostrzeżenie nie jest niczym nowym. Współwystępowanie otyłości i nadciśnienia jest bardzo częste. Z badania Framingham wynika, że aż 70% mężczyzn i 60% kobiet z otyłością cierpi na nadciśnienie tętnicze, ze średnim wzrostem wartości ciśnienia skurczowego o 4,5 mmhg na każde 5 kilogramów nadwagi [26]. Wydaje się, że związek uszkodzenia śródbłonka ze stopniem otyłości jest duży, co potwierdzają doniesienia z piśmiennictwa o dodatniej korelacji markerów uszkodzenia śródbłonka, w tym również stm, z BMI lub masą ciała. W pracy jednak zależności takiej nie zaobserwowano. Wiązać to można ze zmieniającym się wraz z wiekiem BMI, W/H czy masą ciała, a więc różnymi zakresami norm tych parame- 20

Wojtkielewicz K. i inni Korelacja pomiędzy stm a sicam-1 u dzieci z otyłością prostą trów w różnych przedziałach wiekowych. W populacji dziecięcej wskaźniki te nie są zatem wiarygodnymi parametrami oceny stopnia otyłości. Wnioski 1. U dzieci z otyłością prostą stwierdzono podwyższone stężenie stm i ICAM w surowicy krwi. 2. Dodatnia korelacja między trombomoduliną (stm) i międzykomórkową molekułą adhezyjną (sicam-1) dowodzi, że otyłość prosta u dzieci powoduje nie tylko aktywację komórek śródbłonka naczyniowego, lecz również angażuje układ immunologiczny w stopniowy rozwój procesu miażdżycowego. 3. Istotny wzrost stężenia stm u dzieci z otyłością prostą wskazuje na to, że molekuła ta może być traktowana jako potencjalny marker uszkodzenia endotelium u tych dzieci. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Enzi G., Busett L., Inelmen E.M. et al.: Historical perspective: visceral obesity and related comorbidity in joannes Baptista Morgagni s De Sedibus et Causis Morborum per Anatomen Indagata. International Journal of Obesity, 2003:27, 534 535. [2] Miller J., Rosenbloom A., Silverstein J. et al.: Childhood obesity. Clin. Endocrinol. & Metabolism, 2004:89, 4211 4218. [3] Kimm S.Y., Obarzanek E. et al.: Childhood obesity: a new pandemic of the new millennium. Pediatrics, 2002:110, 1003 1007. [4] Ross R.: Atherosclerosis: an inflammatory disease. N. Engl. J. Med., 1999:340, 115 126. [5] Peredos P.: Endethelial dysfunction in the pathogenesis of atherosclerosis. Clin. Apll. Thrombosis Hemostasis, 2001:7(4), 2076 2080. [6] Blankenberg S., Barbaux S., Tiret L. et al.: Adhesion molecules and atherosclerosis. Atherosclerosis, 2003:170, 191 203. [7] Blann A.D., Lip G.Y.H. et al.: Cell adhesion molecules in cardiovascular disease and its risk factors what can soluble levels tell us? J. Clin. Endocrinol. & Metabolism, 2000:85(5), 1745 1747. [8] Blann A., Farrell A., Picton A., McCollum C.N. et al.: Relationship between endothelial cell markers and arterial stenosis in peripheral and carotid artery disease. Thrombosis Research, 2000:97, 209 216. [9] Salomaa V., Matei C., Aleksic N. et al.: Soluble thrombomodulin as a predictor of incident coronary heart disease and symptomless carotid artery atherosclerosis in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study: a case-cohort study. The Lancet, 1999:353, 1729 1734. [10] Pearson J.D.: Endothelial cell function and thrombosis. Bailliere`s Clinical Haematology, 1999:12(3), 329 341. [11] Califano F., Giovanniello T., Pantone P. et al.: Clinical importance of thrombomodulin serum levels. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 2000: 4(3), 59 66. [12] Palczewska I., Niedźwiecka Z.: Siatki centylowe do oceny rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży. Zakład Rozwoju Dzieci Młodzieży Instytutu Matki i Dziecka, Warszawa 2001. [13] Rosc D., Drewniak W., Kinasz-Różycka I. et al.: Thrombomodulin, von Willebrand factor and tissue plasminogen activator in the blood plasma in obese women and man. Pol. Merk. Lek., 2003:15, 518 520. [14] Porreca E., Di Febbo C., Fusco L.: Soluble thrombomodulin and vascular adhesion molecule 1 are associated to leptin plasma levels in obese women. Atherosclerosis, 2004:172, 175 180. [15] Kelly A.S.: Inflammation, insulin, and endothelial function in overweight children and adolescens: the role of exercise. J. Pediatr., 2004:145(6), 731 736. [16] Rigla M., Fontcuberta J., Mateo J. et al.: Physical training decreases plasma thrombomodulin in type I and type II diabetic patients. Diabetologia, 2001:44(6), 693 699. [17] Peelman F., Waelput W., Iserentant H. et al.: Leptin: linking adipocyte metabolism with cardiovascular and autoimmune diseases. Progress in Lipid Research, 2004:43, 283 301. [18] Kougias P., Chai P., Lin P.H. et al.: Effects of adipocyte-derived cytokines on endothelial functions: implication of Vascular disease. J. Surgical Research, 2005:126, 121 129. [19] Hsueh W.A.: Insulin resistance and the endothelium. Am. J. Med., 2004:15, 109 117. [20] Schulze M.B., Shai I., Rimm E.B. et al.: Adiponectin and future coronary hart disease events among men with type 2 diabetes. Diabetes, 2005:54, 534 539. [21] Desideri G., Simone M., Iughetti L. et al.: Early Activation of vascular Endothelial Cells and Platelets in Obese Children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:90, 3145 3152. [22] Trayhurn P., Wood I.S.: Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br. J. Nutr., 2004:92, 347 355. [23] Wagenknecht L.E., Langefeld C.D., Scherzinger A.L et.al.: Insulin sensitivity, insulin secretion, and abdominal fat: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Family Study. Diabetes, 2003:52, 2490 2496. 21

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 5/2006;1(14):15-22 [24] Utzschneider K.M., Carr D.B., Hull R.L. et al.: Impact of intra-abdominal fat and age on insulin sensitivity and β-cell function. Diabetes, 2004:53, 2867 2872. [25] Meier U., Gressner A.M.: Endocrine regulation of energy metabolism: Review of pathobiolochemical and clinical chemical aspects of leptin, gherelin, adiponectin, and resistin. Clinical Chemistry, 2004:50(9), 1511 1525. [26] Przywara-Chowaniec B.: Leczenie nadciśnienia u chorych otyłych. Świat medycyny i farmacji, 2005: luty, 12 16. 22