Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 4/2005 Nr 2(11) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Stężenie tyroksyny, insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1. oraz wskaźników syntezy kolagenu u wcześniaków i noworodków donoszonych Serum concentration of thyroxine, insulin-like growth factor 1 and markers of collagen synthesis in preterm and full-term newborns 1 Beata Kulik-Rechberger, 2 Wanda Furmaga-Jabłońska, 1 Elżbieta Pac Kożuchowska, 1 Aleksandra Billewicz Kraczkowska, 1 Artur Kościesza 1 Zakład Propedeutyki Pediatrii I Katedry Pediatrii 2 Klinika Patologii Noworodków, Niemowląt i Kardiologii I Katedry Pediatrii Akademii Medycznej w Lublinie Adres do korespondencji: dr hab. n. med. Beata Kulik-Rechberger, Zakład Propedeutyki Pediatrii, Lublin, ul Chodźki 2, tel. (81) , fax (81) Słowa kluczowe: tyroksyna, insulinopodobny czynnik wzrostu typu1., wskaźniki syntezy kolagenu, noworodki Key words: thyroxine, insulin-like growth factor-1, markers of collagen synthesis, newborns STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Intensywne wzrastanie, dojrzewanie i funkcjonowanie organizmu dziecka możliwe jest dzięki współdziałaniu hormonu wzrostu, insulinopodobnych czynników wzrostu (IGF) oraz hormonów tarczycy. Wzrastanie polega na proliferacji komórkowej, ale także na zwiększaniu ilości substancji międzykomórkowej, w skład której wchodzi kolagen typu I i III. Celem pracy była ocena stężenia FT4, IGF-1 oraz PICP i PIIINP (wskaźników syntezy kolagenu typu I i III) w surowicy wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie, a także określenie zależności między wymienionymi parametrami i rozwojem fizycznym dzieci. Materiał i metodyka: Badaniami objęto 76 noworodków: 27 wcześniaków, których średnia wieku płodowego wynosiła 32,0 ± 2,9 tyg., a wiek w czasie prowadzenia badań 37,7 ± 2,2 tyg., oraz 49 noworodków donoszonych, których wiek płodowy wynosił średnio 39 ± 0,9 tyg., a wiek w czasie badania 42,6 ± 1,9 tyg. Wyniki badań: Wiek płodowy wcześniaków jak również ich urodzeniowe parametry antropometryczne były istotnie mniejsze niż dzieci donoszonych, jednakże średnie tygodniowe przyrosty masy ciała od urodzenia do dnia badania w obu grupach były podobne. Podobne okazały się również stężenia FT4, IGF-1, PICP i PIIINP w surowicy. Analizując zależności między badanymi parametrami, stwierdzono dodatnie korelacje między stężeniem IGF-1, PICP i PIIINP, a także między stężeniem IGF-1, masą i długością ciała. Wnioski: Stężenie FT4, IGF-1, PIIINP i PICP u wcześniaków badanych w 6. tygodniu życia nie różnią się od stężeń stwierdzanych u 4-tygodniowych noworodków donoszonych, mających podobne tempo wzrastania. Statystyczne zależności między IGF-1, parametrami antropometrycznymi i wskaźnikami biosyntezy kolagenu potwierdzają, że czynnik ten bierze udział w rozwoju somatycznym dzieci. Zastosowanie PICP i PIIINP jako biochemicznych wskaźników wzrastania noworodków wymaga dalszych badań. Vol. 4/2005, Nr 2(11) 33

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):33-38 Intensive growth and development of child s organism as well as its function are possible due to actions of a growth hormone, insulin-like growth factors (IGF) and thyroid hormones. By growth we understand cell proliferation and increase of amount of extracellular matrix which contains collagen type I and III. The aim of the study was to assess serum concentration of FT4, IGF-1, as well as PICP and PIIINP (markers of collagen type I and III biosynthesis) in preterm and full-term newborns. We also attempted to show relationships between the above mentioned parameters and somatic development of children. Subjects and methods: Seventy five newborns were enrolled into the study: 27 preterm with mean gestational age 32.0 ± 2.9 weeks and chronological age (from conception to examination) 37.7 ± 2.2 weeks as well as 49 full-term newborns, whose mean gestational age was 39.0 ± 0.9 weeks and chronological age 42.6 ± 1.9 weeks. Results: Gestational age of the preterm and their anthropometric parameters were statistically lower than full-term newborns, however the mean increase of body weight per week from birth to examination in both groups did not show any differences. FT4, IGF-1, PICP and PIIINP serum concentrations proved similar as well. Analyzing relationships between investigated parameters positive correlations between IGF-1, PICP i PIIINP concentrations, as well as between IGF-1 concentration, body weight and body height were found. Conclusions: Serum concentrations of FT4, IGF-1, PIIINP and PICP in the preterms investigated in their sixth week of age do not differ from concentrations of these parameters in forth week age newborns born in term that have similar growth velocity. Relationships between IGF-1, anthropometrical paramethers and biochemical markers of collagen biosynthesis prove that IGF-1 takes part in somatic development of children. The use of PICP and PIIINP as a biochemical markers of growth of newborns requires further research. Wstęp Intensywne wzrastanie, dojrzewanie i funkcjonowanie organizmu dziecka możliwe jest dzięki współdziałaniu hormonu wzrostu, insulinopodobnych czynników wzrostu oraz hormonów tarczycy. Powszechnie wiadomo, że hormony tarczycy (zwłaszcza w okresie pourodzeniowym) mają wpływ na wzrastanie szkieletu oraz narządów wewnętrznych. Są one konieczne do prawidłowego formowania chrząstki wzrostowej i do jej dojrzewania [1]. Czynnikami, które bezpośrednio stymulują wzrastanie dziecka, są insulinopodobne czynniki wzrostowe typu 1 i 2 (IGF-1, IGF-2). Najbardziej aktywnym czynnikiem wzrostowym w okresie pourodzeniowym jest IGF-1 [2]. Stymuluje on replikację i różnicowanie mioblastów [3], a w warstwie proliferacyjnej chrząstki wzrostowej, gdzie jest syntetyzowany lub dociera wraz z krwią, samodzielnie oraz przy współudziale GH stymuluje wzrastanie kości na długość [4]. Rozwój somatyczny dziecka polega nie tylko na proliferacji komórkowej, ale także na zwiększaniu ilości substancji międzykomórkowej, w skład której wchodzi kolagen typu I i III. Kolagen typu I występuje niemal w każdym skupisku tkanki łącznej. Jest to jedyny typ kolagenu znajdujący się w kości. Typ III kolagenu występuje w luźnej i zwartej włóknistej tkance łącznej całego ciała. Oba kolageny są podobnie syntetyzowane. Konieczne do formowania prawidłowej, natywnej cząsteczki kolagenu jest enzymatyczne usuwanie propeptydów. Odszczepiane w trakcie modyfikacji potranslacyjnych C- i N-końcowe domeny prokolagenu pozostają w stosunku stechiometrycznym 1:1 do macierzystych cząstek kolagenu. Wykrywane we krwi stężenia C-końcowego propeptydu prokolagenu typu I (PICP) i N-końcowego propeptydu prokolagenu typu III (PIIINP) proces syntezy kolagenu [5]. Niektóre badania wskazują, że zarówno PICP, jak i PIIINP mogą być wskaźnikami wzrastania dziecka [6]. Dowiedziono, że hormony tarczycy stymulują syntezę insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF-1), jak również wpływają na metabolizm kolagenu. Stymulująco na syntezę kolagenu wpływa również insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1 [7]. Celem pracy była ocena stężenia FT4, IGF-1 oraz PICP i PIIINP w surowicy noworodków z porodów przedwczesnych i urodzonych o czasie, a także określenie zależności między wymienionymi parametrami biochemicznymi i rozwojem fizycznym dzieci. Pacjenci i metodyka Badaniami objęto 76 rozwiniętych odpowiednio do wieku płodowego noworodków, urodzonych między 27 i 41 tygodniem trwania ciąży. Dzieci podzielono na dwie grupy. Pierwszą stanowiły wcześniaki (n = 27), których średnia wieku płodowego wynosiła 32,0 ± 2,9 tygodnia, a wiek chronologiczny (od zapłodnienia do badania) 37,7 ± 2,2 tyg. Drugą grupę tworzyły dzieci donoszone (n = 49). Ich wiek płodowy wynosił średnio 39 ± 0,9 tyg., a wiek chronologiczny 42,6 ± 1,9 tyg. Wiek płodowy oraz urodzeniową masę ciała badanych noworodków podano w tabeli I. Określono długość i masę 34

3 Kulik-Rechberger B. i inni Stężenie tyroksyny, insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1. oraz wskaźników syntezy kolagenu... Tabela I. Wiek płodowy, masa urodzeniowa, średni wiek i parametry antropometryczne noworodków w dniu badania oraz ich tygodniowe przyrosty masy ciała Table I. Gestational age, birth weight, mean age and anthropometrical parameters in newborns on the day of examination as well as their weekly body weight increase Noworodki Wcześniaki n = 27 Donoszone n = 49 istotność różnic Wiek płodowy (tygodnie) (średnia) Masa urodzeniowa (g) Wiek chronologiczny (tygodnie) Masa ciała w dniu badania (g) Długość ciała (cm) Przyrosty masy / tydz. (g) 32,0 ± 2, ± ,7 ± 2, ± ,7 ±3,5 156 ± ,9 ± 0, ± ,6 ± 1, ± ,5 ±3,7 172 ± 187 ns n liczebność, p istotność statystyczna, ns nieistotne statystycznie ciała dzieci. Krew pobierana była w godzinach porannych przy okazji wykonania koniecznych badań diagnostycznych. Stężenie PICP w surowicy oznaczono metodą ELISA (stosując zestaw Metra Biosystem, USA), FT4 metodą immunoenzymatyczną z użyciem zestawu firmy ABBOTT, PIIINP metodą RIA przy użyciu zestawu firmy Orion Diagnostica, IGF z wykorzystaniem testów IGF-1 IRMA firmy Immunotech. Wartości liczbowe opisano za pomocą podstawowych charakterystyk statystycznych (średnia i odchylenie standardowe). Istotność różnic między średnimi wartościami badanych parametrów analizowano testem U Manna-Whitneya. Korelacje między parametrami określano na podstawie współczynnika korelacji Pearsona. Za poziom istotności przyjęto p < 0,05. Badania były wykonywane za zgodą Komisji Etycznej AM w Lublinie. Tabela II. Stężenia FT4, IGF-1, PIIINP oraz PICP w surowicy wcześniaków i dzieci donoszonych Table II. Serum concentrations of FT4, IGF-1, PIIINP and PICP in preterm and full-term newborns Wcześniaki (n = 27) Donoszone (n = 49) FT4 (ng/dl) IGF-1 (ng/ml) PIIINP (ng/ml) PICP (ng/ml) 1,17 ± 0,25 123,4 ± 55,4 38,1 ± 19,6 1753,9 ± 444,9 1,28 ± 0,29 151,7 ± 77,5 33,6 ± 19,5 1571,8 ± 432,6 istotność różnic ns ns ns ns n liczebność, p istotność statystyczna, ns nieistotne statystycznie Tabela III. Korelacje między stężeniami FT4, IGF-1, PICP, PIIINP, wiekiem chronologicznym i parametrami rozwoju somatycznego noworodków Table III. Correlations between FT4, IGF-1, PICP, PIIINP concentrations, chronological age and somatic development parameters in newborns Wiek Chronol. Masa ciała Długość ciała Przyrosty masy FT4 IGF-1 PICP PIIINP FT4 ns ns ns ns _ ns ns ns IGF-1 ns r = 0,25 p < 0,03 r = 0,25 p < 0,03 ns ns _ PICP ns ns ns ns ns PIIINP ns ns ns ns ns r współczynnik istotności, ns nieistotne statystycznie, p istotność statystyczna r = 0,37 r = 0,41 r = 0,37 _ r = 0,48 r = 0,41 r = 0,48 _ 35

4 Praca oryginalna Wyniki badań Wiek płodowy wcześniaków, jak również ich urodzeniowe parametry antropometryczne były istotnie mniejsze niż dzieci donoszonych, jednakże średnie tygodniowe przyrosty masy ciała od dnia urodzenia do dnia badania w obu grupach okazały się podobne (tab. I). Podobne okazały się również stężenia FT4, IGF-1, PICP i PIIINP w surowicy (tab. II). Analizując zależności między badanymi parametrami stwierdzono dodatnie korelacje między stężeniami IGF-1, PICP i PIIINP, a także między stężeniem IGF-1, masą i długością ciała (tab. III). Dyskusja W prawidłowych warunkach, ostatni trymestr życia płodowego oraz pierwsze miesiące życia pourodzeniowego charakteryzują się intensywnym wzrastaniem dziecka, co regulowane jest przez hormony i czynniki wzrostu. Należy do nich IGF-1. Czynnik ten, działając na drodze endokrynnej i parakrynnej, stymuluje syntezę kolagenu oraz powoduje proliferację i różnicowanie się komórek, w tym komórek chrząstki wzrostowej [4]. Wiele badań wskazuje na bezpośredni lub pośredni udział IGF-1 w regulacji wzrastania płodu [8 10]. Dowiedziono, że istnieją dodatnie korelacje między stężeniem IGF-1 i parametrami rozwoju somatycznego noworodków [11]. W badaniach własnych również znaleziono dodatnią korelację między IGF-1 oraz masą i długością ciała noworodków. Nie stwierdzono jednakże, aby wcześniaki, które miały mniejsze wymiary ciała niż noworodki donoszone, miały również niższe stężenie IGF-1 w surowicy. Mając na uwadze stymulującą rolę IGF-1 w rozwoju dzieci można przypuszczać, że to stosunkowo wysokie stężenie czynnika w krwi wcześniaków przyczyniło się do ich tempa wzrastania równie intensywnego jak noworodków donoszonych. Istotny jest również fakt, że dzieci w okresie badania nie były narażone na niedobory białkowe czy kaloryczne, które powodują zmniejszenie stężenia czynnika we krwi [12, 13]. Oprócz hormonu wzrostu i insulinopodobnych czynników wzrostowych istotną rolę w rozwoju dziecka odgrywają hormony tarczycy. Już w latach siedemdziesiątych ubiegłego stulecia udowodniono, że hormony tarczycy stymulują wzrastanie kości, pośrednio poprzez wzrost sekrecji GH, a także bezpośrednio, niezależnie od hormonu wzrostu Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):33-38 [14 16]. Z badań Wolfa i wsp. [17] wynika, że hormony tarczycy stymulują również syntezę IGF-1 w wątrobie zwierząt, zwiększając jego stężenie we krwi. Zważywszy na fakt, że fibroblasty posiadają receptory jądrowe dla hormonów tarczycy [19], badano zależności między hormonami tarczycy a wskaźnikami metabolizmu kolagenu w krwi pępowinowej noworodków [19]. Autorzy nie wykazali, aby istniały korelacje między stężeniem FT4 i IGF-1 oraz między stężeniem PIIINP i FT4. W badaniach własnych także nie stwierdzono korelacji między stężeniem FT4 i pozostałych parametrów biochemicznych. Nie było również korelacji między parametrami rozwoju fizycznego i stężeniem FT4. Należy jednak zauważyć, że stężenie FT4 u dzieci przedwcześnie urodzonych było niemal istotnie niższe (p < 0,07) niż u noworodków donoszonych. Nie można zatem wykluczyć, że dzieci, które w czasie badania miały już blisko 6 tygodni, we wcześniejszym okresie życia mogły być narażone na hipotyreozę. Podstawowym wskaźnikiem rozwoju dziecka są jego przyrosty masy ciała. W praktyce klinicznej ocena wzrastania wcześniaka przy użyciu tego parametru może być trudna, tym bardziej, gdy jest on chory i jego masa zmienia się w zależności od stopnia nawodnienia. Z badań Trivedi i wsp. [6] wynika, że o intensywności wzrastania niemowląt i dzieci po pierwszym roku życia świadczyć mogą stężenia PICP i PIIINP w krwi. Dla neonatologów istotne staje się pytanie, czy wskaźniki te odzwierciedlają również dojrzałość i stopień rozwoju somatycznego płodu i noworodka? Wyniki badań dotyczących zależności między rozwojem somatycznym noworodków a stężeniem wskaźników biosyntezy kolagenu typu I i III we krwi nie są jednoznaczne. Według Yunoki i wsp. [19] wskaźnikiem dojrzałości płodu może być PIIINP. W ostatnim trymestrze ciąży, wraz ze wzrostem wieku płodowego stężenie PIIINP, a także wskaźników syntezy kolagenu typu I we krwi pępowinowej zmniejsza się [11, 19, 20]. Z badań Hytinantti i wsp. [21] wynika, że u noworodków donoszonych nie ma zależności między masą urodzeniową i stężeniem PICP we krwi pępowinowej. Kajantie i wsp. [11] oraz Seibold-Weiger i wsp. [22] podają, że stężenie wskaźników syntezy kolagenu typu I zależy od stopnia rozwoju somatycznego donoszonych noworodków i u noworodków z masą ciała odpowiednią do wieku płodowego jest większe niż u noworodków małych w stosunku do wieku płodowego U tych ostatnich stwierdzano także niższe stężenie PIIINP w suro- 36

5 Kulik-Rechberger B. i inni Stężenie tyroksyny, insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1. oraz wskaźników syntezy kolagenu... wicy [20, 21, 23]. W badaniach własnych porównywano stężenia wskaźników syntezy kolagenu u noworodków z masą ciała odpowiednią do wieku płodowego, ale różniących się stopniem dojrzałości, a co za tym idzie również masą ciała. Nie stwierdzono, aby wcześniaki miały statystycznie mniejsze stężenie PICP i PIIINP niż noworodki donoszone, co potwierdziły wcześniejsze badania autorów [24]. Z badań tych wynika, że istnieje statystycznie istotna odwrotnie proporcjonalna zależność między stężeniem PICP a wiekiem płodowym, jak również odwrotnie proporcjonalna zależność między masą urodzeniową a stężeniem PICP w surowicy noworodków w pierwszych dwóch tygodniach życia. Takie wyniki według Furmagi-Jabłońskiej wskazują na intensywne procesy formowania kolagenu zachodzące już w okresie płodowym, a więc w czasie najwyższej dynamiki rozwojowej organizmu. Analizując przyrosty masy ciała po urodzeniu Kajantie i wsp. [25], a także Seibold-Weiger i wsp. [22] zauważyli, że noworodki z wyższymi wskaźnikami syntezy kolagenu typu I i III miały większe przyrosty masy ciała. W badaniach własnych tygodniowe przyrosty masy ciała wcześniaków były podobne jak noworodków donoszonych. Podobne okazały się również stężenia wskaźników syntezy kolagenu w obu grupach, co zdaje się potwierdzać zależność między tempem wzrastania a stężeniem wskaźników syntezy kolagenu. Stwierdziliśmy również, że przyrosty masy ciała w całej grupie badanych dzieci niemal istotnie (r = 0,22, p < 0,057) korelowały ze stężeniem PIIINP w surowicy. Badając zależności między parametrami biochemicznymi stwierdziliśmy dodatnie korelacje między stężeniem IGF-1 i wskaźnikami metabolizmu kolagenu typu I i III. Dodatnie korelacje między stężeniem IGF-1 i wskaźnikami metabolizmu kolagenu wykazali także Kajantie i wsp. [11] oraz Seibold-Weiger i wsp. [22], co sugeruje, że IGF-1 stymuluje syntezę kolagenu. Podobnie jak Kajantie i wsp. [25] stwierdziliśmy również dodatnie korelacje między badanymi wskaźnikami metabolizmu kolagenu. Nie ma podstaw, żeby uważać, że synteza jednego typu kolagenu zależy od syntezy drugiego. Prawdopodobnie procesy te przebiegają równolegle z podobnym natężeniem. Wnioski Stężenie FT4, IGF-1, PIIINP i PICP u wcześniaków badanych w 6. tygodniu życia nie różnią się od stężeń stwierdzanych u 4-tygodniowych noworodków donoszonych, mających podobne tempo wzrastania. Statystyczne zależności między IGF-1, parametrami antropometrycznymi i wskaźnikami biosyntezy kolagenu potwierdzają, że czynnik ten bierze udział w rozwoju somatycznym dzieci. Zastosowanie PICP i PIIINP jako biochemicznych wskaźników wzrastania noworodków wymaga dalszych badań. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Lewinson D., Harel Z., Shenzer P. et al.: Effect of thyroid hormone and growth hormone on recovery from hypothyroidism of epiphyseal growth plate cartilage and its adjacent bone. Endocrinology, 1989:124, [2] Niedźwiedzka A.: Insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 (somatomedyna C) i jego białka wiążące 1 i 3 u dzieci, ze szczególnym uwzględnieniem cukrzycy. Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany Materii Wieku Rozw., 2000:6, [3] Ewton D.Z., Coolican S.A., Mohan S. et al.: Modulation of insulin-like growth factor actions in L6A1 myoblasts by insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-4 and IGFBP-5: a dual role for IGFBP-5. J. Cell Physiol., 1998:177, [4] Nilsson A., Isgaard J., Lindahl A. et al.: Regulation by growth hormone of number of chondrocytes containing IGF-I in rat growth plate. Science. 1986:233, [5] Drąg-Zalesińska M., Osiecka B.J., Tomasz P., Wysocka T.: Histologia. Podręcznik dla studentów medycyny i stomatologii. Red. Zabel M., Urban & Partner, Wrocław 2000, [6] Trivedi P., Risteli J., Risteli L. et al.: Serum concentrations of the type I and III procollagen propeptides as biochemical markers of growth velocity in healthy infants and children and in children with growth disorders. Pediatr. Res., 1991:30, [7] Grinspoon S.K., Baum H.B., Peterson S. et al.: Effects of rhigf-i administration on bone turnover during short-term fasting. J. Clin. Invest., 1995:96, [8] Gluckman P.D., Pinal C.S.: Regulation of fetal growth by the somatotrophic axis. J. Nutr., 2003:133, 1741S 01746S. [9] Javaid M.K., Godfrey K.M., Taylor P. et al.: Umbilical venous IGF-1 concentration, neonatal bone mass, and body composition. J. Bone Miner. Res., 2004:19, [10] Verhaeghe J., van Bree R., van Herck E. et al.: C-peptide, insulin-like growth factors I and II, and insulin-like growth factor binding protein-1 in umbilical cord serum: Correlations with birth weight. Am. J. Obstet. Gynecol., 1993:169,

6 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):33-38 [11] Kajantie E., Hytinantti T., Koistinen R. et al.: Markers of type I and type III collagen turnover, insulin-like growth factors, and their binding proteins in cord plasma of small premature infants: relationships with fetal growth, gestational age, preeclampsia, and antenatal glucocorticoid treatment. Pediatr. Res., 2001:49, [12] Ogilvy-Stuart A.L., Hands S.J., Adcock C.J. et al.: Insulin, insulin-like growth factor I (IGF-I), IGF-binding protein-1, growth hormone, and feeding in the newborn. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, [13] Sawaya A.L., Martins P.A., Grillo L.P. et al.: Long-term effects of early malnutrition on body weight regulation. Nutr. Rev., 2004:62, S [14] Hervas F., Escorbar G.M., Escorbar Del Ray F.: Rapid effects of single small doses of L-thyroxine and triiodothyronine on growth hormone, as atudied in the rat by radioimmunoassay. Endocrinology, 1975:97, [15] Montes A., Hervas F., Jolin T.: Effects of thyroidectomy and thyroxine on plasma growth hormone and insulin levels in rats. Horm. Res., 1977:8, [16] Thorngren K.G., Hansson L.L.: Effect of thyroxine and growth hormone on longitudinal bone growth in the hypophysectomized rat. Acta. Endocrinol. (Copenh), 1973:74, [17] Wolf M., Ingbar S.H., Mose A.: Thyroid hormone and growth hormone interact to regulate insulin-like growth factor-i messenger ribonucleic acid and circulating levels in the rat. Endocrinology, 1989:125, [18] Nystrom E., Lundberg P.A., Petersen K. et al.: Evidence for a slow tissue adaptation to circulating thyroxine in patients with chronic L-thyroxine treatment. Clin. Endocrinol. (Oxf), 1989:31, [19] Yunoki H., Yagi H., Nagashima K. et al.: N-terminal propeptide of type-iii procollagen concentrations in the cord blood: an index of newborn maturity. Biol. Neonate, 1990:58, [20] Vanhaesebrouck P., Kint J., Van Kets H. et al.: Aminoterminal propeptide of type III procollagen in cord blood and amniotic fluid of high-risk pregnancies: a biochemical approach to the dynamic assessment of deviant fetal growth. Pediatr. Res., 1994:36, [21] Hytinantti T., Rutanen E.M., Turpeinen M. et al.: Markers of collagen metabolism and insulin-like growth factor binding protein- 1 in term infants. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed., 2000:83, [22] Seibold-Weiger K., Wollmann H.A., Ranke M.B. et al.: Plasma concentrations of the carboxyterminal propeptide of type I procollagen (PICP) in preterm neonates from birth to term. Pediatr. Res., 2000:48, [23] Ogueh O., Khastgir G., Studd J. et al.: Maternal and fetal plasma levels of markers of bone metabolism in gestational diabetic pregnancies. Early Hum. Dev., 1998:53, [24] Furmaga-Jabłońska W., Kozłowska M., Kościesza A. et al.: Stężenie metabolitów kolagenu Typu I w surowicy w powiązaniu z rozwojem fizycznym noworodków. Przegl. Lek., 2002:59 (suppl. I Postępy w neonatologii), [25] Kajantie E., Dunkel L., Risteli J. et al.: Markers of type I and III collagen turnover as indicators of growth velocity in very low birth weight infants. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86,