Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 5/2006 Nr 4(17) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology ACTH niezależna guzkowa choroba nadnerczy jako przyczyna endogennego zespołu Cushinga ACTH independent nodular adrenocortical disease as a cause of endogenous Cushing syndrome Małgorzata Kumorowicz-Kopiec, Jerzy Starzyk, Katarzyna Doleżal-Ołtarzewska Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży, Katedra Pediatrii, Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków Adres do korespondencji: Małgorzata Kumorowicz-Kopiec, Klinika Endokrynolgii Dzieci i Młodzieży, Katedra Pediatrii, Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, ul. Wielicka 265, 30-663 Kraków, tel./fax: 012 658 10 05, e-mail: mistarzy@cyf-kr.edu.pl, e-mail: mkumorowicz@kki.pl Słowa kluczowe: Zespół Cushinga, ACTH-niezależna guzkowa choroba nadnerczy, PPNAD, AIMAH Key words: Cushing s syndrome, ACTH independent nodular adrenocortical disease, PPNAD, AIMAH STRESZCZENIE/ABSTRACT ACTH-niezależna guzkowa choroba nadnerczy jest bardzo rzadką przyczyną endogennego zespołu Cushinga. Wywołana jest przez pierwotną pigmentową guzkową chorobę nadnerczy (ang. primary pigmented nodular adrenocrotical disease; PPNAD) lub ACTH niezależny makroguzkowy przerost nadnerczy (ang. ACTH independent macronodular adrenal hiperplasia; AIMAH). Zarówno PPNAD, jak i AIMAH mogą mieć charakter sporadyczny lub rodzinny oraz występować w formie izolowanej lub jako składowa kompleksu Carneya (PPNAD) oraz zespołu McCune-Albrighta (AIMAH). U większości pacjentów z klasyczną postacią PPNAD, jak również u części pacjentów z kompleksem Carneya wykazano obecność inaktywującej mutacji genu PRKAR1A. Z kolei aktywującą mutację genu GNAS1 zidentyfikowano u niektórych pacjentów z klasyczną postacią AIMAH, a także u większości pacjentów z zespołem McCune-Albrighta. Uważa się, że wydzielanie kortyzolu, a także w niektórych wypadkach androgenów oraz mineralokortykoidów w PPNAD oraz w AIMAH ma charakter autonomiczny. W AIMAH podkreśla się także możliwość pobudzania wydzielania kortyzolu drogą aktywacji własnych eutopowych oraz ektopowych receptorów w korze nadnerczy przez takie hormony, jak GIP, AVP, katecholaminy. W obu schorzeniach hiperkortyzolemia ma charakter jawny lub subkliniczny, a w przypadku PPNAD może mieć przebieg cykliczny. Różnicujący obie postaci guzkowego przerostu nadnerczy jest brak hamowania wydalania kortyzolu w moczu po zastosowaniu dużej dawki deksametazonu u pacjentów z AIMAH oraz paradoksalny jego wzrost u większości chorych z PPNAD. W obrazie tomografii komputerowej u chorych z AIMAH widoczny jest uogólniony makroguzkowy przerost obu nadnerczy, różny od zwykle prawidłowego obrazu nadnerczy, niekiedy z ich powiększeniem u chorych z PPNAD. Makroskopowo w obu przypadkach widoczny jest rozrost wieloguzkowy obu nadnerczy: makroguzkowy w przypadku AIMAH oraz mikroguzkowy z brunatną pigmentacją u chorych z PPNAD. Obraz mikroskopowy w obu przypadkach ujawnia zwykle, typowy dla ACTH-niezależnych postaci zespołu Cushinga, zanik prawidłowego miąższu nadnerczy. Rozpoznanie potwierdza wykazanie mutacji genu PRKAR1A lub genu GNAS1. Brak stwierdzenia mutacji nie wyklucza jednak rozpoznania. W obu postaciach ACTH-niezależnej guzkowej choroby nadnerczy leczeniem z wyboru jest obustronna 55

Praca przeglądowa nerczy, związana z guzem kory jednego nadnercza (częściej rakiem niż gruczolakiem). Obustronna nadczynność nadnerczy odpowiada za około 1% wszystkich przypadków endogennego ZC i wywołana jest przez pierwotną pigmentową guzkową chorobę nadnerczy (ang. primary pigmented nodular adrenocortical disease; PPNAD) lub ACTH-niezależny makroguzkowy przerost nadnerczy (ang. ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia; AIMAH), a także wyjątkowo przez gruczolaki lub raki nadnerczy [1,2]. PPNAD zwana jest także obustronną mikroguzkową gruczolakowatością lub mikroguzkową chorobą nadnerczy. Schorzenie to po raz pierwszy opisał Chute i wsp. w roku 1949. PPNAD jest łagodną histologicznie formą obustronnego przerostu nadnerczy, powodującą ZC o przebiegu jawnym, subklinicznym lub cyklicznym. Dotyczy najczęściej dzieci i młodych dorosłych, głównie płci żeńskiej. Może występować w formie izolowanej lub jako składowa kompleksu Carneya neoplazji wielogruczołowej, którą poza PPNAD charakteryzuje występowanie śluzaków serca i skóry, pigmentacji śluzówek i skóry, włókniako-gruczolaków gruczołów piersiowych, guzów jąder lub jajników, guzów tarczycy oraz gruczolaków przysadki. Wśród pacjentów z rozpoznanym komplekadrenalektomia. Trudność polega na podjęciu tej decyzji zwłaszcza w postaciach subklinicznych oraz cyklicznych. ACTH-independent nodular adrenocortical disease is a very rare cause of the Cushing syndrome. The disease is triggered by primary pigmented nodular adrenocortical disease (PPNAD) or by ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH). Both PPNAD and AIMAH may be sporadic or familial and occur as an isolated disease or a component of the Carney complex (PPNAD) and the McCune-Albright syndrome (AIMAH). In the majority of patients with classic PPNAD, as well as in some patients with the Carney complex, an inactivating mutation of the PRKAR1A gene has been detected. On the other hand, an activating mutation of the GNAS1 gene has been identified in some patients with classic AIMAH, as well as in the majority of McCune-Albright syndrome patients. Cortisol secretion, and in some cases, also the secretion of androgens and mineral corticoids in PPNAD and AIMAH is believed to be autonomous. In recent years, the possibility of cortisol secretion induction by such hormones as GIP, AVP and catecholamines has been emphasized, and the mechanism in question is the self-activation of eutopic and ectopic receptors of these hormones in the adrenal cortex. In both diseases hypercortisolemia is manifested by an overt or subclinical course, and in the case of PPNAD it may have a cyclic character. A factor that differentiates both types of nodular adrenal hyperplasia is the absence of urinary cortisol inhibition following a high dose of dexamethasone in patients with AIMAH and a paradoxical cortisol increase in the majority of PPNAD patients. In patients with AIMAH, computed tomography demonstrates a generalized macronodular bilateral adrenal hypertrophy that is markedly different from the normal adrenal gland image; at times, the glands are enlarged in PPNAD patients. Macroscopically, both groups of patients manifest multinodular hypertrophy of both adrenal glands: macronodular in AIMAH and micronodular with brownish pigmentation in PPNAD. Microscopically, both groups usually demonstrate a typical for ACTH-independent forms of the Cushing syndrome atrophy of the normal adrenal parenchyma. The diagnosis is confirmed by demonstrating mutations of the PRKAR1A or the GNAS1 genes. However, the absence of mutations does not rule out the diagnosis. Irrespectively of the form of the disease that causes overt Cushing syndrome, the method of choice is bilateral adrenalectomy. The difficulty lies in making the decision, especially in subclinical or cyclic forms. Pediatr. Endocrinol., 5/2006;4(17):55-62 Wstęp Klasyczna, oparta na etiologii klasyfikacja zespołu Cushinga (ZC) obejmuje ACTH-zależne oraz ACTH-niezależne przyczyny nadczynności nadnerczy (tabela I). U dorosłych oraz u dzieci powyżej Tabela I. Klasyfikacja endogennego zespołu Cushinga u dorosłych Table I. Classification of endogenous Cushing syndrome in adults ACTH-zależny ZC (80 85%) związany z: patologią przysadki (gruczolak/rak przysadki); ektopowym wydzielaniem przez guz ACTH/CRH (wtórnie obustronny wieloguzkowy przerost nadnerczy) ACTH-niezależny ZC (15 20%) związany z: jednostronną patologią nadnerczy (gruczolak/rak); obustronną patologią nadnerczy (1%) 7 roku życia za większość przypadków endogennego ZC odpowiada ACTH-zależna, wtórna nadczynność nadnerczy, znacznie rzadziej ZC jest wynikiem ACTH-niezależnej, pierwotnej nadczynności nadnerczy związanej z nadmiernym autonomicznym wydzielaniem kortyzolu przez jedno lub oba nadnercza. W okresie niemowlęcym i w pierwszych latach życia przeważa pierwotna nadczynność nad- 56

Kumorowicz-Kopiec M. i inni ACTH niezależna guzkowa choroba nadnerczy jako przyczyna endogennego zespołu Cushinga sem Carneya PPNAD jest najczęściej występującą endokrynologiczną manifestacją choroby [3, 4]. Różnorodność postaci klinicznych oraz zwykle prawidłowy w badaniach obrazowych wygląd nadnerczy w PPNAD mogą być przyczyną trudności diagnostycznych. AIMAH, zwany również ACTH-niezależnym rozległym przerostem nadnerczy, makroguzkową nadnerczową hiperplazją lub makroguzkową nadnerczową dysplazją, został po raz pierwszy opisany przez Kirschnera i wsp. w roku 1964. Jest także procesem łagodnym histologicznie [5]. W odróżnieniu od PPNAD schorzenie to dotyczy przede wszystkim dorosłych, zwłaszcza mężczyzn, a u dzieci istnieje sporadycznie. Występuje w formie izolowanej lub może być pierwszym objawem zespołu McCune-Albrighta, który w swojej klasycznej postaci cechuje się obecnością co najmniej dwóch z trzech następujących objawów: dysplazji włóknistej kości, pigmentacji skóry oraz autonomicznej nadczynności gruczołów wydzielania wewnętrznego [6 9]. Rozpoznanie umożliwia widoczna w badaniu obrazowym hiperplazja nadnerczy, która obecna jest już w chwili wystąpienia objawów klinicznych hiperkortyzolemii [10]. Jakkolwiek PPNAD oraz AIMAH występują u dzieci rzadko, to jednak ze względu na poważne konsekwencje dla zdrowia i życia poszczególnych chorych wymagają od lekarza stosownej wiedzy na temat rozpoznania i leczenia obu tych schorzeń. Etiologia PPNAD oraz AIMAH Zarówno PPNAD, jak i kompleks Carneya mogą mieć charakter sporadyczny lub rodzinny. Postaci rodzinne dziedziczą się autosomalnie dominująco. Uważa się, że izolowane postaci PPNAD są jedynie pierwszym objawem kompleksu Carneya. Postulowana jest w związku z tym konieczność regularnego poszukiwania innych cech kompleksu Carneya u tych chorych oraz badania skriningowego w ich rodzinach. W obu postaciach PPNAD, zarówno izolowanej jak i związanej z kompleksem Carneya, wykazano w części przypadków inaktywującą mutację genu PRKAR1A (chromosom 17q22-24), kodującego podjednostkę regulacyjną 1-alfa kinazy A odpowiedzialnej za przekaz sygnału camp w receptorach [11, 12]. U chorych, u których nie wykazano tej mutacji, nieprawidłowy przekaz sygnału camp mógł być wynikiem mutacji innego/innych genów zlokalizowanych prawdopodobnie na chromosomie 2p16 [13,14]. Patogeneza AIMAH nie jest do końca poznana. Zarówno w postaci izolowanej, jak i w skojarzonej z zespołem McCune-Albrighta u większości chorych obecna jest somatyczna postzygotyczna mutacja genu GNAS1 (chromosom 20q13), prowadząca do konstytutywnej aktywacji podjednostki białka G i zależnych od niego receptorów. W zależności od czasu powstania mutacja ta dotyczy różnych tkanek (układ mozaikowy mutacji), stąd wynika różnorodność fenotypów u chorych. Stałe, niezależne od ACTH pobudzenie receptorów ACTH jest w tym wypadku przyczyną hiperkortyzolemii [15]. W pozostałych przypadkach AIMAH wydzielanie kortyzolu, a także proliferacja komórek kory nadnerczy mogą być wynikiem zwiększonej aktywności wewnątrznadnerczowych czynników parakrynnych, takich jak bioaktywne peptydy czy klasyczne neurotransmitery. Nadnerczowa produkcja i wydzielanie kortyzolu może być również pobudzane przez ACTH powstające w nadnerczach na drodze lokalnej ekspresji genu kodującego POMC (rozwinięcie zastosowanych skrótów nazw hormonów znajduje się w tabeli II) [16]. U chorych bez mutacji genu GNAS1 kilka grup badaczy wykazało niezależnie, że pozornie autonomiczna produkcja kortyzolu może być wynikiem zarówno stymulacji nieprawidłowo zlokalizowanych ektopowych receptorów błonowych dla GIP, GnRH, LH, hcg oraz dla katecholamin, jak i nadmiernej stymulacji prawidłowo zlokalizowanych eutopowych receptorów dla AVP (V1a-R lub V1-R) oraz dla 5 HT4 [17 19]. Wśród tej grupy chorych najlepiej poznany jest zależny od jedzenia zespół Cushinga (ang. food-dependent Cushing syndrome). Charakteryzuje go okresowa, skojarzona z posiłkami hiperkortyzolemia, która spowodowana jest nadmierną aktywacją przez składniki pokarmowe receptorów dla GIP (GIP-R). Nadmierna aktywacja GIP-R w nadnerczach mogłaby być spowodowana mutacją genu GIP (chromosom 19q13.3). W AIMAH mogłaby ona dotyczyć wczesnego stadium embriogenezy nadnerczy, zaś w gruczolaku nadnerczy może być nabytą mutacją somatyczną. Jednak do tej pory nie zidentyfikowano takiej mutacji. Nie wiadomo także, czy ektopowa ekspresja GIP-R poprzedza zwiększoną sekrecję kortyzolu i rozrost nadnerczy, czy też jest do tego procesu wtórna, a sam proces proliferacji i rozrostu spowodowany jest innymi hormonalnymi czynnikami [20]. Dowodem morfologicznym na istnienie GIP-zależnego zespołu Cushinga jest stwierdzenie w usuniętych tkankach nadnerczy pacjentów 57

Praca przeglądowa zwiększonej ekspresji GIP-R w porównaniu z tkankami nadnerczy u zdrowych dorosłych, płodów oraz u osób z innym zespołem Cushinga niż GIP-zależny [21, 22]. Badania usuniętych nadnerczy u innych chorych z ZC wykazały zwiększoną ekspresję receptorów dla LH [23], dla AVP (V1-R) [24, 25] oraz receptorów dla serotoniny [19, 26, 27]. U chorych z GIP-, katecholamino- lub LH- zależnym zespołem Cushinga uzyskanie poprawy klinicznej oraz biochemicznej po zastosowaniu odpowiednio Oktreotydu, Propranololu lub Lucrinu Depot jest klinicznym dowodem na udział nadmiernej aktywacji ektopowych receptorów w nadnerczach w zwiększaniu wydzielania kortyzolu [21, 22, 28].W piśmiennictwie dostępne są opisy przypadków chorych z AIMAH, w którym zwiększone wydzielanie kortyzolu zależy od nadmiernej aktywacji receptora dla serotoniny. Jednak brak specyficznego antagonisty dla tego receptora do zastosowania in vivo utrudnia udowodnienie roli serotoniny w zwiększaniu wydzielania kortyzolu u chorych z AIMAH [19, 26, 27]. Objawy kliniczne, diagnostyka PPNAD oraz AIMAH Zarówno w PPNAD, jak i AIMAH, niezależnie od etiologii tych schorzeń, objawy kliniczne zależą od hiperkortyzolemii. Różnice w obrazie klinicznym wynikają jedynie ze stopnia nasilenia hiperkortyzolemii (postać subkliniczna lub jawna) oraz od charakteru wydzielania kortyzolu (stały lub cykliczny). Manifestacja kliniczna obejmuje cushingoidalny fenotyp, zwiększenie masy ciała, zahamowanie wzrastania u dzieci, łatwość tworzenia się wylewów podskórnych, nadciśnienie tętnicze, osteoporozę, nietolerancję glukozy lub cukrzycę, hipogonadyzm u obu płci z towarzyszącą ginekomastią u mężczyzn oraz hirsutyzmem u kobiet. W niektórych przypadkach objawy kliniczne hiperkortyzolemii mogą narastać powoli, zwłaszcza w AIMAH, lub pojawiać się okresowo, głównie u chorych z PPNAD. W postaciach cyklicznych kliniczne cechy zależne od hiperkortyzolemii ulegają okresowej remisji [2, 29]. Badania potwierdzające hiperkortyzolemię Tak jak w każdej postaci endogennego zespołu Cushinga, także w PPNAD oraz AIMAH pierwszym krokiem diagnostycznym jest potwierdzenie hiperkortyzolemii podejrzewanej na podstawie obrazu klinicznego. Polega ono na wykazaniu w powtarzanych badaniach zwiększonego wydalania wolnego kortyzolu (WK) w moczu dobowym, podwyższonego stężenia kortyzolu w surowicy krwi oraz braku jego rytmu dobowego wydzielania. W przypadkach subklinicznych lub w okresach prawidłowego wydzielania kortyzolu w postaci cyklicznej hormonalne objawy hiperkortyzolemii mogą być niewykrywalne. Badania lokalizacyjne Drugim etapem są badania lokalizacyjne, różnicujące ACTH-zależny od ACTH-niezależnego zespołu Cushinga. Test z dużą dawką deksametazonu odróżnia ACTH-zależną od ACTH-niezależnej postaci nadczynności nadnerczy, w której typowy jest brak hamowania wydzielania kortyzolu w surowicy, a także wydalania w moczu dobowym jego wolnej postaci lub 17 hydroksysterydów. Rozpoznanie tej postaci hiperkortyzolemii potwierdza supresyjne lub nieoznaczalne stężenie ACTH w surowicy krwi. W postaciach subklinicznych lub cyklicznych ACTH może nie podlegać stałej lub całkowitej supresji. U większości chorych z PPNAD w teście z dużą dawką deksametazonu, zamiast typowego dla ACTH-niezależnej nadczynności nadnerczy braku hamowania wydalania WK, obserwuje się paradoksalny, ponad 50%, wzrost jego wydalania w moczu. Dotyczy to zarówno chorych z izolowaną, jak i z współistniejącą z kompleksem Carneya postacią PPNAD, a także chorych z lub bez mutacji PRKAR1A [30]. W pojedynczych jednak przypadkach PPNAD obserwuje się zahamowanie wydalania wolnego kortyzolu [31, 32]. U większości chorych z AIMAH w teście z dużą dawką deksametazonu obserwuje się typowy dla ACTH-zależnej nadczynności nadnerczy brak hamowania WK w moczu dobowym. Jedynie w nielicznych przypadkach AIMAH może wystąpić niewielkiego stopnia (poniżej 50%) wzrost wydalania WK w moczu dobowym [30]. Testami różnicującymi poszczególne postaci AIMAH, zależne od aktywacji ekto lub eutopowych receptorów nadnerczowych, są testy z czynnikami stymulującymi według protokołu opisanego przez Lacroix [19]. Zgodnie z tym protokołem w pierwszym dniu badania przeprowadza się test zmiany pozycji ciała celem oceny odpowiedzi receptorów dla angiotensyny, wazopresyny oraz katecholamin, a także test ze standardowym mieszanym posiłkiem celem oceny odpowiedzi receptorów dla GIP. W drugim dniu badania wykonuje się test z GnRH (100 μg i.v.) celem oceny 58

Kumorowicz-Kopiec M. i inni ACTH niezależna guzkowa choroba nadnerczy jako przyczyna endogennego zespołu Cushinga odpowiedzi receptorów dla FSH, LH i GnRH oraz test z TRH (200 μg i.v.) celem oceny odpowiedzi receptorów dla TSH, PRL i TRH. W trzecim dniu badania podawany jest glukagon (1 mg i.v.) celem oceny odpowiedzi receptorów dla glukagonu, AVP (10 IU i.m.) celem oceny odpowiedzi receptorów dla AVP oraz Cizaprid lub Metoklopramid (10 mg p.o.) celem oceny odpowiedzi receptorów dla serotoniny. W każdym z tych testów stężenie kortyzolu oraz ACTH w surowicy oznaczane jest wielokrotnie (co 30 60 minut w okresie 2 3 godzin). Wyniki kortyzolemii po zastosowaniu wymienionych bodźców odnosi się do kortyzolemii uzyskanej po stymulacji dożylnej ACTH w dawce 250 μg (test referencyjny). Wzrost stężenia kortyzolu w surowicy krwi poniżej 25% jego wartości wyjściowej uważany jest za brak odpowiedzi na stymulację, wzrost w zakresie 25 49% za odpowiedź częściową, natomiast wzrost powyżej 50% uważany jest za odpowiedź dodatnią. Uzyskanie częściowej lub dodatniej odpowiedzi w teście jest wskazaniem do jego powtórzenia w celu potwierdzenia wyniku oraz określenia, czy po stymulacji dochodzi do typowego dla AIMAH wzrostu stężenia innych hormonów steroidowych, takich jak aldosteron, wolny testosteron, dehydroepiandrostendion oraz estradiol. Badania obrazowe Badania obrazowe tomografię komputerową (TK) i/lub rezonans magnetyczny (MR) nadnerczy wykonuje się celem uwidocznienia zmian organicznych odpowiedzialnych za nadmierne wydzielanie kortyzolu. W przypadku PPNAD obraz nadnerczy w TK i/lub MR jest zwykle prawidłowy, niekiedy tylko wykazuje niewielką hiperplazję nadnerczy i/ lub obecność zmian guzkowych. Wielkość guzków zwykle nie przekracza średnicy 5 mm (u starszych pacjentów guzki mogą osiągać średnicę 1 2 cm). U chorych z AIMAH w badaniu TK i/lub MR stwierdza się znaczne powiększenie nadnerczy z licznymi makroguzkami o średnicy do 5 cm, które w badaniu MR (obrazy T2-zależne) mają hiperintensywny w stosunku do wątroby sygnał. To drugie badanie odróżnia chorych z AIMAH od chorych z przerostem guzkowym z ACTH-zależną chorobą Cushinga, w której guzki mają podobny sygnał jak wątroba [12, 33, 34]. Zarówno w PPNAD, jak i AIMAH badanie scyntygraficzne nadnerczy z użyciem 6-beta-jodometylnorcholesterolu znakowanego 131J (NP-59) ujawnia wzmożenie wychwytu znacznika, najczęściej obustronnie [35]. Ocena morfologiczna makro- i mikroskopowa W przypadku PPNAD w badaniu makroskopowym stwierdza się liczne, bardzo małe pigmentowane guzki średnicy do 5 mm (sporadycznie do 1 2 cm u starszych pacjentów) w obrębie atroficznej kory nadnerczy. W badaniu mikroskopowym stwierdza się w guzkach obecność lipofuscyny, a badaniem immunohistochemicznym aktywność synaptofizyny. Pozostała kora nadnerczy jest atroficzna [12, 36, 37]. U pacjentów z AIMAH oba nadnercza są znacznie powiększone i każde z nich osiąga wagę około 96 ± 16,7 g (norma wynosi 4 6 g). Widoczne są w nich guzki o średnicy do 5 cm, powodujące zniekształcenie gruczołu [33]. Pomiędzy guzkami stwierdza się mikroskopowo zarówno prawidłową, atroficzną, jak i przerośniętą tkankę kory nadnerczy [5, 34, 38, 39]. Inne badania W przypadku rozpoznania PPNAD konieczne jest poszukiwanie cech kompleksu Carneya. Celem poszukiwania gruczolaka przysadki oraz śluzaka serca wykonuje się badanie MR przysadki oraz badanie echograficzne serca [34]. U chorych z AIMAH konieczne jest poszukiwanie cech zespołu McCune-Albrighta. Polega ono na badaniu fizykalnym, ocenie auksologicznej, określeniu czynności hormonalnej jajników, tarczycy oraz przysadki celem wykrycia ich nadczynności, a także na wykonaniu badania scyntygraficznego kośćca [6 8]. W obu schorzeniach pomocne może być badanie w kierunku wykrycia mutacji genu PRKARA1 (PPNAD) oraz genu GNAS1 (AIMAH). Leczenie PPNAD oraz AIMAH Leczeniem z wyboru PPNAD oraz AIMAH jest obustronna adrenalektomia w osłonie Hydrokortyzonu z jego następową substytucją w okresie pooperacyjnym. W przypadku nasilonej hiperkortyzolemii chory może wymagać leczenia przygotowawczego inhibitorami steroidogenezy, to jest Ketokonazolem lub Metyraponem [40]. Podjęcie decyzji o leczeniu operacyjnym jest jednak trudne, zwłaszcza w przypadku nieuwidocznienia zmian organicznych nadnerczy oraz w postaciach cyklicznych, a także subklinicznych. U tych chorych leczenie polega na jednostronnej adrenalektomii, a histologiczne potwierdzenie rozpoznania jest wskazaniem do usunięcia drugiego nadnercza. W piśmiennictwie istnieją odosobnione sugestie, iż w niektórych przy- 59

Praca przeglądowa padkach AIMAH poprawę kliniczną i biochemiczną można uzyskać po wykonaniu jednostronnej adrenalektomii, a usunięcie drugiego nadnercza należy uzależnić od ewentualnego nawrotu hiperkortyzolemii [41, 42]. Brak ACTH-zależnej rezerwy nadnerczowej u chorych z atrofią prawidłowej kory nadnerczy oraz autonomiczna niepodlegająca regulacji centralnej czynność guzów/guzków nadnerczy stanowią ryzyko wystąpienia przełomu nadnerczowego. Przemawia to za koniecznością usunięcia także drugiego nadnercza i wprowadzenia substytucji hormonalnej Hydrokortyzonem i DHEAS (Biosteron). Decyzja o zastosowaniu tego leczenia jest trudna i powinna być podejmowana w zespole lekarzy ekspertów w endokrynologii, radiologii, chirurgii i patologii. W przypadkach AIMAH zależnych od nadmiernej aktywacji w nadnerczach receptorów dla GIP, dla katecholamin oraz dla LH skuteczne może być niekiedy zastosowanie antagonistów tych receptorów, odpowiednio Oktreotydu, Propranololu oraz długodziałających analogów GnRH (Lucrin Depot/Dipherelina SR). Tabela II. Wykaz skrótów Table II. Abbreviations index ACTH (ang. adrenocorticotropic hormone) kortykotropina, POMC (ang. proopiomelanocortin) proopiomelanokortyna, CRH (ang. corticotropin-realising hormone) kortykoliberyna, DHEAS (ang. dehydroepiandrosterone sulphate) siarczan dehydroepiandrosteronu, GIP (ang. gastric inhibitory polypeptide) polipeptyd hamujący wydzielanie gastryny, LH (ang. luteinizing hormone) luteina, GnRH (ang. gonadotropin-realising hormone) gonadoliberyna, hcg (ang. human chorionic gonadotropin) ludzka gonadotropina kosmówkowa, AVP (ang. arginin-vasopressin) wazopresyna argininowa, 5 HT4 (ang. 5 hydroxytryptamine 4) serotonina 4 PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Swain J.M., Grant C.S., Schlinkert R.T. et al.: Corticotropin-Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia. A Clinicopathologic Correlation. Arch. Surgery, 1998:133, 5, 541 546. [2] Nieman L.K.: Cushing s Syndrome in Endocrinology 4 th ed. Red. DeGroot L.J. & Jameson J.L.W.B. Saunders Company. Philadelphia, 2001, Vol. 2, 1681 1715. [3] Stratakis C.A., Kirschner L.S., Carney J.A.: Clinical and Molecular Features of the Carney Complex: Diagnostic Criteria and Recommendations for Patient Evaluation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 9, 4041 4046. [4] Groussin L., Kirschner L.S., Vincent-Dejean C. et al.: Molecular Analysis of the Cyclic AMP-Dependent Protein Kinase A (PKA) Regulatory Subunit 1A (PRKAR1A) Gene in patients with Carney Complex and Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease (PPNAD) Reveals Novel Mutations and Clues For Pathophysiology: Augmented PKA Signaling is Associated with Adrenal Tumorigenesis in PPNAD. Am. J. Hum. Genet., 2002:71, 1433 1442. [5] Christopoulos S., Bourdeau I., Lacroix A.: Clinical and Subclinical ACTH-Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia and Aberrant Hormone Receptors. Horm. Res., 2005:64, 119 131. [6] Boston-B.A.-McCune-Albright-Syndrome; www.emedicine.com/ped/byname/mccune-albright-syndrome.htm [7] Lumbroso S., Paris F., Sultan Ch.: Activating Gsα Mutations: Analysis of 113 Patients with Signs of McCune-Albright Syndrome A European Collaborative Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 5, 2107 2113. [8] OMIM (#174800). McCune-Albright Syndrome; www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed [9] Shenker A., Weinstein L.S., Moran A. et al.: Severe endocrine and nonendocrine manifestations of McCune-Albright syndrome associated with activating mutations of the stimulatory G protein GS. J. Pediatr., 1993:123, 509 517. [10] Aiba M., Hirayma A., Iri H. et al.: Adrenocorticotropin hormone-independent bilateral adrenocortical hyperplasia as a distinct subtype of Cushing s syndrome. Am. J. Clin. Pathol., 1991:96, 334 340. [11] Groussin L., Jullian E., Perlemoine K. et al.: Mutations of the PRKAR1A Gene in Cushing s Syndrome due to Sporadic Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 9, 4324 4329. [12] Storr H.L., Mitchell H., Swords F.M.: Clinical features, diagnosis, treatment and molecular studies in paediatric Cushing s syndrome due to primary nodular adrenocortical hyperplasia. Clin. Endocrinol., 2004:61, 553 559. [13] Bossis I., Stratakis C.A.: Minireview: PRKAR1A: Normal and Abnormal Functions. Endocrinology, 2004:145, 12, 5452 5458. [14] Kirschner L.S., Sandrini F., Monbo J.: Genetic heterogeneity and spectrum of mutations of the PRKAR1A gene in patients with the Carney complex. Human Molecular Genetic, 2000:9, 20, 3037 3046. 60

Kumorowicz-Kopiec M. i inni ACTH niezależna guzkowa choroba nadnerczy jako przyczyna endogennego zespołu Cushinga [15] Barisson M.C., Fragoso B.V., Domenice S. et al.: Cushing s Syndrome Secondary to Adrenocorticotropin-Independent Macronodular Adrenocortical Hyperplasia due to Activating Mutations of GNAS1 Gene. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 5, 2147 2151. [16] Lefebvre H., Duparc C., Chartrel N.: Intraadrenal Adrenocorticotropin Production in a Case of Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia Causing Cushing s Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 7, 3035 3042. [17] Mircescu H., Jilwan J., N Diaye N. et al.: Are Ectopic or Abnormal Membrane Hormone Receptors Frequently Present in Adrenal Cushing s Syndrome? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 10, 3531 3536. [18] Bourdeau I., D Amour P., Hamet P. et al.: Aberrant Membrane Hormone Receptors in Incidentally Discovered Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia with Subclinical Cushing s Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 11, 5534 5540. [19] Lacroix A., N Diaye N., Tremblay J.: Ectopic and Abnormal Hormone Receptors in Adrenal Cushing s Syndrome. Endocrine Reviews, 2001:22, 1, 75 110. [20] N Diaye N., Hamet P., Tremblay J. et al.: Asynchronous Development of Bilateral nodular Adrenal Hyperplasia in Gastric Inhibitory Polypeptide-Dependent Cushing s Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 8, 2616 2622. [21] Croughs R.J.M., Zellisen P.M.J., van Vroonhoven T.J.M.V. et al.: GIP-dependent adrenal Cushing s syndrome with incomplete suppression of ACTH. Clin. Endocrinol., 2000:52, 235 240. [22] Tsagarakis S., Tsigos C., Vassiliou V. et al.: Food-Dependent androgen and Cortisol Secretion by a Gastric Inhibitory Polypeptide-Receptor Expressive Adrenocortical Adenoma Leading to Hirsutism and Subclinical Cushing s Syndrome: In vivo and in vitro Studies. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 2, 583 589. [23] Feelders R.A., Lamberts S.W.J., Hofland L.J. et al.: Luteinizing Hormone (LH)-Responsive Cushing s Syndrome: The Demonstration of LH Receptor Messenger Ribonucleic Acid in Hiperplastic Adrenal Cells, which Respond to Chorionic Gonadotropin and Serotonin Agonists in Vitro. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 1, 230 237. [24] Tatsuno I., Uchida D., Tanaka T. et al.: Vasopressin responsiveness of subclinical Cushing s syndrome due to ACTHindependent macronodular adrenocortical hyperplasia. Clin. Endocrinol., 2004:60, 192 200. [25] Daidoh H., Morita H., Hanafusa J.: In vivo and in vitro effects of AVP and V1a receptor antagonist on Cushing s syndrome due to ACTH-independent bilateral macronodular adrenocortical hyperplasia. Clin. Endocrinol., 1998:48, 403 409. [26] Mannelli M. Ferruzzi P. Luciani P. et all. Cusing s Syndrome in a Patient with Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia Responding to Cisapride: An in Vivo and in Vitro Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88, 10, 4616-4622. [27] Cartier D., Lihrmann I., Parmentier F. et al.: Overexpression of Serotonin 4 Receptors in Cisapride-Responsive Adrenocrticotropin-Independent Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia Causing Cushing s Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:88, 1, 248 254. [28] Lacroix A., Tremblay J., Rousseau G.: Propranolol therapy for ectopic beta-adrenergic receptors in adrenal Cushing s syndrome. New England J. Med., 1997:337, 20, 1429 1435. [29] Gunther D.F., Bourdeau I., Matyakhina L. et al.: Cyclical Cushing Syndrome Presenting in Infancy: An Early Form of Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease, or a New Entity? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 7, 3173 3182. [30] Stratakis C.A., Sarlis N., Kirschner L.S. et al.: Paradoxical Response to Dexamethasone in the Diagnosis of Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease. Ann. Intern. Med., 1999:131, 585 591. [31] Böhm N., Lippman-Grob B., Petrykowski W.: Familial Cushing s syndrome due to pigmented multinodular adrenocortical dysplasia. Acta Endocrinol., 1983:102, 428 435. [32] Kumorowicz-Kopiec M., Starzyk J., Doleżal-Ołtarzewska K. et al.: Cyclic hypercortisolemia in a 7-year old girl. Hormone Research (Abstracts). ESPE/LWPES 7 th Joint Meeting Paediatric Endocrinology, September 21 24, 2005, Lyon, France. [33] Test for Adrenal Gland Cancer, Tumors and Hormone Disorders. X-ray Tests for Adrenal Gland Tumors. www.endocrineweb.co/ adrtest.htlm. [34] Rockall A.G., Babar S.A., Sohaib S.A.A. et al.: CT and MR Imaging of the Adrenal Glands in ACTH-independent Cushing Syndrome. RadioGraphics, 2004:24, 435 452. [35] Kurtaran A., Traub T., Shapiro B.: Scintigraphic imaging of the adrenal glands. Eur. J. Radiol., 2002:41, 123 130. [36] Stratakis C.A., Carney J.A., Kirschner L.S.: Synapthophysin Immunoreactivity in Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease: Neuroendocrine Properties of Tumors Associated with Carney-Complex. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 3, 1122 1128. [37] Bourdeau I., Lacroix A., Schürch W. et al.: Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease: Paradoxical Responses of Cortisol Secretion to Dexamethasone Occur in Vitro and Are Associated with Increased Expression of the Glucocorticoid Receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 8, 3931 3937. [38] Findlay J.C., Sheeler L., Engeland W.C.: Familial Adrenocorticotropin-Independent Cushing s Syndrome with Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76, 1, 189 191. [39] Smals A.G., Pieters G. F., van Haelst U.J. et al.: Macronodular adrenocortical hyperplasia in long-standing Cushing s disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984:58, 25 31. 61

Praca przeglądowa [40] Doppman J.L., Chrousos G.P., Papanicolau D.A. et al.: Adrenocorticotropin-independent Macronodular Adrenal Hyperplasia: an Uncommon Cause of Primary Adrenal Hipercortisolism. Radiology, 2000:216, 797 802. [41] Lamas C., Alfaro J.J., Lucas T.: Is unilateral adrenalectomy an alternative treatment for ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia?: long term follow-up of four cases. Eur. J. Endocrinol., 2002:146, 237 240. [42] Suzunza N., Webb S.M.: Cushing syndrome due to a bilateral macronodular hyperplasia. 37 th International Symposium: GH and Growth Factors in Endocrinology and Metabolism, March 2005, Athens, Greece. 62