RECIST - Kryteria odpowiedzi radiologicznej na leczenie Jarosław B. Ćwikła CSK MSWiA i CMKP Warszawa
Radiologiczna ocena odpowiedzi Obiektywna odpowiedź na leczenie; Standaryzacja odpowiedzi, z uwagi na użycie wspólnego języka; Porównanie wyników na podstawie różnych protokołów badawczych; Zmniejszenie się wymiarów guza koreluje z pozytywną odpowiedzią na leczenie, wydłużenie PFS i OS; Użycie standardowych kryteriów odpowiedzi służy identyfikacji momentu progresji choroby; Kryteria WHO 1979/1981*; Kryteria RECIST 2000** oraz modyfikacja RECIST 1.1 z 2009*** *Miller AB et al. Cancer 1981;47:207-214 **Therasse P et al. J Nat Cancer Inst 2000;92:205-216 ***Eisenhauer EA et al. Eur J Cancer 2009;45:228-247
Ocena odpowiedzi w RECIST 1.0 Czy widoczne w badaniu zmiany są mierzalne; Standardowo min. wielkość zmiany 10mm, ocena w płaszczyźnie osiowej; Standardowa rekonstrukcja obrazów o grubości przekroju 5mm.
RECIST zmiany niemierzalne Zmiany o wymiarze <10mm; Przerzuty do kości; Przerzuty do opon; Ascit, wysięk opłucnowy i płyn w osierdziu; Zapalny nowotwór piersi; Lymphangitis kończynowy lub płucny; Zmiany brzuszne bez potwierdzenia obecności w technikach obrazowych; Zmiany torbielowate i/lub nekrotyczne;
RECIST 1.0 i RECIST 1.1 Ocena w 4 kategoriach, CR, PR, SD, DP; Typ obrazowania CT, MR; Typ guzów (lite); Liczba ocenianych zmian (max.10; 5 na organ); Punkt odcięcia PD jest większy niż w WHO; Max wymiar zmiany mierzalnej target (1D 10mm), za wyjątkiem w. chłonnych gdzie pomiar w osi krótkiej; Patologiczne w. chłonne >15mm (10-15mm niemierzalne nontarget), w czasie remisji pomiar w. chłonnego >0mm; Normalizacja wielkości w. chłonnego <10mm.
RECIST 1.1 Pomiar zmian o wymiarze >10mm; Max 5 zmian ogólnie; 2 w narządzie; Największy wymiar w płaszczyźnie badania; Po leczeniu przy zmniejszeniu się <10mm i zmiany są niemierzalne, ale widoczne należy przyjąć arbitralnie wielkość = 5mm; Przy braku wymiar określony jest jako = 0mm; Przy podziale ogniska na 2 mniejsze podawane są wymiary max obu; Przy fuzji ognisk w jedno podawany jest max wymiar nowo-powstałej zmiany.
RECIST 1.1 Ogniska niemierzalne: zajęcie opon mózgowordzeniowych, wysięk w jamach ciała, zapalny rak piersi, zajęcie skóry czy płuc o typie lymphangitis carcinomatosa; Ogniska kostne: Mierzalne jeśli lityczne lub mieszane z komponentem nacieku tkanek miękkich (TK, MR); Niemierzalne wszelkie ogniska osteoblastyczne (syntygrafia kości, FDG-PET);
www.eortc.be/recist/default.htm http://imaging.cancer.gov/clinicaltrials/imaging Rezultat leczenia Zmiana max 1D wymiaru (%). Zmiana max 2D wymiaru (%). Zmiana objętości (%). PR -30-50 -65 DP (1) +25 +40 DP (2) +20 +73
RECIST 1.0 i RECIST 1.1 Pomiar zmian o wymiarze >10mm w TK/MR; Max 5 zmian w narządzie; 10 ogólnie / 5 ogólnie, 2 w narządzie; Największy wymiar w płaszczyźnie osiowej / badanej; CR brak zmian w kontrolnym TK po 4 T od zakończenia leczenia i normalizacja wymiaru w. chłonnych < 10mm w osi krótkiej; PR>30% redukcji sumy wymiarów max; DP>20% przyrost sumy wymiarów max w stosunku do najniższej osiągniętej sumy z poprzednich wymiarów i/lub pojawienie się nowych ognisk, w wartościach bezwzględnych o 5mm (RECIST 1.1): SD pomiędzy PR i DP.
Odpowiedź RECIST 1.0 i 1.1 Odpowiedź całkowita (overall response); RECIST najlepsza odpowiedź osiągnięta pomiędzy startem leczenia o wystąpieniem progresji i/lub wznowy; Długość odpowiedzi (CR); RECIST od rozpoczęcia terapii do PD, kiedy po raz pierwszy stwierdzono; Konieczność potwierdzenia CR lub PR w kolejnym badaniu po min >4T; RECIST 1.0 ogólnie stosowana; RECIST 1.1 w badaniach bez randomizacji, punkt końcowy odpowiedź na leczenie.
Nowe zmiany Nontarget Target Nie CR CR CR Odpowiedź niecałkowita lub SD CR Odpowiedź całkowita PR Bez PD PR PR Bez PD SD SD Tak lub nie PD Każda PD Tak Każda każda PD
Zmiany w kościach Izolowane przerzuty do kości spotykane w 20-30%; Brak możliwość oceny ilościowej odpowiedzi na leczenie zmian w kościach; Konwersja ze zmian osteolitycznych w osteosklerotyczne i odwrotnie bez zmian wymiaru ogniska mts w kościach; Potencjalnie możliwość oceny aktywności chorobowej na podstawie stopnia gromadzenia w badaniu FDG PET.
Pomiar wymiaru zmian w MDCT Pomiar największego wymiaru jako substytut objętości zmian (RECIST); Ocena odpowiedzi w badaniu wyjściowym i kontrolnym: ten sam protokołu badania; ta sama faza badania; to same parametry analizy obrazu; Możliwość pomiaru objętości zmiany (3D); Duże rozbieżności w literaturze pomiędzy korelacją pomiarów 1D, 2D i 3D;
Ograniczenia RECIST Odpowiedź na leczenie może prowadzić do zwiększenia wymiarów zmian; Ogniska GIST czy raka jądra mogą być większe z uwagi na zwyrodnienie torbielowate, czy krwawienie, pojawiające się w trakcie leczenia; Zintegrowana technika badań strukturalnych i czynnościowych może to przełamać.
Ograniczenia RECIST Stosowanie leków nowej generacji nie musi znacząco redukować wymiaru zmian; Częsta dysproporcja pomiędzy odpowiedzią kliniczną i obiektywną (radiologiczną) w początkowej fazie follow-up; Konieczne wprowadzenie pojęć: czasu wolnego do progresji choroby (PFS); Całkowitego przeżycia (OS); Kontroli objawów choroby.
Dalsze perspektywy oceny odpowiedzi na leczenie PET-CT (użycie FDG-PET), możliwa wczesna ocena odpowiedzi na leczenie; Selekcja chorych do odpowiedniego typu leczenia, lub zmiany sposobu leczenia; Użycie SUV jako ocena gromadzenia radioznacznika poziom metaboliczny zmiany przed i po leczeniu;
Zmiany w nadnerczach Mts do nadnerczy 27% w badaniach autopsyjnych u chorych z rozsianym procesem neo; Incydentaloma 0,5-5% wszystkich chorych badanych w TK; W grupie tej chorobowość (obecność zmian mts) 38-57%; Brak kryteriów RECIST dyskryminacji zmian łagodnych od złośliwych; Przy obecności zmian w nadnerczu, nawet jeśli jest to incydentaloma, nie można określić CR.
RECIST w ocenie w. chłonnych Powiększone w. chłonne wykładnikiem ich zmian nowotworowych (zwykle); Pomiar poprzecznego wymiaru; Odpowiedź na leczenie często niedoszacowana z uwagi na redukcję tylko jednego z wymiarów poprzecznych.
Odpowiedź całkowita (OR) Nowe zmiany target lub progresja zmian non-target, bez ograniczenia w ilości nowych zmian oraz bez wskazywania granicznej wielkości nowych zmian; 58% przypadków PD, w oparciu o znalezienie nowych zmian.
Częstość badań (RECIST) RECIST follow-up 6-8 tygodni po kursach chemioterapii; 4 tygodnie po osiągnięciu PR lub CR, w celu potwierdzenia odpowiedzi.
Selektywna dotętnicza radioembolizacja Najczęściej spotykane przerzuty nowotworów - wątroba; 60 do 80% chorych z rakiem jelita grubego; Do 50% chorych na ca trzustki oraz sutka; Większość chorych z rakami neuroendokrynnymi o typie GEP-NET daje przerzuty do wątroby w ciągu swego rozwoju (CS IV); Skuteczne leczenie przerzutów nowotworów litych z wątroby jest ich chirurgiczna resekcja; Możliwość chirurgicznego usunięcia jest tylko w 20% przypadków.
Wprowadzenie do RE HCC przyczyna zgonu ok. 2500 chorych w Polsce na rok; Występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet; Piąty co do częstości nowotwór na świecie, z tendencją wzrostową; Duża grupa chorych nie ma objawów choroby, aż do osiągnięcia zaawansowanego procesu nowotworowego; Duża część przypadków HCC rozwija się na podłożu marskości (WZW B i/lub C, lub hemochromatozy); Zapalenie wątroby typu B, może prowadzić do rozwoju choroby nawet bez obecności marskości; Okres latencji między ekspozycją na działanie wirusa i powstaniem nowotworu wynosi 30-50 lat, a przewlekłe nadużywanie alkoholu znacząco skraca ten czas.
Wprowadzenie do RE Diagnoza HCC na podstawie badań obrazowych oraz >>> poziomu alfa-fetorpteiny (AFP); Badania obrazowe w HCC: USG, TK i MR; W przypadku małych zmian <2cm biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (FNAB) ma potencjalne znaczenie (wysoki odsetek rozpoznań fałszywie ujemnych 30-40%); W przypadku małych zmian zalecana jest kontrola obrazowa i biochemiczna z potencjalnym całkowitym wyleczeniem; W przypadku zmian > 2cm, potwierdzenie obecności HCC uzyskujemy w 2 niezależnych badaniach obrazowych z uwidocznieniem wczesnego wypełnienia środkiem kontrastowym w fazie tętniczej i/lub wczesnego wypłukania w fazie wrotnej i następnie miąższowej badania po podaniu środka kontrastowego. W przypadku pojedynczej metody o takim obrazie z podwyższeniem poziomu AFP powyżej 400 ng/ml.
Kryteria niezaawansowania HCC Pojedynczy guz <5cm lub 2-3 guzy <3cm, bez naciekania naczyń oraz obecność ognisk pozawątrobowych. Dla chorych bez spełniania tych warunków, w przypadkach procesu zaawansowanego, stosowane są różnorodne formy leczenia paliatywnego. Leczenie paliatywne oferowane u chorych z przerzutami obejmuje: termoablację, alkoholizację, przeztętniczą chemioterapię (TACE), embolizację przeztętniczą (TAE), chemioterapię systemową, hormonoterapię oraz leczenie radioizotopowe.
Radioembolizacja - RE Opcja w leczenia zaawansowanych nieresekcyjnych postaci HCCi raków przerzutowych do wątroby; Wykorzystaniem różnych radioizotopów 131I lipiodol, 90Y mikrosfery (SIR-Spheres, Terra-Spheres), 166Ho i 188Re HSA; Podanie dotętnicze radiofarmaceutyku związane jest z selektywnym napromieniowaniem komórek raka wysoko energetycznymi elektronami promieniowania beta; Leczenie możliwe jest dzięki zaopatrzeniu guza głównie za pomocą naczyń odchodzących od tętnicy wątrobowej.
Max dawka radiacyjna >1000Gy
Korzyści RE Sir-Spheres w zaawansowanym mcrc; 2x wydłużenie OS w porównaniu do leczenia standardowego; 5x wydłużenie PFS w porównaniu do standardowego leczenia; Sir-Spheres w zaawansowanym HCC: Mediana OS = 9,4M; Obniżenie CS, z możliwością następowej operacji; Leczenie może być przeprowadzone Dziękuję za uwagę z intencją wyleczenia.
Definicja raka przed RE Optymalnie potwierdzenie histologiczne raka (jelita grubego, sutka, żołądka, HCC etc, oraz obecnymi przerzutami do wątroby, CS IV. Brak przerzutów do płuc oraz do OUN; W przypadku istnienia innych ognisk pozawątrobowych, włączenie do leczenia po decyzji zespołu klinicznego, Obecność przerzutów potwierdzona w badaniach obrazowych (TK i/lub MR). Kolejną grupą będą chorzy z rakiem wątrobowo komórkowym HCC lub chorzy z klinicznym podejrzeniem HCC stwierdzonym na podstawie badań klinicznych, radiologicznych i/lub biochemicznych. Parametry kliniczne przyjęte za kryterium selekcji włączenia do badania w przypadku HCC: czas trwania choroby >15 dni, podwyższonym stężeniu AFP(>500ng/ml); zmiany widoczne w TK, MR i/lub USG, o charakterystyce HCC.
Kryteria włączenia do badania Chorzy pomiędzy 18-85 rokiem życia; Ujemny test ciążowy u kobiet Potwierdzenie histologiczne obecność raka w zmianach pierwotnych lub przerzutowych; Podpisany formularz świadomej zgodny, z uwagi na eksperymentalną naturę badania; Przy zmianach przerzutowych i pierwotnych do wątroby; brak jest możliwości leczenia chirurgicznego, brak możliwości lokalnego leczenia ablacyjnego; braku skuteczności chemioterapii (przy wykorzystaniu pierwszego oraz drugiego rzutu chemioterapii, do decyzji konsultującego onkologa), nietolerancji chemioterapii; odmowa leczenia chemicznego przez chorego; W przypadku HCC: obecność pojedynczej zmiany ogniskowej w wątrobie (HCC) o wielkości >5cm; obecność 3 ognisk o wymiarach niewiększych niż 3cm, lub zmiana nieoperacyjna <5cm z uwagi na ograniczenia techniczne i/lub kliniczne (stan chorego); Child-Pugh B do 7 PN w przypadku SIR-Spheres oraz Child-Pugh C (Terra-Spheres); Stadium zaawansowania BCLC A, B, lub C.
Kryteria włączenia do badania Zakończenie innego typu leczenia (TAE, TACE, chemioterapia systemowa >2 tygodni) przed rozpoczęciem leczenia; Odstawienie leków rozszerzających oskrzela oraz sterydów przez okres minimum 8 tygodni; Ocena sprawności fizycznej na podstawie WHO >3 (lub Karnofski Performance status >60%); Poziom kreatyniny w surowicy krwi niewiększy niż 2mg/dl; Hemoglobina > 8g/dL WBC >2000 /mm3 ANC >1500/mm3 Płytki>80 000 /mm3 Czas protrombinowy PT i PTT nie mniejszy niż 1,5x kontrola oraz INR nie mniejszy niż 1,5 normy;
Kryteria wykluczenia z badania (1) Child-Pugh status B > 7 punktów oraz Child-Pugh, w przypadku HCC Niekontrolowany ascites; Bilirubina >2 mg/dl (30 μmol/l; 1.5 x powyżej górnej granicy normy laboratorium); Przeciek (shant) wątrobowo-płucny powyżej 20% na podstawie badania 99mTc MAA; Znacząca choroba serca, na podstawie NYHA, class III lub IV; Niestabilna choroba wieńcowa; Wrodzony zespół wydłużonego QT, historia rodzinna zespołu wydłużonego QT; Niekontrolowane nadciśnienie; Choroby płuc (astma, POChP, wymagająca stałego użycia leków rozszerzających (betamimetyki); Poważna, niekontrolowana infekcja wymagająca użycia antybiotyków; Ciąża lub karmienie piersią; Przewidywany czas przeżycia poniżej 4 m-cy; Obecność zmian przerzutowych do płuc; Alergia na dożylne środki kontrastowe, przeciwwskazania do wykonania badania angiograficznego; Kliniczna niekontrolowane nadczynność tarczycy; Zakrzepica lub zator (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania;
Kryteria wykluczenia z badania (2) Wcześniejsza historia krwotoku; Krwawienie do guza w przypadku zmian o typie HCC; Spodziewany czas przeżycia poniżej 16 tygodni; Przerzuty do płuc i/lub do OUN; W przypadku zmian w obu płatach, zajęcie każdego z płatów powyżej 60% jego objętości. Czynność nerek na podstawie GFR <30 ml/m²/1.73m² (MDRD) - 2 tygodni przed leczeniem; Stan po przeszczepie narządu; Kwalifikacja do przeszczepu wątroby; Wcześniejsza choroba nowotworowa, wyjątek rak in situ skóry, szyjki macicy w ciągu ostatnich 5 lat; Aktywne leczenie sterydami (ekwiwalent >10mg/dzień prednizonu); Obecność HIV, terapia immunosupresyjna, reumatoidalne zapalenie stawów lub stan zapalny jelit; Zaburzenia psychiczne.
Rejestracja SIR-Spheres Sphery (Y-90), rządzenie do brachyterapii, a nie lek interferujący z komórką; PMA, klasa III urządzenia FDA z 2002; CE Marketing (Active Implantable Medical Device, British Standard Institution z 2002;
Zabezpieczenie chorego Blokowanie wydzielania treści soków żołądkowych (PPI i H-2 blokery); Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne, przejściowy efekt embolizacyjny (użycie sterydów); Środki p. wymiotne;
Efekty Uboczne i powikłania Z. poembolizacyjny, o różnym stopniu nasilenia; Gorączka, ból; nudności wymioty i biegunka; Średnio lub wyraźnie nasilone zmiany w testach biochemicznych wątroby; Rzadkie powikłania: Ostre zapal. żołądka, pęcherzyka żółciowego; trzustki; Poradiacyjne zapalenie płuc oraz poradiacyjne zapalenie wątroby.
Kwalifikacja chorego do RE Historia chorego; Badania biochemiczne, morfologia oraz koagulogram z oznaczeniem gr. Krwi; 3-fazowe TK, z ocena angiotk naczyń trzewnych; Badanie MR z użyciem Gd-EOB-DTPA, badanie odroczone; Embolizacja naczyń w badaniu angiograficznym przygotowującym mapping angiograficzny; Badanie M-N za pomocą Tc-99m HSA; Kalkulacja indywidualnej dawki dla chorego.
RE Y-90 Spheres Patient Nursing Care Data from patients implanted with an average of 2.1 GBq emitted the following Bremsstrahlung radiation at approximately 5-6 hours post implantation: Distance to abdomen Dose equivalent 0.25m 18.8μSv/hr 0.50m 9.2μSv/hr 1.00m 1.5μSv/hr 2.00m 0.4μSv/hr 4.00m <0.1μSv/hr Exposure in a plane: 5μSv/hr