Vol. 5/2006 Nr 3(16) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Ocena stężeń IGF-I i IGFBP-3 w różnych grupach dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną Evaluation of concentration of IGF-I and IGFBP-3 in different groups of children born with intrauterine growth retardation Iwona Ostrowska 1, Mieczysław Walczak 1, Elżbieta Petriczko 1, Anhelli Syrenicz 2 1 Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 2 Klinika Endokrynologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Przemiany Materii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie Adres do korespondencji: Iwona Ostrowska, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, ul. Unii Lubelskiej 1; 71-252 Szczecin; email: iwosu@wp.pl Słowa kluczowe: hipotrofia wewnątrzmaciczna, GH, IGF-I, IGFBP-3 Key words: Intrauterine Gowth Retardation, GH, IGF-I, IGFBP-3 STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp: Hipotrofia wewnątrzmaciczna związana jest ze zwiększonym ryzykiem niskorosłości zarówno w dzieciństwie jak i w wieku dojrzałym. Szacuje się, iż ok. 20% niskich osób dorosłych obciążonych jest hipotrofią w wywiadzie. Cel: W związku z powyższym podjęto próbę porównania oceny stężeń wybranych czynników wzrostu (IGF-I, IGFBP-3) w trzech grupach dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną z wybranymi parametrami auksologicznymi. Materiał i metody: Grupę badaną stanowiło 65 dzieci w wieku przedpokwitaniowym urodzonych o czasie z masą ciała poniżej 10 centyla dla danego wieku ciążowego i płci. Dzieci te podzielono na trzy grupy: 1) grupa I (n = 31) obejmująca dzieci niskorosłe (wzrost - 2 SD) z prawidłowym wyrzutem hormonu wzrostu; 2) grupa IS (n = 13) obejmująca dzieci niskorosłe z obniżoną sekrecją hormonu wzrostu poniżej 10 ng/ml; 3) grupa IK (n = 21) obejmująca dzieci z prawidłową wysokością ciała. Stężenie IGF-I i IGFBP-3 oznaczono w surowicy krwi metodą RIA. Wyniki: Najwyższe stężenia IGF-I (358,7±98,10 ng/ml) stwierdzane u dzieci z prawidłową wysokością ciała (grupa IK) istotnie różniły się w od stężeń IGF-I u dzieci z pozostałych grup, odpowiednio: w porównaniu do grupy I (302,5±150,9 ng/ml, p=0,02) oraz grupy IS (228,9±62,79 ng/ml, p=0,0002). Obserwowano dodatnią korelację stężeń IGF-I z odchyleniem standardowym wysokości ciała (Ht SDS), BMI oraz długością urodzeniową. Stwierdzono również istotny związek między urodzeniową długością a aktualną masą i wysokością ciała oraz jego odchyleniem standardowym (Ht SDS). Nie wykazano istotnych różnic między grupami w stężeniach IGFBP-3. Zaznaczyła się dodatnia korelacja stężeń IGFBP-3 z urodzeniową długością ciała. Wnioski: Stosunkowo często podwyższone stężenia IGF-I, powyżej normy dla płci i wieku, obserwowano u tych dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną, które osiągnęły w wieku przedpokwitaniowym prawidłową wysokość ciała. Może to świadczyć o częściowej oporności receptora IGF-I i/lub pozareceptorowych zaburzeniach w przekazywaniu sygnału wzrostowego. Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):17-25 17
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):17-25 Intrauterine growth retardation (IUGR) is connected with higher risk of beeing short in childhood and in adulthood. It is estimated that about 20% short adults were born with IUGR. The aim of this study was evaluation of chosen growth factors (IGF-I, IGFBP-3) in three groups of IUGR children and analysis of correlations between those factors and auxological parameters. Material and methods: This study comprised 65 prepubertal children with birth weight smaller than 10 percentile according to gestational age and sex. Children were devided into three subgroups: 1) group I (n=31) comprised short children (height - 2 SD) with proper level of GH; 2) group IS (n=13) comprised short children with GH <10 ng/ml; 3) group IK (n=21) comprised children with normal height. Concentrations of IGF-I and IGFBP-3 was performed by RIA. Results: The highest concentrations of IGF-I (358,7±98,10 ng/ml) in IK group was significantly different from group I (302,5±150,9 ng/ml, p=0,02) and group IS (228,9±62,79 ng/ml, p=0,0002). We observed positive correlation between concentration of IGF-I and height SDS, BMI, birth lenght. Mean concentration of IGFBP-3 was comparable between groups. We found positive correlation between IGFBP-3 and birth lenght. In studied group we observed positive correlation between birth lenght and prepubertal weight, height and height SDS. Conclusions: Higher IGF-I concentration might suggest that some of IUGR children seem to be partially IGF-I resistant. Pediatr. Endocrinol., 5/2006;3(16):17-25 Wstęp Diagnoza hipotrofii wewnątrzmacicznej jest istotna zarówno ze względu na zwiększoną zachorowalność i umieralność okołoporodową dzieci nią obciążonych jak i zwiększone ryzyko zaburzeń ujawniających się w późniejszym wieku. Powszechnie znanym jest także związek hipotrofii wewnątrzmacicznej z niskorosłością wraz z towarzyszącymi jej nieprawidłowościami, t.j. niską samooceną, alienacją, problemami behawioralnymi [1]. Inne potencjalne konsekwencje hipotrofii obejmują schorzenia ujawniające się w kolejnych dekadach życia w postaci nadciśnienia tętniczego, otyłości, hiperlipidemii, chorób układu krążenia, cukrzycy typu 2 (tzw. hipoteza Barkera) [1]. Hipotrofia wewnątrzmaciczna dotyczy ok. 2,5% noworodków, z których 15-20% pozostaje niskich w wieku 4 lat, a z tej części blisko połowa osiąga ostateczny wzrost poniżej 3 centyla. Szacuje się, że ok. 20% niskich osób dorosłych obciążonych jest hipotrofią wewnątrzmaciczną [2]. Stosunkowo rzadko w literaturze opisywane są badania obejmujące porównanie dzieci urodzonych z hipotrofią zróżnicowanych pod względem wysokości ciała. Zazwyczaj grupę kontrolną stanowią dzieci urodzone z prawidłową masą ciała. Cel Celem podjętych badań była ocena stężeń wybranych czynników promujących procesy wzrastania (GH, IGF-I i IGFBP-3, z określeniem proporcji stężeń IGF-I do IGFBP-3) u dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną, zróżnicowanych pod względem rozwoju somatycznego. Materiał i metody Grupę badaną stanowiło 65 dzieci w wieku przedpokwitaniowym urodzonych o czasie z hipotrofią wewnątrzmaciczną, t.j. urodzeniową masą ciała mniejszą niż 10 centyl dla danego wieku ciążowego i płci dziecka wg siatek Słomko [3]. U wszystkich dzieci wykluczono inne schorzenia endokrynne (poza niedoborem GH w jednej z grup) oraz choroby przewlekłe, które upośledzać mogą procesy wzrastania. Z udziału w badaniach wykluczono także dzieci urodzone w ciężkim stanie ogólnym (< 4 pkt. w skali Agar) U dzieci niskorosłych oceniono rezerwę przysadkową w zakresie wyrzutu hormonu wzrostu na podstawie dwóch testów stymulacyjnych (z L-dopą, klonidyną i/lub insuliną) lub jednego testu stymulacyjnego i profilu nocnego wyrzutu hormonu wzrostu. Na podstawie wysokości ciała i wyrzutu GH dzieci urodzone z hipotrofią wewnątrzmaciczną podzielono na trzy grupy: - grupa I - dzieci niskorosłe (wzrost - 2 SD) z prawidłowym wyrzutem hormonu wzrostu 10 ng/ml (n = 31) - grupa IS - dzieci niskorosłe (wzrost - 2 SD) z obniżoną sekrecją hormonu wzrostu poniżej 10 ng/ml (n = 13) - grupa IK - dzieci z prawidłowym wzrostem między 3 a 90 centylem (n = 21). U wszystkich dzieci oceniono podstawowe parametry auksologiczne: wysokość ciała (na stadiometrze Harpender), odchylenie standardowe wysokości ciała (Ht SDS), masę ciała, BMI. Analizowano także urodzeniową masę i długość ciała. Stężenia IGF-I i IGFBP-3 w surowicy krwi mierzono metodami radioimmunologicznymi (RIA) z użyciem zestawów diagnostycznych firmy BIOSO- 18
Ostrowska I. i inni Ocena stężeń IGF-I i IGFBP-3 w różnych grupach dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną URCE. Uzyskane stężenia IGF-I porównano z normami wg Blum a i Breier a [4]. Rozkład zmiennych ciągłych testowano testem Shapiro-Wilka. W przypadku porównywania więcej niż dwóch grup/ klas stosowano test ANOVA. Różnice między wartościami średnimi oceniano testem U Manna-Whitney a. Zależności między zmiennymi skokowymi i ciągłymi analizowano metodą korelacji nieparametrycznych wg porządku rang Spearmana. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. Wyniki Wiek badanych dzieci wynosił średnio 8,8 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic między wiekiem oraz rozkładem płci dzieci w badanych grupach (tab. I). Pod względem urodzeniowej masy ciała nie odnotowano znamiennych różnic między grupami. (Tab. II.) Obserwowano natomiast istotne różnice w urodzeniowej długości ciała między dziećmi, które osiągnęły prawidłową wysokość ciała (grupa IK) a dziećmi niskorosłymi z niedoborem GH (grupa IS) oraz bez niedoboru tego hormonu (grupa I); (odpowiednio p=0,006 i p=0,001). Tab II. Tabela I. Dane auksologiczne dzieci z badanych grup (wartości średnie, odchylenia standardowe i zakresy) Table I. Auxological parameters of studied children (mean, SD, range) Badana grupa Badany parametr I IS IK n=31 n=13 n=21 x ± SD x ± SD x ± SD Wiek [l] 8,6 ± 3,2 (2,2 14,0) 9,6 ± 2,9 (5,8 14,2) 8,6 ± 1,8 (5,9 11,7) Aktualna wysokość ciała [cm] 117,7 ± 16,5 a (75,5 141,5) 121,8 ± 13,6 (98,3 143,0) 129,0 ± 9,8 (113,5 148,0) Wysokość ciała w odchyleniach standardowych (SDS) - 2,8 ± 0,7 b - 3,4 ± 0,7 b e - 0,7 ± 0,7 Aktualna masa ciała [kg] 21,2 ± 7,1 c (6,2-42,2) 22,2 ± 6,3 (13,0-33,0) 26,7 ± 6,2 (17,7-41,6) BMI [kg/m 2 ] 14,9 ± 2,1 d (10,9-21,1) 14,7 ± 1,2 d (12,8-16,6) 15,9 ± 2,2 (12,2-22,7) a grupa I vs grupa IK p=0,02; b grupa I oraz grupa IS vs grupa IK p<0,0001; c grupa I vs grupa IK p=0,01; d grupa I oraz grupa IS vs grupa IK p=0,04; e grupa IS vs grupa I p=0,03 Tabela II. Urodzeniowa masa i długość ciała badanych dzieci (wartości średnie, odchylenia standardowe i zakresy) Table II. Birth weight and height of children (mean, SD, range) Badana grupa Badana cecha I IS IK n=31 n=13 n=21 x ± SD x ± SD x ± SD Urodzeniowa masa ciała [g] 2525 ± 293 1680 3000 2503 ± 343 1850 2950 2641 ± 237 2220 3000 Długość urodzeniowa [cm] 50 ± 2,9 a 41 56 a grupa I vs grupa IK p=0,001; b grupa IS vs grupa IK p=0,006 50 ± 2,7 b 44 54 52 ± 1,8 49 56 19
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):17-25 Tabela III. Maksymalne stężenia GH w testach stymulacyjnych oraz stężenia IGF-I, IGFBP-3 i proporcji stężeń IGF-I / IGFBP-3 w badanych grupach (wartości średnie, odchylenia standardowe i zakresy) Table III. Maximal concentration of GH in stimulating tests and mean concentrations of IGF-I, IGFBP-3 and IGF-I / IGFBP-3 ratio in groups (mean, SD, range) Badana grupa Badana cecha I IS IK n=31 n=13 n=21 Max GH [ng/ml] IGF-I [ng/ml] IGFBP-3 [ng/ml] IGFI / IGFBP3 x ± SD x ± SD x ± SD 17,4 ± 6,2 a (10,5 30,0) 302,5 ± 150,9 b (96,0-648,0) 2875,5 ± 853,8 (1260-5079) 0,103 ± 0,03 d (0,06-0,23) 5,8 ± 2,0 (2,5 9,4) 228,9 ± 62,8 c (126,0-359,0) 2456,3 ± 665,6 (1441-3638) 0,094 ± 0,01 c (0,07-0,12) a grupa I vs grupa IS p<0,0001; b grupa I vs grupa IK p=0,02; c grupa IS vs grupa IK p=0,0002; d grupa I vs grupa IK p=0,0005 nie badano 358,7 ± 98,1 (201,0-552,0) 2655,5 ± 244,4 (2205-2994) 0,134 ± 0,03 (0,09-0,19) W badanej grupie (n=65) stwierdzono istotny związek między urodzeniową długością a aktualną masą (p=0,0004; r=0,42969) i wysokością ciała (p=0,0002; r=0,44485) oraz odchyleniem standardowym wysokości ciała (p=0,00003; r= 0,49467). W tabeli I przedstawiono dane auksologiczne pacjentów. Grupy różniły się istotnie pod względem wysokości ciała wyrażonej w odchyleniach standardowych (Ht SDS). Najgłębszy niedobór wysokości ciała (- 3,37 SDS) prezentowały dzieci z obni- Rycina 1. Związek stężeń IGF-I z odchyleniem standardowym wysokości ciała badanych dzieci (Ht SDS) Figure 1. Correlation between IGF-I and height SDS (Ht SDS) in hole study group 20
Ostrowska I. i inni Ocena stężeń IGF-I i IGFBP-3 w różnych grupach dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną Rycina 2. Związek proporcji stężeń IGF-I do IGFBP-3 z odchyleniem standardowym wysokości ciała w badanej grupie (Ht SDS) Figure 2. Correlation between IGF-I / IGFBP-3 ratio and height SDS (Ht SDS) in study group żonym wyrzutem hormonu wzrostu (grupa IS). Obserwowano także istotną różnicę w masie ciała między grupą niskorosłych dzieci bez niedoboru hormonu wzrostu (grupa I) a grupą dzieci z prawidłową wysokością ciała (grupa IK; p= 0,01). Analiza stanu odżywienia wyrażonego wartością BMI, ujawniła istotne różnice między grupą IK a pozostałymi grupami (tab. I). U niskorosłych dzieci z urodzonych hipotrofią zanotowano wyraźną tendencję do niedoboru masy ciała. W całej badanej grupie (n=65) stwierdzono także istotny związek aktualnej masy ciała z Ht SDS (p=0,02; r=0,28095). Maksymalny wyrzut hormonu wzrostu (max GH) w grupie IS (5,8±2,04 ng/ml) był istotnie niższy w porównaniu do grupy I (17,4±6,15 ng/ml; p<0,0001). Tab. III. Nie znaleziono istotnych zależności między wiekiem, płcią i masą ciała badanych dzieci oraz stężeniami IGF-I i IGFBP-3 a maksymalnym poziomem hormonu wzrostu. Obserwowano natomiast znamienną dodatnią korelację pomiędzy odchyleniem standardowym aktualnej wysokości ciała (Ht SDS) a maksymalnym stężeniem GH (p= 0,008; r=0,39388) w obu grupach dzieci niskorosłych. Najwyższe stężenia IGF-I (358,7±98,10 ng/ml) uzyskano u dzieci z prawidłową wysokością ciała (grupa IK); stężenia te były istotnie wyższe w porównaniu do stężeń IGF-I u dzieci niskorosłych (odpowiednio: grupa I 302,5±150,9 ng/ml, p=0,02; grupa IS 228,9±62,79 ng/ml, p=0,0002) Tab. III. Odchylenie standardowe wysokości ciała (Ht SDS) pozostawało w ścisłej korelacji ze stężeniem IGF-I tylko wtedy, gdy rozpatrywano łącznie wszystkie badane dzieci (p=0,008, r=0,32622). Ryc.1. Uzyskane w badaniach stężenia IGF-I porównano z normami wg Blum a i Breier a [4]. Około 76,2% dzieci z prawidłową wysokością ciała obciążonych hipotrofią (grupa IK) wyróżniało się stężeniami IGF-I powyżej normy dla płci i wieku. U 25,8% niskich dzieci bez niedoboru GH (grupa I) także obserwowano podwyższone stężenia IGF-I, natomiast wśród dzieci niskich z niedoborem endogennego GH (grupa IS) wszystkie wartości IGF-I mieściły się w granicach normy. Dzieci z grupy I miały również najwyższe stężenie IGFBP-3, choć nie były to różnice istotne statystycznie. Proporcja stężeń IGF-I do IGFBP-3 odzwierciedlająca względne stężenie wolnego IGF-I, była istotnie wyższa w grupie IK aniżeli w obu pozostałych grupach (tab.iii). Proporcje stężeń IGF-I do IGFBP-3 dodatnio korelowały z odchyleniem 21
Praca oryginalna standardowym wysokości ciała (Ht SDS) całej badanej grupy (p=0,0003; r=0,43126) Ryc. 2. Dyskusja Etiologia niskorosłości wśród dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną pozostaje nadal niewyjaśniona. Heterogenność tej grupy pacjentów oraz brak ujednoliconej definicji hipotrofii wewnątrzmacicznej zapewne dodatkowo utrudnia poznanie patomechanizmu zaburzeń wzrastania. Heterogenność wynika m.in. z różnych przyczyn hipotrofii, często nierozpoznanych po urodzeniu. Na podstawie wielu badań poświęconych ocenie czynników wzrostu u noworodków stwierdzono istotnie obniżone stężenie IGF-I oraz IGFBP-3 z towarzyszącym stosunkowo wysokim poziomem GH we krwi pępowinowej dzieci urodzonych z hipotrofią. Większość autorów opisuje ustępowanie tych zmian w pierwszych miesiącach po urodzeniu [5, 6, 7]. Wśród dzieci niskich urodzonych z hipotrofią spotyka się różne subpopulacje, w zależności od ich statusu hormonalnego. U części z nich stwierdza się niedobór GH; część prezentuje nieprawidłowy model sekrecji hormonu wzrostu ze zwiększonym poziomem podstawowym, ale mniejszą amplitudą i większą częstotliwością pików GH [8]. Jeszcze inne prezentują obraz częściowej oporności receptora GH. Wyróżniono także subpopulację niskich dzieci z SGA z obniżonym stężeniem IGF-I, niskim powinowactwem receptora, ale zwiększoną ich liczbą [1]. Inna grupa wydaje się być częściowo oporna na IGF-I, choć ocenione stężenie IGF-I jest w normie [1]. Terapia hormonem wzrostu w dużych dawkach pozwala u nich osiągnąć dobre tempo wzrastania, które jest odwrotnie proporcjonalne do szczytu nocnego wydzielania GH, stężenia IGF-I na czczo oraz poziomu insuliny [1]. Uzyskane w naszych badaniach stężenia IGF-I u niskich dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną w przeważającej większości przypadków mieściły się w granicach normy dla płci i wieku. Nie odnotowano jednak stężeń IGF-I poniżej normy. Natomiast dzieci obciążone hipotrofią, które osiągnęły w okresie przedpokwitaniowym prawidłowy wzrost (grupa IK), cechowały istotnie wyższe stężenia tego czynnika wzrostu, w 76% przypadków przekraczały bowiem 95 centyl. Taki rozkład stężeń IGF-I sugeruje możliwość częściowej oporności receptora IGF-I lub oporności pozareceptorowej wśród dzieci urodzonych z hipotrofią. Wpływać to może na zwolnienie tempa wzrastania Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):17-25 tych dzieci, wymagając dla uzyskania większych rocznych przyrostów wysokości ciała wyższych niż przeciętne stężeń IGF-I. Grupa dzieci z niedoborem hormonu wzrostu prezentowała największy niedobór wysokości ciała oraz najniższe stężenia IGF-I, które jednak mieściły się w granicach normy. W całej badanej grupie wyraźnie zaznaczyła się korelacja odchylenia standardowego aktualnego wzrostu ze stężeniem IGF-I (p=0,008, r=0,32622), chociaż nie odnotowano podobnej zależności rozpatrując każdą grupę z osobna. W piśmiennictwie stosunkowo rzadko spotyka się badania obejmujące porównania dwóch grup dzieci urodzonych z hipotrofią. Zazwyczaj grupę kontrolną stanowią dzieci normorosłe lub niskie, ale urodzone z prawidłową masą ciała. Jednym z badaczy, który oceniał, podobnie jak w naszych badaniach, dzieci z IUGR różniące się tylko aktualnym wzrostem był Cianfarni i wsp. [9]. Autor ten porównał 19 dzieci urodzonych z hipotrofią, które osiągnęły catch up growth z grupą 30 dzieci, które pozostały niskie. Oceniał stężenia IGF-I, IGF-II, IGFBP-1, IGFBP-3 oraz rozpuszczalną frakcję IGF-II receptora, nie znajdując różnic w stężeniach tych parametrów ani korelacji tych związków z aktualnymi wskaźnikami antropometrycznymi. Wykazał natomiast istotnie wyższe stężenia kortyzolu (p<0,005) u dzieci niskich; stężenia kortyzolu odwrotnie korelowały z urodzeniową masą i długością ciała oraz skorygowanym wzrostem tych dzieci. Cytowany autor upatruje podwyższony poziom kortyzolu u tych dzieci jako odpowiedź na stres pod postacią stałej modyfikacji neuroendokrynnej zapoczątkowanej w życiu płodowym, która grozi zahamowaniem wzrastania. W piśmiennictwie spotykane są różne hipotezy tłumaczące patomechanizm zaburzeń wzrastania i powikłań metabolicznych hipotrofii wewnątrzmacicznej. Najbardziej znana hipoteza programowanego rozwoju mówi o pewnego rodzaju zaprogramowaniu tych zaburzeń metabolicznych w okresie życia płodowego [5]. Teoria oszczędnego fenotypu (thrifty phenotype) zaproponowana przez Hales a i Barker a w 1992r. lub hipoteza akcji ratunkowej płodu (fetal salvage) mówi o zaadaptowaniu płodu do warunków ograniczonego odżywienia i niejako przestawienia organizmu na tory wolniejszego tempa wzrastania z pewnego stopnia obwodową opornością na IGF-I, insulinę i GH (multihormone relative resistance syndrome) [5]. Redukcja liczby i/lub funkcji transportera glukozy w mięśniach szkieletowych przy prawidło- 22
Ostrowska I. i inni Ocena stężeń IGF-I i IGFBP-3 w różnych grupach dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną wej jego koncentracji w mózgu zabezpiecza dostawę energii do najważniejszych organów t.j. do mózgu, serca i płuc, kosztem długości i masy ciała. Z kolei narażenie po porodzie na zwiększony dostęp substratów, insuliny i IGF-I, doprowadza do dodatkowej oporności obwodowej na te hormony celem ochrony przed hipoglikemią [10]. Indukowana glukozą odpowiedź insulinowa jest większa u dzieci z przyspieszeniem tempa wzrastania w pierwszych latach życia niż u dzieci bez catch up growth. Zgodnie z tą hipotezą, to właśnie te dzieci, które prezentują wczesny i kompletny catch up growth są bardziej narażone na wystąpienie w późniejszym wieku zaburzeń metabolicznych takich jak insulinooporność i cukrzyca typu 2 [10]. Część autorów upatruje patomechanizm tych zaburzeń na poziomie przedreceptorowym IGF-I [9]. Obserwowano, bowiem obecność przynajmniej dwóch różnych IGFBP-3- proteaz u dzieci z IUGR, które poprzez uwalnianie IGF-I z kompleksu z białkami nośnikowymi zwiększały biodostępność IGF-I, co może promować wzrastanie. Jednak powstałe wówczas fragmenty IGFBP-3, mogą wiązać insulinę i hamować aktywację receptora insulinowego [10]. Modele zwierzęce wydają się również potwierdzać hipotezę oporności na IGF-I. Tkanki szczura urodzonego z hipotrofią są oporne in vitro na IGF-I. Podobnie tkanki płodu i łożyska owcy urodzonej z hipotrofią są oporne in vivo na egzogenny IGF-I [5]. Choć w piśmiennictwie często opisywany jest niższy poziom IGF-I u niskorosłych dzieci urodzonych z hipotrofią, to już w zestawieniu z rówieśnikami podobnego wzrostu, wieku i wagi, stężenie IGF-I, a także IGF-II, IGFBP-3 oraz insuliny zarówno na czczo jak i w teście IGTT są względnie wyższe [11]. Stąd wysunięto hipotezę wtórnego do insulinooporności hiperinsulinizmu, który może prowadzić do zmian w osi IGF-I/ IGFBP u niskich dzieci z IUGR. Za IGF-I opornością, bezpośrednią lub wtórną, przemawia wyższe stężenie IGF-I osiągane przez dzieci urodzone z hipotrofią leczone hormonem wzrostu dla uzyskania podobnego tempa wzrastania (GV) jak u pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki lub rodzinnie niskich [12]. W naszych badaniach stężenie IGF-I było najwyższe u tych dzieci urodzonych z hipotrofią, które osiągnęły prawidłowy wzrost (grupa IK). Możliwy jest wariant oporności na różnych szczeblach przekazywania sygnału wzrostowego. Począwszy od produkcji właściwego białka IGF-I, jego transportu, wiązania z receptorem, funkcji, liczby i powinowactwa receptora do liganda a skończywszy na zaburzeniach pozareceptorowego, wewnątrzkomórkowego przekaźnictwa [16]. Niewykluczone, że względna IGF-I oporność nie wynika z zaburzeń samego receptora dla IGF-I, ale występuje na drodze hamowania przez białka wiążące [13]. Istotne jest nie tylko całkowite stężenie IGF-I, ale przede wszystkim jego wolna pula, zdolna do bezpośredniego wiązania z receptorem IGF-I typu I. W naszych badaniach proporcja stężeń IGF-I do IG- FBP-3 była wyższa u dzieci o prawidłowym wzroście w stosunku do dzieci niskich, co może pośrednio wskazywać na większą pulę wolnego IGF-I w tej grupie dzieci. Nieduża liczba przypadków mutacji w receptorze IGF-I (IGF-I R), jakie zostały dotąd opisane wydaje się potwierdzać hipotezę oporności pozareceptorowej [14, 18]. Mutacja genu IGF-I R u myszy jest letalna [19]. Myszy pozbawione receptora dla IGF-I, są o ok. 45% mniejsze przy urodzeniu. Podobnie jak u myszy, brak receptora IGF-I u ludzi, uważany jest za letalny [17, 14]. Abuzzahab i wsp. [14]. oceniali mutacje w genie receptora IGF-I. Badali grupę 42 pacjentów z hipotrofią wewnątrzmaciczną, wykluczywszy z badania te dzieci, u których stężenia IGF-I i IGFBP-3 w surowicy krwi były poniżej normy. Drugą grupę w tych badaniach stanowiły niskie dzieci ze stężeniem IGF-I powyżej 2 SD dla płci i wieku. W badaniach tych poddano analizie egzony kodujące większość wiążących i katalitycznych domen receptora IGF-I (egzony 2-6 i 16-20). W przeciwieństwie do grupy dzieci z prawidłową masą urodzeniową, gdzie nie odnotowano żadnej mutacji, w obu grupach badanych znaleziono po jednym przypadku punktowych mutacji w 2 egzonie genu IGF-I R. Jedna z nich powodowała zmniejszenie powinowactwa receptora, a druga mniejszą liczbę receptorów IGF-I w tkankach. U pacjentów tych nie obserwowano jednak identycznych cech fenotypowych, natomiast u obojga stwierdzano przed- i pourodzeniowe zahamowanie wzrostu, opóźniony wiek kostny i podwyższone stężenie IGF-I. Z kolei Ducos i wsp. [15]. stwierdzili, że u dzieci urodzonych z hipotrofią powinowactwo receptora IGF-I jest istotnie niższe, a liczba receptorów znamiennie większa w porównaniu do grupy kontrolnej. Można, zatem zadać pytanie, dlaczego oporność na IGF-I nie wywołuje zawsze zwiększenia stężenia IGF-I w surowicy krwi niskich dzieci urodzonych z hipotrofią. Być może obserwowana u tych dzieci tendencja do niższej masy ciała, a nawet niedożywienia w okresie przedpokwitaniowym może skut- 23
Praca oryginalna kować brakiem podwyższonych stężeń IGF-I [15]. Podobnie w naszych badaniach, dzieci niskie hipotrofią w wywiadzie miały istotnie gorszy stan odżywienia, który korelował ze stężeniem IGF-I oraz z odchyleniem standardowym wysokości ciała. W poszukiwaniu źródła oporności na IGF-I poza mutacjami receptora, nie można też zapominać o wzajemnym nakładaniu się różnych czynników, gdyż np. IGF-I i insulina dzielą wspólny receptor hybrydowy. Wyizolowano już takie hybrydy z różnych tkanek [16]. Receptory hybrydowe wiążą insulinę i IGF-I z powinowactwem zbliżonym do czystego receptora IGF-I, ale brak dimeryzacji receptora insulinowego może doprowadzić do względnej IGF-I oporności, szczególnie wówczas, gdy zwiększona liczba takich receptorów współzawodniczy o dimeryzację z czystymi receptorami IGF-I [16]. Aktywacja IGF-I R angażuje również komponenty innych wewnątrzkomórkowych dróg przekazywania sygnału (np. IRS-1, Ras, Grb2-mSos, MAP kinazę, Grb-S, Nck, Syp, Sec), które mogą ulec uszkodzeniu [16]. Alternatywnym mechanizmem może być też oporność na hormon, który współzawodniczy o drugie przekaźniki z IGF-I i wywołuje ostatecznie wtórną IGF-I oporność [16]. Taki mechanizm odpowiadałby modelowi opisywanej wyżej oporności na kilka hormonów (multihormone resistance syndrome). Nowe spojrzenie na zaburzenia procesów wzrastania wnosi też zmodyfikowana hipoteza somatomedynowa [17]. Zgodnie z tą hipotezą, istotną rolę w promowaniu wzrastania odgrywać ma lokalnie produkowane w chondrocytach IGF-I a wątrobowe IGF-I ma głównie hamować sekrecję GH drogą sprzężenia zwrotnego. Potwierdzeniem tego przypuszczenia może być doświadczenie przeprowadzone przez Sjogren i wsp. oraz Yakar i wsp. [18], którzy wykazali brak zahamowania wzrastania myszy pozbawionych IGF-I pochodzenia wątrobowego. Mimo obniżenia stężenia krążącego w krwi IGF-I do 75% normy i całkowitego braku ekspresji IGF-I wątrobowego z kompensacyjnym wzrostem stężenia krążącego GH, pourodzeniowy wzrost tych myszy był prawidłowy. Na lokalną produkcję IGF-I, jego receptora oraz białek wiążących wpływa szereg hormonów, włącznie z GH, estradiolem, testosteronem, glikokortykosteroidami, białkiem morfogenetycznym kości (BMP), PTH, PTHrP, 1,25-OH2-D3 i wieloma innymi cytokinami i czynnikami wzrostu, które mogą modyfikować procesy wzrastania organizmu [19]. Reasumując, precyzyjne i jednoznaczne określenie przyczyny niskorosłości u dzieci urodzonych z hipotrofią jest nadal trudne. Nasze wyniki pośrednio wskazują na możliwość częściowej oporności na IGF-I. Istotną rolę wydają się odgrywać tu białka transportowe modulujące biodostępność IGF-I do tkanek docelowych. Niewykluczone, że niskorosłość i zaburzenia metaboliczne spotykane u osób obciążonych hipotrofią są dwoma biegunami częściowej oporności na czynniki wzrostu. Czy pierwotnym patomechanizmem jest IGF-I oporność, czy jest ona wtórna do innych zaburzeń hormonalnych, np. insulinooporności bądź wpływu kortyzolu, pozostaje kwestią nierozstrzygniętą. A jeśli pierwotne to, na jakim poziomie: przed-, poza- czy receptorowym? Problem ten pozostaje nadal otwarty i godny pogłębienia. Wnioski Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):17-25 1. Najwyższe stężenia IGF-I, często przekraczające górną granicę normy dla płci i wieku, stwierdzano u dzieci urodzonych z hipotrofią, które w wieku przedpokwitaniowym osiągały prawidłową wysokość ciała, najniższe zaś u niskorosłych dzieci urodzonych z hipotrofią dodatkowo obciążonych niedoborem endogennego hormonu wzrostu. Odchylenie standardowe wysokości ciała u tych dzieci (Ht SDS) pozostawało przy tym w istotnym związku ze stężeniem IGF-I oraz proporcją stężeń IGF-I / IGFBP-3. 2. Dane te wskazują, iż przyczyną niskorosłości u dzieci urodzonych z hipotrofią mogą być zaburzenia w przekazywaniu sygnału wzrostowego w obrębie receptora IGF-I i/lub pozareceptorowe nieprawidłowości w przekazywaniu tego sygnału. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES 1. Lee PA, Kending JW, Kerrigan JR.: Persistent short stature, other potential outcomes, and the effect of growth hormone treatment in children who are born small for gestational age. Pediatrics 2003:1, 150-162. 2. Kalberg J, Albertsson-Wickland K.: Growth in full-term small for gestational age infants from birth to final hight. Pediatr Res 1995:38, 733-39. 24
Ostrowska I. i inni Ocena stężeń IGF-I i IGFBP-3 w różnych grupach dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną 3. Słomko Z, Moczko J, Biczysko R et al.: Masa ciała noworodków. Problemy cukrzycy w położnictwie i neonatologii. Red. Z. Słomko Poznań 1982:3,123-31 4. Blum W. F, Breier B. H.: Radioimmunoassays for IGFs and IGFBPs. Growth Regul 1994:4, 11-19. 5. Cance-Rouzaud A, Laborie S, Bieth E et al: Growth hormone, insulin like growth factor I and insulin like growth factor binding protein 3 are regulated differently in small for gestational age and appropriate for gestational age neonates. Biol Neonate 1998:73, 347-55. 6. Walczak M, Korman E: Hormon wzrostu u wcześniaków oraz niemowląt urodzonych z hipotrofią. Endokrynol. Diabetol. Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego. 2000:6, 7-13. 7. Lassare C., Hardouin S., Daffos F. et al.: Serum insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins in the human fetus. Relationship with growth in normal subjects and in subjects with intrauterine growth retardation. Pediatr. Res., 1991:29, 219. 8. Boguszewski MCS, Jansson C, Rosberg S et al.: Spontaneous 24-hour growth hormone profiles in prepubertal short for gestational age children. J Clin Endocrinol Metab 1995:80, 2599-2606. 9. Cianfarni S, Geremia C, Scott CD et al.: Growth, IGF system, and cortisol in children with intrauterine growth retardation: is catch-up growth affected by reprogramming of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis? Pediatr Res 2002:51, 94-99. 10. Cianfarni S, Germani D, Branca F: Low birthweight and adult insulin resistance: the catch up growth hypothesis. Arch Dis Child; 1999:81, 71-73. 11. Hofman PL, Cutfield WS, Robinson EM et al.: Insulin resistance in short children with intrauterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab 1997: 82, 402-406. 12. Chatelain PG, Nicolino M, Claris O et al.: Multiple hormone resistance in short children born with intrauterine growth retardation?. Horm Res 1998:49, 20-22. 13. Rajaram S, Baylink DJ, Mohan S: Insulin-like growth factor binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and functions. Endocr Rev 1997:18(6), 801-31. 14. Abuzzahab J, Schneider A, Goddard et al: IGF-I receptor mutations resulting in intrauterine and postanatal growth retardation. N Engl J Med 2003:349, 2211-22. 15. Ducos B, Cabrol S, Houang M et al: IGF type 1 receptor ligand binding charakteristics are altered in soubroup of children with intrauterine growt retardation. J Clin Endocrinol Metab 2001:86(11), 5516-24. 16. Jain S, Golde DW, Bailey R et al.: Insulin-like growth factor I resistance. Endocr Rev 1998:19(5), 625-46. 17. Robson H, Siebler T, Szalet SM et al.: Interaction between GH, IGF-I, glucocorticoids, and thyroid hormonem during skeletal growth. Pediatr Res 2002:52 (2), 137-147. 18. Butle AA, Yakar S, Le Roith D: IGF-I compartmentalization within the somatotropic axis? News Physiol Sci 2002:17, 82-85. 19. Van Wyk JJ, Smith EP. Insulin-like growth factors and skeletal growth: possibilities for therapeutic interventions. J Clin Endocrinol Metab 1999:84(12), 4349-54. 25