Nowotwory u biorców przeszczepów narządowych.

Dominika Dęborska-Materkowska Nowotwory u biorców przeszczepów narządowych. Wzrastającej liczbie transplantacji i poprawie długoterminowych wyników przeszczepiania narządów, towarzyszy zwiększenie częstości nowotworów. Rośnie również ryzyko zgonu spowodowanego chorobą nowotworową w porównaniu z poprzednimi latami. Nowotwory są jedną z trzech najczęstszych, obok chorób układu krążenia i powikłań infekcyjnych, przyczyną zgonów biorców przeszczepu nerki. Skumulowane ryzyko rozwoju nowotworu w pierwszym roku po transplantacji nerki wynosi 3,2%, w trzecim 7,5%, po 20 latach wzrasta do 40%. W 70-89% przypadkach nowotwory po przeszczepieniu narządu rozwijają się de novo, w 20% jest to wznowa nowotworu przebytego przed transplantacją, sporadycznie dochodzi do niezamierzonej transmisji z narządem dawcy. Częstość występowania nowotworów u biorców narządu jest 2-5 razy większa niż w dobranej wiekowo populacji ogólnej zamieszkującej ten sam obszar geograficzny. W porównaniu z ogólną populacją, nowotwory po przeszczepieniu występują w młodszym wieku, mają bardziej agresywny przebieg i częściej mają nietypową lub/i mnogą lokalizację. W przypadku niektórych nowotworów fakt przeszczepienia jest gorszym czynnikiem prognostycznym aniżeli stadium zaawansowania nowotworu. Biorcy z dużą zgodnością antygenów HLA i po przeszczepieniu nerki od dawcy rodzinnego rzadziej rozwijają nowotwory. Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów. Na rozwój nowotworów po transplantacji mają wpływ tradycyjne, występujące w populacji ogólnej czynniki ryzyka, do których należą: płeć męska, wiek, rodzaj karnacji skóry, geograficzny obszar zamieszkania, palenie tytoniu, ekspozycja na promieniowanie słoneczne, predyspozycje genetyczne, nadużywanie leków przeciwbólowych, polimorfizmy genetyczne m.in.: IL10, TGFβ, reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, czy receptora dla witaminy D 3. Czynniki ryzyka charakterystyczne dla populacji biorców przeszczepu to: a) choroba podstawowa będąca przyczyną transplantacji b) leczenie immunosupresyjne c) przewlekłe zakażenia wirusowe 1

a) Choroba podstawowa Chorzy ze schyłkową niewydolnością nerek jeszcze przed rozpoczęciem leczenia nerko zastępczego, a zwłaszcza długoletnio leczeni dializami, są bardziej narażeni na rozwój nowotworu niż ogólna populacja. Wynika to z działania szeregu czynników ryzyka związanych z przewlekłą chorobą nerek, do których należą: zaburzenia czynności układu immunologicznego, przewlekły stan zapalny, przewlekłe zakażenia, zwiększone wytwarzanie reaktywnych form tlenu, leki (immunosupresyjne, przeciwbólowe, moczopędne, ACEi/ARB, erytropoetyna, preparaty Fe) zaburzenia procesów naprawy DNA (angiotensyna II, aldosteron, końcowe produkty procesu glikacji), nadmiar PTH i niedobór 1,25 dihydroksycholekalcyferolu. Wykazano również większą częstość występowania nowotworów u biorców nerki, u których przyczyną schyłkowej niewydolności nerek własnych była nefropatia analgetyczna lub inna choroba niezwiązana z cukrzycą i wymagająca leczenia immunosupresyjnego przed transplantacją. Ryzyko rozwoju nowotworu wzrasta wraz z czasem dializoterapii, w związku z czym u chorych, u których wykonano przeszczepienie wyprzedzające rzadziej dochodzi do rozwoju nowotworu po transplantacji. Szczególną grupę biorców przeszczepu stanowią biorcy wątroby, u których aktywna choroba nowotworowa rozwijająca się na podłożu marskiej wątroby bywa wskazaniem do transplantacji. Oprócz wywiadu nowotworu we własnej wątrobie, do innych czynników ryzyka karcynogenezy po transplantacji wątroby należy tzw. marskość kryptogenna w przebiegu cukrzycy, otyłości i niealkoholowego stłuszczenia wątroby, histiocytoza, włóknienie torbielowate, oraz przewlekłe zakażenie HCV i HBV, do reaktywacji których dochodzi u biorcy przeszczepu po transplantacji. Przewlekła obturacyjna choroba płuc, idiopatyczne włóknienie płuc oraz mukowiscydoza stanowią czynnik ryzyka rozwoju nowotworu po transplantacji płuc. b) Leczenie immunosupresyjne Wpływ leczenia immunosupresyjnego na rozwój nowotworów jest złożony i ma charakter zarówno pośredni jak i bezpośredni. Dzieje się tak za sprawą głównie trzech mechanizmów. Po pierwsze niektóre z leków immunosupresyjnych wykazują proonkogenne właściwości. Po drugie przewlekła immunosupresja zwiększa ryzyko nowotworzenia w efekcie wpływu na zwiększenie aktywności wirusów o potencjale onkogennym. Po trzecie nieswoiste hamowanie układu odpornościowego wpływa na zaburzenie nadzoru immunologicznego nad komórkami nowotworowymi. Nie ulega wątpliwości, że im większa siła immunosupresji i dłuższy czas jej stosowania, tym ryzyko rozwoju nowotworów jest większe. 2

- Inhibitory kalcyneuryny. Wykazano bezpośrednie działanie proonkogenne cyklosporyny A (CsA) przez wpływ na zwiększenie ekspresji TGFβ, która promuje inwazję guza i powstawanie przerzutów. Nasilanie ekspresji naczyniowo- śródbłonkowego czynnika wzrostu (Vascular endothelial growth factor VEGF) przez CsA z kolei wpływa na promowanie angiogenezy nowotworowej. CsA wpływa również na aktywność IL-6, cytokiny, która odgrywa rolę w proliferacji limfocytów B zakażonych wirusem Epsteina-Barr (EBV) i rozwoju potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej (post-transplant lymphoproliferative disorder PTLD). W badaniach doświadczalnych takrolimus podobnie jak cyklosporyna A zwiększał ekspresję TGFβ in vitro i in vivo oraz promował przerzuty raka nerki u myszy tak immunokompetentnych jak i tych z niedoborami odporności. Tym niemniej w badaniu OPTN/UNOS obejmującym 62 896 biorców nerki wykazano mniejszą częstość wszystkich nowotworów z wyjątkiem PTLD u chorych leczonych takrolimusem w porównaniu do biorców otrzymujących CsA. - Antymetabolity Analiza OPTN/UNOS obejmująca ponad 10 tys. biorców nerki wykazała istotnie mniejszą częstość rozwoju nowotworów u chorych leczonych w schemacie opartym na mykofenolanie mofetilu (MMF) w porównaniu do biorców leczonych azatiopryną (Aza). Azatiopryna hamuje syntezę puryn, interferuje z syntezą i metabolizmem RNA i DNA, hamuje naprawę DNA. Wykazano, że Aza powoduje zwiększenie ryzyka rozwoju raka skóry najpewniej poprzez wpływ na zwiększenie częstości mutacji genów supresorowych (p53). Kwas mykofenolowy (MPA), którego prekursorami są MMF i mykofenolan sodu (MPS), jest specyficznym, silnym, niekompetycyjnym, odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy monofosforanu inozyny. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w syntezie zasad purynowych de novo w limfocytach T i B. Poza działaniem immunosupresyjnym MPA hamuje glikację molekuł adhezyjnych pośredniczących w wiązaniu aktywnych limfocytów T do komórek śródbłonka, wywiera też działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich i mezangium poprzez hamowanie syntazy NO, indukuje również apoptozę aktywowanych limfocytów T. MMF działa antyproliferacyjnie zarówno in vivo, jak i in vitro. Efekt przeciwnowotworowy MMF może być także związany z hamowaniem molekuł adhezyjnych, a przez to z ograniczaniem rozsiewu guza. 3

- Przeciwciała Dane kliniczne potwierdzają zwiększenie częstości powstawania nowotworów układu chłonnego oraz raka skóry u biorców, u których w leczeniu indukcyjnym lub leczeniu steroidoopornego ostrego odrzucania stosowano poliklonalną surowicę antylimfocytarną (ATG, thymoglobulina) lub monoklonalne przeciwciała anty-cd3. Standaryzowany współczynnik zachorowalności na nowotwory układu chłonnego u biorców leczonych ATG wyniósł 29, podczas gdy u leczonych anty CD 25 SIR wyniósł 7,8, a u chorych niepoddanych leczeniu indukcyjnemu 9,4. Wspomniane surowice zwiększają ryzyko karcynogenezy w wyniku deplecji limfocytów T. Przeciwciała monoklonalne anty-cd25 hamując receptor dla IL2 na aktywowanych limfocytach T, zmniejszają ich pulę, ale nie zmieniają całkowitej liczby limfocytów i per se nie zwiększają ryzyka rozwoju nowotworów. - Inhibitory sygnału proliferacji (inhibitory mtor) Na szczególna uwagę przy omawianiu leczenia immunosupresyjnego w kontekście chorób nowotworowych zasługują inhibitory sygnału proliferacji (PSI, mtor;sirolimus, ewerolimus). Leki te bowiem wywierają zarówno efekt immunosupresyjny, jak i przeciwnowotworowy. Potencjalny efekt przeciwnowotworowy PSI obejmuje: zmniejszenie o 15%-20% syntezy białek, pobudzenie apoptozy, hamowanie aktywacji limfocytów T, ograniczanie migracji i inwazji komórek, zmniejszenie ekspresji czynników wzrostu. Analog sirolimusu (temsirolimus) jest zarejestrowany do leczenia zaawansowanych stadiów raka nerki. W doświadczeniach na myszach inhibitory mtor hamowały wzrost guza i powstawanie przerzutów, wpływając na angiogenezę poprzez hamowanie VEGF i ograniczanie odpowiedzi komórek śródbłonka na stymulację przez VEGF. W wyniku analizy 33 249 biorców nerki od dawcy zmarłego; rejestr OPTN/UNOS, wykazano 60% redukcję ryzyka rozwoju nowotworu u chorych leczonych PSI. Wykazano również korzystny wpływ sirolimusu na regresję mięsaka Kaposiego lub PTLD. c) Przewlekłe zakażenia wirusowe Przypuszcza się, że około 20% wszystkich nowotworów u człowieka ma związek z przewlekłymi zakażeniami wirusami o potencjale onkogennym. Po transplantacji zakażenia onkogennymi wirusami najczęściej są efektem reaktywacji latentnego zakażenia wirusem pod wpływem stosowanej przewlekłej immunosupresji lub są efektem przeniesienia wirusa wraz z przeszczepionym narządem. Wirusy onkogenne w mechanizmie tworzenia 4

kompleksu dwóch białek prowadzą do zaburzenia funkcjonowania lub inaktywacji komórki. W innym mechanizmie onkoproteiny wirusowe zastępują prawidłowe białka komórek, wykazując aktywność onkogenną przez likwidację naturalnego działania prawidłowych białek. Wirusy onkogenne mogą w końcu wpływać na transaktywację transkrypcji komórkowej. Wszystkie te mechanizmy powodują zaburzenia regulacji szlaków biorących udział w kontroli proliferacji komórek, uszkodzenie transmisji sygnałów wzrostu komórek, zahamowanie apoptozy i zwiększenie proliferacji komórkowej. Proces ten możliwy jest dzięki wbudowaniu własnych genów wirusa w genom gospodarza lub znacznym zwiększeniu liczby obecnych już u gospodarza onkogenów. Wykazano, że co najmniej kilka nowotworów charakteryzujących się wysokim ryzykiem wystąpienia po transplantacji, ma związek z przewlekłymi zakażeniami wirusami o potencjale onkogennym. (Tabela 1) Tabela 1. nowotwór rak skóry, wargi, krocza, sromu, szyjki macicy, pęcherza moczowego, jamy ustnej, gardła, przełyku, rak migdałków podniebiennych, rak Bowena białaczka, PTLD, rak nosogardzieli rak wątrobowokomórkowy mięsak Kaposiego, chłoniaki nieziarnicze nieziarnicze chłoniaki z komórek T wirus HPV EBV HBV i/lub HCV HHV8 HTLV1 Nowotwory rozwijające się de novo Największe ryzyko po transplantacji, określane za pomocą standaryzowanego współczynnika zachorowalności (standardizedincidence ratio SIR) dotyczy rozwoju następujących nowotworów: mięsaka Kaposiego (SIR 17,1-61,46), raka wargi (SIR 16,8-65,6), nieczerniakowego raka skóry (SIR 13,85-18,5), chłoniaka nieziarniczego (SIR 7,5-30), raka wątroby (SIR 10-11,6), raka odbytu (SIR 5,84-20), chłoniaka ziarniczego (SIR 5-11,4) raka sromu (SIR 7,6),raka nerki (SIR 4,65-7,9). Zwraca uwagę fakt, ze częstość raka wątroby, nerki i płuca jest największa u biorców odpowiadających narządów. Podobną jak w populacji ogólnej częstość występowania stwierdza się w przypadku raka sutka, macicy, jajnika i gruczołu krokowego. Biorców, u których dojdzie do rozwoju nowotworu po transplantacji, charakteryzuje istotnie gorsza przeżywalność w porównaniu do chorych w populacji ogólnej z takim samym nowotworem, oraz stopniem zaawansowania 5

histopatologicznego i klinicznego. Mimo to przeżywalność chorych po transplantacji nerki jest lepsza w porównaniu do chorych dializowanych oczekujących na przeszczepienie. Wznowa choroby nowotworowej przebytej przed transplantacją Z uwagi na fakt, że wiek metrykalny nie stanowi bezwzględnego kryterium ograniczającego i do zabiegu transplantacji kwalifikowani są coraz starsi biorcy, w najbliższych latach należy spodziewać się coraz większej liczby biorców z wywiadem choroby nowotworowej. U wspomnianych biorców istnieje nie tylko ryzyko nawrotu choroby nowotworowej po przeszczepieniu ale również są oni bardziej narażeni na rozwój nowotworu de novo po transplantacji. Ryzyko zgonu, głównie z powodu rozwoju nowotworu po transplantacji, w tej grupie chorych jest o 30% wyższe aniżeli u biorców bez wywiadu choroby nowotworowej. Im dłuższy czas od momentu wyleczenia nowotworu do przeszczepienia, tym mniejsze ryzyko jego nawrotu po transplantacji. Z uwagi na fakt, że czas między skutecznym leczeniem nowotworu, a zgłoszeniem biorcy do transplantacji zależy od rodzaju i stopnia zaawansowania nowotworu w chwili rozpoznania, dla poszczególnych nowotworów zaproponowano minimalny czas karencji od ich wyleczenia do momentu kwalifikacji potencjalnego biorcy (Tabela2) Nie zaleca się natomiast kwalifikacji do transplantacji chorych z wywiadem szpiczaka mnogiego, zaawansowanego raka sutka (st III), raka jelita grubego w stopniu D, zaawansowanego raka gruczołu krokowego (Gleason 4,5, T3c, T4, N+, M+) oraz nowotworów niepoddających się terapii. Tabela 2. 0-2 lat minimum 2 lata minimum 5 lat małe pojedyncze ogniskowe nowotwory lub in situ rak pęcherza moczowego nieinwazyjny, brodawczaki in situ rak szyjki macicy in situ rak podstawnokomórkowy rak gruczołu krokowego (Gleason 3, T1a-T1c) guz Wilmsa, rak jądra, rak ukł. endokrynnego (w tym tarczycy), rak piersi in situ rak gruczołu krokowego T2 białaczki, chłoniaki i PTLD, mięsaki (w tym miesak Kaposiego), czerniak in situ rak pęcherza moczowego inwazyjny rak jelita grubego i odbytnicy w stopniu A i B1 rak nerkowokomórkowy duży > 5cm lub inwazyjny, czerniak, rak sutka, rak jelita grubego i odbytnicy w stopniu >B1 i C zaawansowany rak szyjki macicy rak płuc Chorzy z aktywną chorobą nowotworową nie powinni być kwalifikowani do transplantacji. Wyjątek stanowią biorcy wątroby, wśród których w około 13% przypadków wskazaniem do 6

transplantacji jest choroba nowotworowa współistniejąca z marskością wątroby. Najczęściej, bo u blisko 90% jest to rak wątrobowokomórkowy (hepoatocellular carcinoma HCC). Dzięki wprowadzeniu systemu kryteriów, których spełnienie wymagane jest do zakwalifikowania biorcy z marskością i HCC do transplantacji wątroby, wyniki przeszczepiania w tej grupie chorych uległy znaczącej poprawie; odsetek 5.letniego przeżycia wzrósł z 25,3% przed stosowaniem restrykcyjnych kryteriów mediolańskich (Tabela 3) do 61,1% po ich wprowadzeniu. Tabela 3. KRYTERIA MEDIOLAŃSKIE wielkość guza - poj. ognisko (cm) 5 liczba ognisk 3 wielkość największego ogniska (cm) 3 W ostatniej dekadzie zaproponowano kilka, również bardziej liberalnych kryteriów oceniających czynniki przedtransplantacyjne, po wprowadzeniu których nie zaobserwowano istotnych różnic w przeżyciu i odsetku nawrotów nowotworu po transplantacji. Niezamierzone przeniesienie nowotworu od dawcy Mimo przeprowadzenia u dawcy wszystkich standardowych procedur diagnostycznych, ryzyka przeniesienia nowotworu od dawcy do biorcy przeszczepu nie da się całkowicie wyeliminować. Tym niemniej dotychczasowe dane wskazują, że przeniesienie nowotworu z narządem zdarza się bardzo rzadko (0,01% - 0,05%), a nowotwór rozwijający się po przeniesieniu jest przyczyną zgonu u ok. 20% biorców. Do przeniesienia nowotworu w trakcie transplantacji może dojść w przypadku aktywnej choroby nowotworowej, której nie udało się wykryć standardowymi metodami diagnostycznymi, pobrania narządu od dawcy z nowotworem mózgu będącym przyczyną zgonu lub wywiadem choroby nowotworowej w przeszłości. Dawca o małym ryzyku przeniesienia nowotworu to dawca z przebytą lub aktualną choroba nowotworową o niskiej złośliwości oraz z małym ryzykiem przeniesienia nowotworu. Według ustaleń komitetu ekspertów Rady Europy narządy do przeszczepienia można bezpiecznie pobierać od dawcy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem szyjki macicy in situ oraz niektórymi pierwotnymi, wewnątrzczaszkowymi guzami mózgu. Z uwagi na powszechny niedobór narządów do przeszczepienia i fakt, że transplantacja to zabieg bezpośrednio lub w szerszej perspektywie ratujący życie chorego, stopniowo rozszerzane są kryteria kwalifikacji dawców. W związku z tym, po uzyskaniu od chorego 7

zgody na tego rodzaju przeszczepienie, akceptuje się wykorzystanie narządów od dawcy niskiego, a w szczególnych przypadkach np.: bezpośredniego zagrożenia życia (biorca serca, wątroby, płuc, rzadziej nerki) - od dawców z nowotworem pośredniego ryzyka transmisji. Opinie odnośnie pobrania narządów od dawcy z wywiadem choroby nowotworowej i dotyczące okresu karencji od wyleczenia do momentu pobrania narządów są podzielone. Tym niemniej autorzy są zgodni, ze bez względu na czas wystąpienia, nie zaleca się wykorzystywania narządów do transplantacji pochodzących od dawcy z wywiadem nowotworu o wysokim (>10%) ryzku przeniesienia, do których należą: czerniak, rak płuc (stopień I-IV), rak sutka (>stopnia 0), kosmówczak, chłoniak, nowotwór z przerzutami, guzy ośrodkowego układu nerwowego (WHO st III lub IV), rak jelita grubego (>stopnia 0), mięsak, rak nerkowokomórkowy (>7cm lub stopień II-IV), nowotwór neuroendokrynny. PTLD Szczególną postacią nowotworu u biorców przeszczepu, tak narządowego jak i komórek macierzystych szpiku, jest potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna. Jest to grupa chorób charakteryzujących się niekontrolowaną proliferacją limfocytów B (80%), limfocytów T, sporadycznie komórek NK. Częstość występowania choroby jest zróżnicowana i wynosi ok. 1% u biorców nerki, 2% u biorców trzustki, 2-5% u biorców wątroby lub serca, 5-10% po transplantacji serca razem z płucami. Najczęściej rozwija się w pierwszym roku po transplantacji, wówczas określa się ją jako postać wczesną, zależną od zakażenia EBV (90%). Po upływie roku od przeszczepienia rozpoznaje się postać późną, o nieustalonej etiologii, nie zawsze związanej z zakażeniem EBV i charakteryzującą się ciężkim przebiegiem. Ryzyko rozwoju PTLD jest 2-3 krotnie wyższe u dzieci, aniżeli dorosłych. Najczęściej czynnikiem etiologicznym choroby jest EBV, który zakaża limfocyty B i wywołuje ich proliferację. W procesie onkogenezy biorą udział białka wirusowe: BHRF 1 homolog komórkowej Bcl-2, blokującej apoptozę, EBNA-2, który aktywuje ekspresję genów kodujących białka powierzchniowe limfocytu B, LMP-1 (latent membrane protein) naśladujący drogę działania receptorów TNF (TNFR) i tworząc kompleks z TRAFs ( TNRFassociated factors) aktywuje NF kb i powoduje depresję genów oporności komórek przed cytotoksycznością TNF-α, w komórkach epitelialnych aktywuje ekspresję naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) oraz białko BCRF 1 i jego produkt vil 1, który jest homologiczny z ludzką IL10. Oprócz młodego wieku i zakażenia EBV, zwłaszcza pierwotnego o wysokim stopniu replikacji, do rozwoju PTLD predysponują: immunosupresja zawierająca przeciwciała antylimfocytarne, przebyta choroba CMV, nowotwór przed przeszczepieniem, niezgodność 8

HLA, choroba podstawowa (wirusowe zapalenie wątroby typu C, histiocytoza, włóknienie torbielowate), polimorfizm genów dla cytokin (IFN, IL-2). Obraz kliniczny choroby jest zróżnicowany: od objawów przypominających mononukleozę zakaźną jak: gorączka, zapalenie gardła, powiększenie migdałków, limfadenopatia, do postaci piorunujących charakteryzujących się ciężką kwasicą metaboliczną czy dysfunkcją przeszczepu. Najczęstszą lokalizacją choroby jest przeszczepiony narząd, jednak choroba może obejmować również przewód pokarmowy, węzły chłonne, migdałki podniebienne, ośrodkowy układ nerwowy i skórę. Nie ma standardowego schematu leczenia PTLD. Zasadniczym celem terapii jest eliminacja wirusa EBV, usunięcie komórek nowotworowych i rekonstytucja układu immunologicznego. W łagodnej formie choroby wystarczająca może być leczenie przeciwwirusowe, redukcja immunosupresji i jej modyfikacja z włączeniem PSI. W przypadku ograniczonych form PTLD stosuje się leczenie chirurgiczne i radioterapię, a w przypadkach rozsianej choroby - klasyczną chemioterapię. Terapią drugiego rzutu pozostaje humanizowane przeciwciało przeciwko limfocytom B-anty CD 20 (rituximab), wlewy swoistych dla EBV cytotoksycznych limfocytów T oraz leczenie interferonem alfa. Profilaktyka Dotychczas nie opracowano szczególnych zaleceń dotyczących skriningu nowotworowego u chorych po przeszczepieniu narządu, a zasady badań przesiewowych są podobne jak zalecane w populacji ogólnej. U każdego chorego przed transplantacją należy ocenić ryzyko nowotworowe, a następnie w miarę możliwości indywidualizować leczenie immunosupresyjne po jego uwzględnieniu. W grupie wysokiego ryzyka rozwoju nowotworu należy unikać intensyfikacji immunosupresji, w tym powtarzania kursów leczenia przeciwciałami antylimfocytarnymi. Każdy chory powinien być poinformowany o potrzebie unikania nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne oraz stosowaniu kremów z wysokimi filtrami na odsłonięte części ciała. W opiece przewlekłej oprócz regularnego wykonywania badań kontrolnych (badanie dermatologiczne z użyciem dermatoskopu, ultrasonografia jamy brzusznej, tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny (opcjonalnie u biorców wątroby z wywiadem HCC), badanie w kierunku krwi utajonej w stolcu, badanie PSA i konsultacja urologiczna u mężczyzn oraz cytologia, mammografia i badanie ginekologiczne u kobiet, oraz sigmoidoskopia/kolonoskopia) konieczne jest również monitorowanie statusu wirusologicznego pod kątem zakażeń onkogennymi wirusami. U chorych wysokiego ryzyka rozwoju nowotworu lub u biorców u których zdiagnozowano nowotwór, oprócz leczenia onkologicznego, należy każdorazowo rozważyć redukcję dawki immunosupresji, oraz jej modyfikację z włączeniem PSI. 9

Piśmiennictwo 1. Webster AC i wsp.. Identifying high risk groups and quantifying absolute risk of cancer after kidney transplantation: a cohort study of 15,183 recipients. Webster ACAm J Transplant. 2007 Sep;7(9):2140-51. Epub 2007 Jul 19 2. Kasiske B.L., i wsp. Cancer after kidney transplantation in the United States. Am. J. Transplant.2004; 4 (6): 905 913. 3. Engels EA, ii wsp.. Spectrum of cancer risk among US solid organ transplant recipients. JAMA. 2011 Nov 2;306(17):1891-901. doi: 10.1001/jama.2011.1592. 4. Heidland A i wsp. Incidence and spectrum of dialysis-associated cancer in three continents.am J Kidney Dis. 2000 Feb;35(2):347-51. 5. Adrian D. Hibberd i wsp. Effect of Immunosuppression for Primary Renal Disease on the Risk of Cancer in Subsequent Renal Transplantation: A Population-Based Retrospective Cohort Study. Transplantation 2013;95: 122-127 6. Guba M i wsp.pro- and anti-cancer effects of immunosuppressive agents used in organ transplantation. Transplantation. 2004 Jun 27;77(12):1777-82. 7. Kauffman HM i wsp. Post-transplant de novo malignancies in renal transplant recipients: the past and present. Transpl Int. 2006 Aug;19(8):607-20. 8. Wai H. Lim i wsp. Acute Rejection, T-Cell-Depleting Antibodies, and Cancer After Transplantation Transplantation 2014;97: 817Y825 9. Sam N. Sherston i wsp. Predictors of Cancer Risk in the Long-Term Solid-Organ Transplant Recipient. Transplantation 2014;97: 605Y611 10. Wimmer CD i wsp.: The janus face of immunosuppression de novo malignancy after renal transplantation: the experience of the Transplantation Center Munich. Kidney International 2007; 71: 1271-1278. 11. Collett D. i wsp. Comparison of the Incidence of Malignancyin Recipients of Different Types of Organ:A UK Registry Audit. American Journal of Transplantation 2010; 10: 1889 1896 12. Christina Brattstro i wsp. Overall and Cause-Specific Mortality in Transplant Recipients with a Pretransplantation Cancer History Transplantation 2013;96: 297Y305 13. Miao Y i wsp. De novo cancers arising in organ transplant recipients are associated with adverse outcomes compared with the general population. Transplantation. 2009 May 15;87(9):1347-59. 14. Mazzaferro V, i wsp. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334:693-9. 15. Ferreira M.V. i wsp. Liver transplantation and expanded Milan criteria. Does it really work? Arq Gastroenterol. 2012 Jul-Sep;49(3):189-94. 16. Rajeev Desai i wsp. Cancer Transmission From Organ Donors-Unavoidable But Low Risk Transplantation 2012;94: 1200Y1207 17. Vajdic CM et al.: Cancer Incidence before and after kidney transplantation. JAMA 2006; 23: 2823-2831. 18. Kauffman HM, i wsp. Transplant tumor registry: donor related malignancies. Transplantation 2002; 74: 358. 19. Nalesnik MA i wsp.donor-transmitted malignancies in organ transplantation: assessment of clinical risk. Am J Transplant. 2011 Jun;11(6):1140-7. 20. Caillard S i wsp..: Posttransplant lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the United States in Era of modern immunosuppression. Transplantation 2005; 80: 1233-1243. 21. Opelz G., Dohler B.: Lymphomas after solid organ transplantation: A collaborative transplant study report. Am. J. Transplant. 2004, 4, 222 22. Pałka K. i wsp. Potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna (PTLD) u pacjentów poprzeszczepie nerki - obraz kliniczny, leczenie i rokowanie. Przegląd Lekarski 2012 / 69 / 9 23. Rodriguez Peralvarez M i wsp. Liver transplantation: immunosuppression and oncology Curr Opin Organ Transplant. Jun 2014; 19(3): 253 260 24. Asch WS, Bia MJ Oncologic issues and kidney transplantation: a review of frequency, mortality, and screening. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Jan;21(1):106-13.. 10