LECZENIE SYSTEMOWE NOWOTWORÓW

LECZENIE SYSTEMOWE NOWOTWORÓW WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

ZAGADNIENIA Aspekty kliniczne Aktualne kierunki badań Medycyna oparta o fakty-evidence based medicine (EBM) Nowe leki w onkologii Metody optymalizacji leczenia onkologicznego Aspekty farmakoekonomiczne Leczenie wspomagające w onkologii Jakość życia

WYDOLNOŚĆ LECZENIA ONKOLOGICZNEGO ~25% CHIRURGIA leczenie miejscowe ~20% RADIOTERAPIA ~10% LECZENIE SYSTEMOWE Leczenie systemowe + = leczenie skojarzone Leczenie miejscowe wyższa skuteczność możliwość postępowania oszczędzającego

METODY LECZENIA SYSTEMOWEGO Chemioterapia Hormonoterapia Terapie biologiczne Przeciwciała monoklonalne (anty-her2, anty- EGFR, anty-vegf) Niskocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozyny Immunotoksyny Radioimmunoterapia IL, IFN, LAK

CHEMIOTERAPIA Nowotwory, w których chemioterapia może być stosowana z intencją wyleczenia: ALL - dzieci ± 60% - dorośli ± 30% AML ± 40% Chłoniaki ziarnicze ± 80% Chłoniaki nieziarnicze ± 30% Nowotwory zarodkowe ± 80% Ciążowa choroba trofoblastyczna >90% Nowotwory lite dzieci ± 80%

CHEMIOTERAPIA Wykorzystuje leki cytostatyczne i cytotoksyczne o działaniu antyproliferacyjnym Wąski indeks terapeutyczny Różny mechanizm działania Brak specyficzności Działanie na komórki guza Działanie na komórki prawidłowe (toksyczność leczenia) Najczęściej stosowane są schematy wielolekowe: Wyższa skuteczność Działanie na nowotwory heterogenne pod względem chemiowrażliwości Zapobiega selekcji klonów opornych Większa toksyczność

CHEMIOTERAPIA Toksyczność Oporność OGRANICZENIA CTH Niedostateczna Penetracja leków

CHEMIOTERAPIA Zasady doboru cytostatyków do schematów CTH wielkolekowej Leki aktywne O różnym mechaniźmie działania Działanie synergistyczne Działanie addytywne Pozbawione oporności krzyżowej Których toksyczność nie nakłada się Podawane w maksymalnych tolerowanych dawkach w odpowiednim rytmie

CHEMIOTERAPIA Podział leków oparty na działaniu w określonej fazie cyklu komórkowego Fazowo niespecyficzne Fazowo specyficzne Podział leków oparty o budowę chemiczną i mechanizm cytotoksyczności Leki alkilujące Antymetabolity Leki pochodzenia naturalnego

HORMONOTERAPIA Zastosowanie w leczeniu: Radykalnym (HTH uzupełniająca, neoadiuwantowa) Paliatywnym Nowotwory hormonozależne: ocena na podstawie obecności receptorów hormonalnych (chociaż nie wszystkie nowotwory HR/+/ odpowiadają HTH) Nowotwory, w których stosowana jest HTH Rak piersi Rak gruczołu krokowego Rak trzonu macicy

HORMONOTERAPIA Mechanizm działania Ablacyjny Addytywny Antagonistyczny Konkurencyjny

HORMONOTERAPIA R. piersi R. gruczołu krokowego -Ablacyjna: kastracja chir,rth, -Ablacyjna: kastracja farmakologiczna (alhrh) chir, farmakologiczna -Zahamowanie syntezy obwodowej (Inhibitory aromatazy) Anastrozol Letrozol Egzemestan -Zahamowanie działania E na poziomie receptora (SERM) np. tamoksyfen - Antyandrogeny Flutamid Bikalumid Octan cyproteronu -Całkowita blokada antyandrogenowa (antyandrogen + kastracja) R. Trzonu macicy -Progestageny -Skuteczność innych leków (TAM, alhrh): dyskusyjna

HTH UZUPEŁNIAJĄCA: RAK PIERSI Przed menopauzą Jajniki Po menopauzie Tkanka tłuszczowa Guz i tkanki wokół guza LH/FSH Inhibitor Owariektomia Estrogen Inhibitor aromatazy Tamoksyfen Oporność Działanie agonistyczne Rak trzonu macicy Koagulopatie

HTH UZUPEŁNIAJĄCA:R.PIERSI Skuteczność Tamoksyfenu w leczeniu uzupełniającym chorych na raka piersi TAM przez 5 lat lub /-/ u chorych ER /+/ lub ER /?/ w zależności od zastosowania CTH, wieku, pn (prawdopodobieństwo nawrotu choroby) * EBCTCG 2005; 365: 1687-1717

WADY I ZALETY RÓŻNYCH METOD TERAPII SYSTEMOWYCH CHEMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA TERAPIE BIOLOGICZNE Krótki czas do uzyskania odpowiedzi Możliwość wyleczeń w niektórych nowotworach Stosunkowo wysoka aktywność Powikłania Oporność Słabo zdefiniowane czynniki predykcyjne Skuteczność (w leczeniu nowotworów hormonozależnych) Dobry profil tolerancji Znane czynniki predykcyjne Długotrwałe odpowiedzi Brak oporności krzyżowej Dłuższy czas do uzyskania odpowiedzi Skuteczność ograniczona do nowotworów hormonozależnych Skuteczność w leczeniu nowotworów niewrażliwych na CTH/HTH Możliwości kojarzenia z innymi metodami Zwykle dość dobra tolerancja Skuteczność tylko w wyselekcjonowanych podgrupach U większości chorych zakres korzyści niewielki Optymalne skojarzenie? Oporność

LECZENIE SYSTEMOWE leczenie systemowe z intencją wyleczenia jako samodzielna metoda leczenia indukcyjne neoadiuwantowe uzupełniające Postępowania radykalne w ramach leczenia skojarzonego paliatywne

LECZENIE NEOADIUWANTOWE Stosowane przed planowanym leczeniem miejscowym Wskazania: wybrane nowotwory w stadium zaawansowania miejscowego Stosowane metody: CTH, HTH +/- leki ukierunkowane molekularnie Element leczenia skojarzonego Wskaźnikiem oceny skuteczności: odpowiedź patologiczna (pcr i/lub ocena zmian resztkowych [ang. residual cancer burden- RCB])

LECZENIE NEOADIUWANTOWE Aspekty kliniczne Wskazania rak piersi rak jajnika niedrobnokomórkowy rak płuca nowotwory regionu głowy i szyi mięsaki tkanek miękkich u dzieci Wczesne leczenie systemowe (eradykacja mikroprzerzutów) Zapobieganie mikrorozsiewowi w okresie okołooperacyjnym Obniżenie zaawansowania klinicznego Umożliwienie leczenia operacyjnego Umożliwienie leczenia oszczędzającego Aspekty doświadczalne Ocena wrażliwości na leczenie w modelu in vivo Możliwość bezpośredniej oceny markerów molekularnych

LECZENIE NEOADIUWANTOWE? Optymalny schemat leczenia i miejsce leków ukierunkowanych molekularnie?? Dalsze leczenie u chorych bez pcr?? Wartość prognostyczna pcr

LECZENIE UZUPEŁNIAJĄCE Stosowane po leczeniu miejscowym Dobór chorych na podstawie czynników ryzyka nawrotu Wskazania: rak piersi rak jajnika niedrobnokomórkowy raka płuca rak jelita grubego kostniakomięsak Stosowane metody: CTH, HTH, leki ukierunkowane molekularnie Element leczenia skojarzonego Wskaźnikiem oceny skuteczności: parametry przeżycia

LECZENIE UZUPEŁNIAJĄCE Cele leczenia likwidacja domniemanych mikroprzerzutów wydłużenie czasu wolnego od choroby zmniejszenie ryzyka nawrotu Zakres korzyści zależy od nowotworu i czynników prognostycznych

LECZENIE UZUPEŁNIAJĄCE? Optymalny schemat leczenia i miejsce leków ukierunkowanych molekularnie?? Dobór chorych do leczenia- czynniki prognostyczne? Dobór odpowiedniego schematu leczeniaczynniki predykcyjne? Czas trwania leczenia-wartość leczenia podtrzymującego

LECZENIE PALIATYWNE Cele leczenia Główny: zmniejszenie dolegliwości i poprawa komfortu życia Wydłużenie czasu przeżycia Leczenie celowe tylko u niektórych chorych Wskazana staranna ocena bilansu: ryzyko/korzyść Leczenie należy prowadzić możliwie krótko, tak aby zapewnić chorym jak najdłuższe przeżycie wolne od toksyczności leczenia i objawów choroby

LECZENIE PALIATYWNE? Wobec braku możliwości wyleczeniarzeczywisty zakres korzyści? Czas trwania leczenia? Wpływ na jakość życia chorych

LECZENIE SYSTEMOWE W SKOJARZENIU Z RTH Schematy leczenia: Jednoczasowe Sekwencyjne Kojarzenie RTH z leczeniem systemowym CTH Terapie biologiczne (np. cetuksymab, bewacyzumab) Działanie Zwiększenie nieodwracalnych uszkodzeń popromiennych Zwiększenie promieniowrażliwości DNA Zahamowanie naprawy uszkodzeń subletalnych Częściowa synchronizacja w cyklu komórkowym

LECZENIE SYSTEMOWE W SKOJARZENIU Z RTH CTH/RTH stanowi alternatywę dla leczenia chirurgicznego i umożliwia zachowanie narządu (rak kanału odbytu, rak krtani) CTH/RTH stosowana jest w leczeniu przedoperacyjnym, uzupełniającym lub jako jedyna metoda leczenia Przykłady wykorzystania CTH/RTH Rak szyjki macicy Nowotwory płaskonabłonkowe regionu głowy i szyi Rak płuca Rak odbytnicy Raka kanału odbytu Glejaki Rak piersi

PODSUMOWANIE Leczenie systemowe jest elementem leczenia skojarzonego Jest także stosowane samodzielnie, zarówno z założeniem radykalnym jak paliatywnym Dla optymalnego wykorzystania leczenia systemowego w praktyce klinicznej, kluczowe znaczenie ma znajomość mechanizmu działania leków i ich działań niepożądanych

MEDYCYNA OPARTA O FAKTY Zasady medycyny opartej o fakty (ang. Evidence based medicine) 1. Decyzje kliniczne powinno się podejmować na podstawie systematycznych podsumowań dostępnych danych naukowych o najwyższej jakości 2. Do racjonalnego korzystania z piśmiennictwa konieczna jest hierarchizacja dowodów naukowych 3. Do podejmowania decyzji klinicznych, poza danymi naukowymi konieczny jest - bilans korzyści i ryzyka - bilans uciążliwości i kosztów - uwzględnienie systemu wartości i preferencji chorego

MEDYCYNA OPARTA O FAKTY EBM jest postawą oświeconego sceptycyzmu w odniesieniu do stosowanych metod diagnostycznych, terapeutycznych i oceny rokowania Cele EBM: Ustalenie na jakich danych naukowych opiera się praktyka Na ile dane te są wiarygodne Jakie wnioski można z nich wyciągnąć Wykorzystanie tej strategii wymaga: Jasnego sformułowania odpowiednich pytań Dokładnego przeglądu piśmiennictwa Krytycznej oceny danych i możliwości ich odniesienia do sytuacji klinicznej Wyważonego zastosowania wyciągniętych wniosków Guytt G. Podstawy EBM

MEDYCYNA OPARTA O FAKTY Praktykowanie według zasad EBM Sytuacja kliniczna Dane naukowe System wartości chorego i jego preferencje + + + = Umiejętności i doświadczenie lekarza TRAFNA DECYZJA Guytt G. Podstawy EBM

HIERARCHIZACJA DOWODÓW NAUKOWYCH metaanaliza prospektywnych badań z randomizacją pojedyncze badania z randomizacją dobrze zaplanowane doświadczenia: prospektywne bez randomizacji, retrospektywne badania porównawcze i opisowe Opisy przypadków i przykładów klinicznych Badania w dziedzinie nauk podstawowych

BADANIA NAUKOWE Badanie przedkliniczne Doświadczenia in vitro na liniach komórkowych: ustalenie aktywności przeciwnowotworowej Badania na zwierzętach (in vivo)z przeszczepionymi nowotworami: ustalenie aktywności, toksyczności, biodostępności, dawki LD10 Badania kliniczne- w onkologii, prowadzone wśród chorych: Badania fazy I Badania fazy II Badania fazy III Badania fazy IV

BADANIA KLINICZNE Badania fazy I Ustalenie toksyczności Ustalenie MTD (maksymalna dawka tolerowana) i wybór dawki leku do badań II fazy Analizy farmakokinetyczne Badania fazy II Ocena zakresu aktywności przeciwnowotworowej Ustalenie zasad modyfikacji i podawania leków, środków ostrożności Badania fazy III Ustalenie miejsca nowego leku w leczeniu przeciwnowotworowym Badania fazy IV Porejestracyjne

BADANIA KLINICZNE III FAZY Próby porównawcze grupa kontrolna (otrzymującą standardowe leczenie) grupa eksperymentalna (otrzymująca badany preparat/schemat/metodę leczenia) Z randomizacją: losowym doborem chorych do ramion badania Doświadczenie prospektywne Podstawowe punkty końcowe badania zależą od populacji chorych i celu leczenia: Parametry przeżycia np.:czas przeżycia ogólnego, czas przeżycia wolnego od choroby Parametry odpowiedzi np.:częstość odpowiedzi, czas trwania RR Ocena jakości życia Ocena toksyczności

BADANIA KLINICZNE Ocena wiarygodności badania: Ocena prawidłowości randomizacji: zapewnienie równowagi czynników rokowniczych we wszystkich ramionach badania (charakterystyka chorych) Zaślepienie badania Obserwacja wszystkich zrandomizowanych chorych Analiza w populacji ITT (ang. intention to treat) vs leczonych wg protokołu (per protocol analysis) Analiza wszystkich założonych parametrów oceny skuteczności i bezpieczeństwa Liczebność próby i moc testów Czas trwania obserwacji

BADANIA KLINICZNE- KLUCZOWE PYTANIA Czy leczenie jest skuteczne? Odpowiedź obiektywna (ustalana na podstawie kryteriów odpowiedzi np. RECIST) i subiektywna Wpływ na czas przeżycia (ustalana na podstawie zdefiniowanych parametrów przeżycia) Wpływ na jakość życia chorych Czy leczenie jest bezpieczne i dobrze tolerowane? Ilościowa i jakościowa charakterystyka działań niepożądanych (w tym poważnych działań niepożądanych) z uwzględnieniem stopnia nasilenia oraz związku ze stosowanym leczeniem Odwracalność działań niepożądanych i środki ostrożności

POPRAWA SKUTECZNOŚCI LECZENIA SYSTEMOWEGO Czym leczyć? Nowe, bardziej skuteczne/mniej toksyczne leki i metody leczenia Kogo leczyć? Dobór chorych do leczenia Leczenie optymalne Jak leczyć? Schemat leczenia dobrany do chorego (Treatment tailoring)

LECZENIE UKIERUNKOWANE MOLEKULARNIE Terapie biologiczne stanowią nowy kierunek w leczeniu nowotworów Stosowane są w skojarzeniu z innymi metodami leczenia (CTH, HTH, RTH) Warunkiem powodzenia leczenia ukierunkowanego molekularnie jest wybór właściwego celu molekularnego wytworzenie leku, hamującego jego aktywność zdefiniowanie odpowiedniej populacji chorych (wskaźniki predykcyjne)

NOWE LEKI Inhibitory EGFR Gefitynib (TKI)- NDRP Erlotynib (TKI)- NDRP, r. trzustki Cetuksymab (MAB)- r. jelita grubego, nowotwory regionu głowy i szyi, NDRP Panitumumab (MAB)- r. jelita grubego Receptor EGFR Ryc. Materiały informacyjne Amgen

NOWE LEKI Receptor HER2 Nadekspresja- 20% guzów piersi Skrócony czas przeżycia Molekularny cel terapeutyczny dla trastuzumabu i lapatynibu Trastuzumab-przeciwciało monoklonalne (MAB):rak piersi Lapatynib- niskocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozyny ErbB-2 (HER-2) i ErbB-1 (EGFR): rak piersi Ryc. Nature Cell Biology 2002

NOWE LEKI MAB VEGF Inhibitor VEGF: Bewacyzumab- MAB anty-vegf: rak jelita grubego, rak piersi,ndrp, rak nerki X Wzrost Proliferacja Migracja Przeżycie Ryc. Materiały informacyjne Roche

NOWE LEKI Imatynib TKI Bcr-abl, c-kit, PDGFR: CML, GIST Ryc. De Bree i wsp. Drug Fut. 2001

Morabito, A. i wsp. Oncologist 2006;11:753-764 NOWE LEKI Inhibitory wielokinazowe: sorafenib : rak nerki, rak wątrobowokomórkowy sunitynib : rak nerki

METODY OPTYMALIZACJI LECZENIA Czynniki prognostyczne- pomocne w ocenie rokowania, kluczowe w doborze chorych do leczenia uzupełniającego: Kliniczne i patologiczne Molekularne Profile genowe Czynniki predykcyjne-pomocne w ustaleniu, czy chory odpowie na określone leczenie Molekularne Profile genowe

METODY OPTYMALIZACJI LECZENIA Kliniczne i patologiczne czynniki prognostyczne, przykłady: Czynniki demograficzne (wiek, płeć, rasa) Stopień zaawansowania Stopień zróżnicowania histologicznego Typ histologiczny guza Molekularne czynniki prognostyczne, przykłady: Stan HER-2, HR Stan KRAS Profile genowe, przykłady: Oncotype Dx MammaPrint Veridex

Oncotype Dx 16 genów związanych z nowotworem i 5 genów referencyjnych PROLIFERACJA Ki-67 STK15 Surwiwina Cyklina B1 MYBL2 HER2 GRB7 HER2 ER ER PGR Bcl2 SCUBE2 INWAZJA Stromolisyna 3 Katepsyna L2 GSTM1 CD68 BAG1 REFERENCYJNE Beta-aktyna GAPDH RPLPO GUS TFRC

Oncotype Dx Wartość prognostyczna u chorych leczonych HTH N- ER+ PLACEBO x 5 y TAM x 5 y Wyniki leczenia TAM w zależności od wskaźnika nawrotu (RS) Czas przeżycia wolny od przerzutów odległych: badanie B-14 Częstość rozsiewu do narządów odległych: badanie B-14 Paik S i wsp., NEJM 2004

1.0 Oncotype Dx Wartość prognostyczna u chorych leczonych CTH DRFS 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 Grupa niskiego ryzyka Badanie: NSABP B-20 u chorych na raka piersi pn0, HR/+/ 0.2 0.1 0.0 1.0 0.9 0.8 Low Risk Patients (RS < 18) Tam + Chemo Tam 0 2 4 6 8 10 12 Years 1.0 0.9 0.8 0.7 DRFS 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Int Risk (RS 18-30) Tam + Chemo Tam Grupa pośredniego ryzyka 0 2 4 6 8 10 12 Years DRFS 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Grupa wysokiego ryzyka High Risk Patients (RS 31) Tam + Chemo Tam 0 2 4 6 8 10 12 Years Paik S i wsp., JCO 2006

KORZYŚCI BEZWZGLĘDNE Z CTH W BADANIU B-20 Niskie RS<18 n = 353 Pośrednie RS18-30 n = 134 p (interakcje) = 0.038 Wysokie RS 31 n = 164 0 10% 20% 30% 40% % wzrost DRFS po 10 latach (średnie ± SE)

PROFILE GENOWE: RAK PIERSI Fan C et al. NEJM 2006;355:560-9.

MOLEKULARNE WSKAŹNIKI PREDYKCYJNE Rak piersi ER/PgR (IHC)- hormonoterapia HER-2 (IHC/FISH) - leczenie trastuzumabem i lapatynibem Polisomia chromosomu 17 (?) Białko tau (?) Rak płuca Ekspresja/amplifikacja/polisomia EGFR- erlotynib w leczeniu nowotworów płuca Mutacje aktywujące - erlotynib w leczeniu NDRP Rak jelita grubego: KRAS- negatywny czynnik predykcyjny odpowiedzi na przeciwciała monoklonalne anty-egfr w leczeniu rozsianego r. jelita grubego BRAF- (?)

PODSUMOWANIE Podstawą współczesnej onkologii jest medycyna oparta o fakty Obiektywna wartość leków/metod leczenia jest przedmiotem oceny w badaniach klinicznych Krytyczna ocena dostępnych danych, analiza sytuacji klinicznej z uwzględnieniem bilansu korzyści i ryzyka są istotne dla podejmowania decyzji Optymalizacja leczenia onkologicznego, polega na doborze leków dostosowanych do poszczególnych chorych (treatment tailoring)

ASPEKTY FARMAKOEKONOMICZNE Rosnąca liczba chorych na nowotwory Rosnące, wysokie koszty leczenia FARMAKOEKONOMIKA: OCENA WYNIKÓW LECZENIA WRAZ Z UWARUNKOWANIAMI EKONOMICZNYMI wybór najlepszego leczenia za najbardziej rozsądną cenę

ANALIZY FARMAKOEKONOMICZNE Analiza ekonomiczna: ilościowe określenie wartości określonego sposobu postępowania w odniesieniu do kosztów związanych z jego zastosowaniem (zwykle analiza porównawcza) Odnosi się do: Metod/strategii terapeutycznych Strategii diagnostyczno-terapeutycznych Ocena technologii medycznych: systematyczna weryfikacja danych naukowych oraz ocena skuteczności, opłacalności, konsekwencji społecznych, etycznych i prawnych wprowadzenia procedur medycznych i systemów organizacyjnych

ANALIZY FARMAKOEKONOMICZNE Koszty + Skutki zdrowotne Koszty i skutki zdrowotne Porównanie alternatywnych interwencji z uwzględnieniem zarówno kosztów jak skutków zdrowotnych jest przedmiotem pełnych analiz ekonomicznych

RODZAJE ANALIZ FARMAKOEKONOMICZNYCH Analiza kosztów choroby- opis kosztów Analiza konsekwencji kosztów-opis kosztów i skutków zdrowotnych interwencji Analiza minimalizacji kosztów- porównanie alternatywnych opcji postępowania, dla których skutek zdrowotny jest jednakowy Analiza efektywności kosztów-porównawcza ocena kosztów i skutków zdrowotnych wyrażonych w jednostkach naturalnych (wyleczenie, PFS) Analiza użyteczności kosztów-porównawcza ocena kosztów i skutków zdrowotnych wyrażonych w latach życia skorygowanych o jakość życia (QALY) Analiza wydajności kosztów- porównawcza ocena kosztów i skutków zdrowotnych wyrażonych w jednostkach pieniężnych

ANALIZY FARMAKOEKONOMICZNE Analizy farmakoekonomiczne są: podstawą racjonalizacji leczenia specyficzne dla określonego systemu organizacji ochrony zdrowia i jego systemu finansowania element oceny wartości leczenia przeciwnowotworowego W wielu systemach ochrony zdrowia, stanowią podstawę rejestracji i refundacji leków

LECZENIE WSPOMAGAJĄCE Złagodzenie objawów związanych z chorobą Leczenie powikłań Stanowi niezbędny składnik opieki nad chorymi na nowotwory i jest częścią leczenia przeciwnowotworowego

OBJAWY U CHORYCH NA NOWOTWORY Związane z chorobą nowotworową vs Związane z leczeniem vs Związane z chorobą i leczeniem Odwracalne vs Nieodwracalne

POWIKŁANIA LECZENIA Zapobieganie Monitorowanie Leczenie Ocena czynników ryzyka wystąpienia działań niepożądanych Ocena nasilenia, modyfikacja schematu leczenia, Zależne od stanu chorego, zaawansowania choroby i jej rokowania woli chorego i współpracy z chorym

Hofman, M. i wsp. Oncologist 2007;12(Suppl 1):4-10 POWIKŁANIA LECZENIA u chorych napromienianych lub poddanych leczeniu cytostatykami Zmęczenie Nudności Zaburzenia snu Alopecja Utrata masy ciała Depresja

CZĘSTOŚĆ DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH Częstość występowania objawów zmęczenia Codziennie Prawie codziennie Przynajmniej raz w tygodniu Kilka dni w miesiącu Chorzy leczeni CTH (n = 379) Zmęczenie Nudności Depresja Ból Objawy występujące przynajmniej kilka dni w miesiącu Hofman, M. i wsp. Oncologist 2007;12(Suppl 1):4-10

POWIKŁANIA PO CHEMIOTERAPII ocena czynników ryzyka powikłań CTH KOLEJNY CYKL neutropenia infekcje opóźnione NiW wczesne NiW biegunki powikłania metaboliczne zap. błon śluzowych niedokrwistość powikłania późne 0 (dni) 5 7 14 21 mies., lata

NUDNOŚCI I WYMIOTY (N&W) Najczęściej występujące i najbardziej uciążliwe dla chorego powikłanie leczenia Skuteczność leczenia przeciwwymiotnego i profilaktyki, nadal ograniczona Patogeneza Leczenie przeciwnowotworowe (CTH, RTH) Przyczyny związane z chorobą np. niedrożność p.p., przerzuty do OUN i wątroby, hiperkalcemia Inne leki np. opioidy

KATEGORIE N&W Ostre: w ciągu 24 godzin po podaniu CTH Opóźnione: w 1-7 dobie po podaniu CTH Antycypacyjne: wyprzedzające podanie CTH Przełamujące: pomimo adekwatnej premedykacji

NUDNOŚCI I WYMIOTY Czynniki wpływające na N &W Charakterystyka pacjenta: czynniki ryzyka: Kobiety Młody wiek Choroba lokomocyjna/wymioty w ciąży w wywiadzie N&W podczas CTH Stosowane cytostatyki Kontrola p/wymiotna przy poprzednim kursie Premedykacja przeciwwymiotna

KATEGORIE EMETOGENNOŚCI Wysokie ryzyko:>90% Średnie ryzyko: 30-90% Niskie ryzyko: 10-30% Minimalne ryzyko:<10% Cisplatyna 50 mg/m 2 Cyklofosfamid >1500 mg/m 2 Dakarbazyna Karmustyna >250 mg/m 2 Mechloretamin a Streptozocyna Cisplatyna<50mg/ m 2, Cyklofosfamid>75 0 mg/m 2, Doksorubicyna>60 mg/m 2 Epirubicyna 90 mg/m 2 Ifosfamid, Irynotekan, Metotreksat 250-1000 mg/m 2, Mitoksantron<15 mg/m 2, Oksaliplatyna, Cytarabina <1000 mg/m 2, Docetaksel, Paklitaksel, Doksorubicyna lip. Etopozyd, Fluorouracyl <1000 mg/m 2, Gemcytabina, Kapecytabina, Metotreksat >50 <250 mg/m 2, Mitomycyna, Pemetreksed, Temozolomid, Topotekan *Koeller i wsp. 2002- Antiemetic Subcommittee of the HASCC 2006 Asparginaza, Bewacyzumab, Bleomycyna, Bortezonib, Busulfan, Cetuksymab, Chlorambucil (p.o.), Erlotynib, Fludarabina, Gefitynib, Hydroksymocznik, Imatynib, Interferon α, Kladrybina, Melfalan

EMETOGENNOŚĆ RTH Grupa I silne działanie emetogenne II średnie działanie emetogenne III słabe działanie emetogenne Obszar napromieniany Radioterapia całego ciała (ang. totalbody irradiation; TBI) RTH połowy ciała RTH nadbrzusza oraz miednicy RTH polem płaszczowym RTH czaszki i rdzenia kr. Pozostałe sytuacje

LEKI PRZECIWWYMIOTNE Preparat Antagoniści receptora serotoninowego (SA) Deksametazon Metoklopramid Dawkowanie i droga podania Ondansetron p.o.: 16-24 mg lub 8 mg co 8 godz. ;i.v.: 8 mg jednorazowo Granisetron p.o.: 1 lub 2 mg jednorazowo i.v.: 1 mg jednorazowo Dolasetron p.o, iv.: 100 mg jednorazowo Palonosetron p.o. 125 mg jednorazowo p.o. lub i.v. 10-20 mg jednorazowo p.o. 30-40 mg dwa razy dziennie i.v. 2-3 mg/kg Benzodiazepiny Np. Lorazepam p.o. 0.5-2 mg i.v. 0.5-2 mg co 4-6 godzin Działania niepożądane Bóle głowy, podwyższenie prób wątrobowych, zaparcia Bezsenność, ból żołądka Reakcje dystoniczne, akatyzja, pobudzenie, depresja Senność, hipotonia Skuteczność Pełna kontrola N & W po DDP- 30-50% Pełna kontrola N & W po innych cytostatykach: 70% W skojarzeniu z SA, podwyższa działanie przeciwwymiotne, może być także stosowany w monoterapii Lek drugiego rzutu (po SA) Skuteczność jedynie w skojarzeniu, najwyższa w zapobieganiu wymiotom wyprzedzającym Aprepitant p.o. 125 mg Niższa skuteczność w fazie ostrej, zalecany w leczeniu wymiotów opóźnionych

NUDNOŚCI I WYMIOTY OSTRE Patomechanizm ostrych wymiotów BODZIEC Receptory przewodu pokarmowego Receptory OUN Ośrodek wymiotny (rdzeń przedłużony) Obszar wyzwalający wymioty (pień mózgu)

NUDNOŚCI I WYMIOTY OSTRE Postępowanie CTH o wys. emetogenności (SA+NK1A+ steryd+/-inny lek) CTH o średniej emetogenności (SA+NK1A*+ steryd+/-inny lek) CTH o niskiej emetogenności (Steryd lub brak wskazań do premedykacji) SA-antagonista receptora 5HT3 NK1A- antagonista receptora neurokininowego * (doksorubicyna z cyklofosfamidem)

NUDNOŚCI I WYMIOTY OPÓŹNIONE Charakterystyka najczęściej po pochodnych platyny w wys. dawkach, lekach alkilujących i antracyklinach- silny bodziec emetogenny źle kontrolowana faza ostra Postępowanie steryd + antagonista rec. dopaminowego antagonista receptora 5-HT3 w przypadku nieskutecznego leczenia konwencjonalnego korekta premedykacji w fazie ostrej antagonista NK1 w dniu 1, 2, 3

ZAPALENIE BŁON ŚLUZOWYCH Częste CTH - 40-50% RTH - 60% CTH+RTH (płaskonabłonkowych now. regionu głowy i szyi) 80% Wyniszczające utrudnia jedzenie, picie, połykanie, mówienie Przyczyna powikłań wtórnych Zakażenia (miejscowe i systemowe) Bakteryjne Grzybicze Konieczność stosowania analgetyków opioidowych Konieczność prowadzenia pełnego żywienia pozajelitowego z powodu trudności w przełykaniu

ZAPALENIE BŁON ŚLUZOWYCH Głębokie nadżerki na błonach śluzowych jamy ustnej i na języku, na ich powierzchni: naloty grzybicze

FAZY ZAPALENIA BŁON ŚLUZOWYCH Faza 1 Wstępna (uszkodzenie DNA) Faza 2 Sygnałowa (powstanie przekaźników) Faza 3 Amplifikacja (apoptoza) Faza 4 Owrzodzenie (ból) Faza 5 Gojenie (ponowny wzrost nabłonka) CTH/RTH Bakterie Grzyby Przekaźniki Uszkodzenie DNA Fibroblasty Apoptoza Nowy nabłonek Makrofagi Aktywowane makrofagi Naczynia krwionośne Sonis. Nat Rev Cancer. 2004;4:277-284.

ZAPALENIE BŁON ŚLUZOWYCH Leczenie -uzupełnienie niedoboru płynów (!) - korekta zaburzeń elektrolitowych - zapewnienie właściwej alimentacji -leki p/grzybicze systemowo +/- miejscowo - leki przeciwbólowe Zapobieganie powikłaniom -wczesne leczenie p/grzybicze -antybiotykoterapia systemowa -kortykosteroidy-nasilone odczyny Ogólne zalecenia -unikanie alkoholu i palenia tytoniu -unikanie potraw gorących, ostrych - higiena j. ustnej

NEUTROPENIA I ZAKAŻENIA Chemioterapia i niektóre metody terapii biologicznych związane są z ryzykiem neutropenii Nasilenie neutropenii jest wprost proporcjonalne do ryzyka zakażeń Pojęcie gorączki neutropenicznej:wzrost ciepłoty ciała>38 0 C przy liczbie neutrofilii <500/mm³ Postępowanie w gorączce neutropenicznej badanie fizykalne i wywiad pobranie materiału do badań bakteriologicznych i mykologicznych rtg klp, morfologia z rozmazem, biochemia empiryczna antybiotykoterapia

GORĄCZKA NEUTROPENICZNA Leczenie ambulatoryjne vs hospitalizacja: HOSPITALIZACJA (1 czynnik) LECZENIE AMBULATORYJNE (wszystkie warunki) stabilny stan kliniczny dobry PS prawidłowa czynność nerek i wątroby nieablacyjna CTH przewidywany krótki czas trwania neutropenii (<7dni). początek w szpitalu istotne ch. towarzyszące niekontrolowana ch. now zapalenie płuc niestabilny stan kliniczny HD CTH zaburzenie funkcji nerek/wątroby przewidywany stan głębokiej (<100 G/μl) i długotrwałej neutropenii (>7 dni).

ZASADY ANTYBIOTYKOTERAPII Początek leczenia przed wynikiem badań mikrobiologicznych Dobór antybiotyków zależy od czasu trwania i głębokości neutropenii oraz objawów klinicznych i laboratoryjnych, uwzględniając charakterystykę mikrobiologiczną ośrodka Wybór antybiotyku G<500 monoterapia (w leczeniu infekcji o łagodnym przebiegu przy dobrym stanie klinicznym chorego) G<100 przynajmniej dwa antybiotyki G<100 (+ ciężki stan/ards/zapalenie błon śluzowych) +wankomycyna i/lub karbapenem +/-lek p/grzybiczy

BIEGUNKI Patogeneza Leczenie przeciwnowotworowe Choroba nowotworowa Zespół biegunkowy w przebiegu rakowiaka, raka rdzeniastego tarczycy, aktywnych hormonalnie nowo. trzustki) Inne przyczyny Antybiotykoterapia Zakażenia bakteryjne Zmniejszenie podaży pokarmu drogą doustną

RODZAJE BIEGUNKI Biegunki z upośledzeniem absorpcji Jatrogenne zapalenia błony śluzowej Biegunki typu wydzielniczego Rak rdzeniasty tarczycy Biegunki w przebiegu zespołu cholinergicznego Topotekan Irynotekan

BIEGUNKI Biegunki jatrogenne: 5-FU (częściej podczas wlewów ciągłych) MTX (zwłaszcza po MTX w wysokich dawkach) Arabinozyd cytozyny (zwłaszcza po podawaniu leków >5 dni) Biegunki w przebiegu ostrego zespołu cholinergicznego (irynotekan, topotekan) Objawy ostre mogą wystąpić nawet podczas podawania leku Objawy towarzyszące: spastyczny ból brzucha, wzmożona potliwość, zaczerwienienie twarzy, łzawienie Profilaktyka atropiną Biegunki opóźnione (5-12 dni po CTH) Leczenie: loperamid

BIEGUNKI Zapobieganie Obniżenie dawek cytostatyków podczas kolejnych cykli CTH proporcjonalnie do nasilenia biegunki Profilaktyczne nawadnianie chorych Atropina (CPT-11 i Topotekan) Sukralfat (u chorych napromienianych)

BIEGUNKI Postępowanie: Uzupełnienie niedoboru płynów Monitorowanie/korekta stężenia elektrolitów Leki przeciwbiegunkowe Diagnostyka mikrobiologiczna stolca w kierunku zakażenia bakteryjnego Antybiotykoterapia w oparciu o antybiogram Antybiotykoterapia empiryczna (gorączka + neutropenia) Diagnostyka w kierunku krwawienia Test na krew utajoną

BIEGUNKA JATROGENNA ALGORYTM POSTĘPOWANIA OCENA Wywiad dot. wystąpienia i czasu trwania Liczba i charakter wypróżnień Ocena objawów towarzyszących Przyjmowanych leków Diety Niepowikłana Powikłana (CTC st. 3 lub 4 lub st. 1 lub 2 + : skurczowe bóle brzucha N i W w st > 2, obniżony PS gorączka, sepsa, neutropenia, krwawienia, odwodnienie

BIEGUNKA NIEPOWIKŁANA ALGORYTM POSTĘPOWANIA Nawodnienie (po) Modyfikacja diety Przerwanie CTH (jeśli w st.2) Loperamid Antybiotyk po Obserwacja odpowiedzi Objawy utrzymują się 12-24 h Progresja do postaci powikłanej Utrzymująca się biegunka

BIEGUNKA UTRZYMUJĄCA SIĘ ALGORYTM POSTĘPOWANIA Utrzymująca się biegunka w st 1-2 (bez gorączki, neutropenii odwodnienia) Leczenie ambulatoryjne Badanie stolca (krew, leukocyty, Clostridium Salmonella, Escherichia, Compylobacter morfologia Badanie j. brzusznej Uzupełnienie płynów/elektrolitów Przerwanie podawania loperamidu Leki II linii: oktreotyd, morfina

BIEGUNKA POWIKŁANA ALGORYTM POSTĘPOWANIA Biegunka powikłana Hospitalizacja Oktreotyd Płyny iv i antybiotyki Badanie stolca, morfologia Przerwanie CTH Kolejne cykle CTH w obniżonych dawkach

BIEGUNKI Klasyczne leki przeciwbiegunkowe (loperamid) Skuteczność w mniej nasilonych biegunkach Brak zastosowania w przypadku biegunek o znacznym nasileniu z powikłaniami bakteryjnymi Antybiotykoterapia Wskazania: stwierdzenie bakteryjnej etiologii biegunki Gorączka neutropeniczna + biegunka Inne leki (II linia): Oktreotyd Morfina

CZYNNIKI WZROSTU DLA GRANULOCYTÓW Działanie: Stymulują procesy wzrostu i różnicowania komórek progenitorowych Regulują funkcje dojrzałych komórek układu krwiotwórczego Cel: Umożliwienie prowadzenia leczenie o odpowiedniej intensywności dawki (optymalnej skuteczności) Zapobieganie wystąpienia poważnych powikłań infekcyjnych, u chorych z neutropenią i zakażeniem lub gorączką neutropeniczną Skrócenie okresu koniecznej hospitalizacji.

CZYNNIKI WZROSTU DLA GRANULOCYTÓW Profilaktyka pierwotna: podanie przed I cyklem leczenia Profilaktyka wtórna: podanie przed kolejnym cyklem leczenia, z powodu uzuasanionego podejrzenia głębokiej neutropenii i ryzyka powikłań z nią związanych W wybranych przypadkach stosowane w a leczeniu gorączki neutropenicznej lub zakażenia w przebiegu neutropenii Intensyfikacja dawki UWAGA: Przeciwwskazane podczas chemioradioterapii okolicy śródpiersia, ryzyko małopłytkowości!

NEUTROPENIA I ZAKAŻENIA Stosowanie czynników wzrostu dla granulocytów- wskazania: Przewidywany długi czas trwania neutropenii Brak odpowiedzi na adekwatną antybiotykoterapię i utrzymująca się głęboka neutropenia Pogorszenie stanu chorego: Zapalenie płuc Spadek RR Systemowa infekcja grzybicza Infekcja zatok bocznych nosa lub tkanek miękkich Niewydolność wielonarządowa w przebiegu posocznicy

CZYNNIKI WZROSTU DLA GRANULOCYTÓW Preparat Filgrastin (G- CSF) Pegfilgrastin (G-CSF) Lenograstin (G-CSF) Dawkowanie Działania uboczne Dawka dobowa 5 g/kg podskórnie Jednorazowa dawka 6 mg podskórnie Dawka dobowa 5 g/kg podskórnie Ból kości, zapalenie naczyń skórnych, zaostrzenie łuszczycy, podwyższenie aktywności LDH, stężenia kwasu moczowego, fosfatazy alkalicznej. Uwaga: przeciwwskazaniem do stosowania pegfilrastimu jest: rozpoznanie ostrej białaczki, wiek <18 r. ż, ciążą i karmienie piersią oraz CTH w rytmie<3tyg

NIEDOKRWISTOŚĆ Często towarzyszy nowotworom (CRA) Niedokrwistość choroby przewlekłej Sugerowany wpływ na skuteczność leczenia Wpływ na jakość życia! Patogeneza wieloczynnikowa Krwawienia Niedobory Fe i kw. foliowego Niedobór erytropoetyny Powikłania leczenia (CTH, RTH)

NIEDOKRWISTOŚĆ Diagnostyka Wykluczenie niedoborów Leczenie Substytucyjne (przetoczenia preparatów krwiopochodnych) Preparaty stymulujące erytropoezę (PSE)

NIEDOKRWISTOŚĆ Argumenty przemawiające za stosowaniem PSE : Unikanie powikłań po przetoczeniach produktów krwiopochodnych Długotrwałe działanie stabilizujące stężenie hemoglobiny Argumenty przeciw stosowaniu PSE: Wzrost umieralności u chorych leczonych PSE Czas do uzyskania odpowiedzi Brak czynników predykcyjnych Powikłania Potencjalny wpływ na wzrost guza

NIEDOKRWISTOŚĆ Wskazania do stosowania preparatów pobudzających erytropoezę (PBE): Wykluczenie niedoborów Nowotwór nie leczony radykalnie, ale spodziewane uzyskanie istotnych korzyści klinicznych Ważne utrzymanie rytmu leczenia Wczesny spadek stężenia hemoglobiny Obecność objawów niedokrwistości Aktywne leczenie cytostatykami

PREPARATY STYMULUJĄCE ERYTROPOEZĘ Preparaty pobudzające erytropoezę Erytropoetyna NESP (new erythropoesis stimulating protein) epoetyna (150 jm./kg mc. s.c, 3 razy w tygodniu) epoetyna (150 jm./kg mc. s.c, 3 razy w tygodniu lub 450 jm./kg mc. podskórnie, raz w tygodniu darbepoetyna (2. 25./kg mc. s.c, raz na tydzień lub 6.75./kg mc. podskórnie, raz na 3 tygodnie) Działania niepożądane: Biegunka, obrzęki, wzrost ciśnienia tętniczego, objawy grypopodobne, reakcje alergiczne, powikłania zakrzepowe, drgawki

HIPONATREMIA Przyczyny związane z nowotworem Zespoły paraneoplazmatyczne Leczenie chemiczne (CTX, VCR, VBL, morfina amitryptylina) Przyczyny niezwiązane z nowotworem Niewydolność nadnerczy Nefropatia Sekwestracja płynów Hipowolemia

HIPONATREMIA Stężenie Na 130-135 mg/dl, Brak Objawy neurologiczne Leczenie Ograniczenie płynów <130 mg/dl Brak lub nienasilone Ograniczenie płynów, demeklocyklina <125 mg/dl Poważne zaburzenia neurologiczne i psychiczne 3% NaCl lub 0,9% NaCl i.v. + Furosemid

HIPERKALCEMIA Najczęściej występujące powikłanie metaboliczne (10-20% chorych) Szpiczak mnogi, rak płuca, piersi, prostaty Patomechanizm: humoralny i komórkowy Objawy wielonarządowe U. krążenia P.pokarmowy OUN Nerki Objawy ogólne Bradykardia Skrócenie QT Wydłużenie PR Niemiarowość N i W Niedrożność Objawy zapalenia trzustki Osłabienie Senność Hipotonia Osłabienie mięśni Wielomocz Odwodnienie Brak łaknienia Nadmierne pragnienie Zaburzenia psychiczne Śpiączka Świąd skóry Ubytek wagi

HIPERKALCEMIA Leczenie fazy ostrej Nawodnienie Furosemid Bisfosfoniany i.v Leczenie przewlekłe Leczenie ch. podstawowej Unikanie hipowolemii Doustne bisfosfoniany Kortykosteroidy Zapobieganie nawrotom

ZAKRZEPICA Zakrzepica jatrogenna Zabiegi chirurgiczne CTH, RTH, HTH Cewniki naczyniowe Hematopoetyczne czynniki wzrostu Wskazania do stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej Zabiegi chirurgiczne Centralne cewniki żylne Leczenie Leki przeciwzakrzepowe Heparyna (APTT 1,5-2 x K) Doustne antykoagulanty (INR 2-3 ) Filtry Greenfielda (p/wskazania do antykoagulacji) Leczenie trombolityczne

NEUROTOKSYCZNOŚĆ Powikłanie częste, późne, przewlekłe, nieodwracalne, trudno poddające się leczeniu Cytostatyki o działaniu neurotoksycznym: DDP, VCR, VBL, Taksoidy, iksabepilon, Ara-C, 5-FU, IFO, IL Skojarzenia cytostatyków o potencjalnie nakładającej się neurotoksyczności: DDP+ Taksoidy VRB+Paklitaksel VCR+ sterydy VCR+G-CSF

NEUROTOKSYCZNOŚĆ Zapobieganie Dobór chorych Unikanie kojarzenia leków neurotoksycznych Modyfikacja schematu i drogi podawania cytostatyków Leczenie Przerwanie podawania neurotoksycznych leków Brak racjonalnych opcji farmakoterapii

KARDIOTOKSYCZNOŚĆ Lek Mechanizm Charakter zaburzenia Antracykliny Wolne rodniki (miocyty) Kardiomiopatia Taksoidy Neuropatia Zaburzenia rytmu Trastuzumab Hamowanie szlaku HER2 Kardiomiopatia synergizm z antracyklinami RTH Wolne rodniki Choroba wieńcowa uszkodzenie naczyń wieńcowych Kardiomiopatia niedokrwienna AI Podwyższenie stężenia Większa częstość cholesterolu powikłań kardiologiczych

KARDIOTOKSYCZNOŚĆ Powikłanie związane z leczeniem raka piersi Antracykliny Taksoidy TZB RT Działanie kumulacyjne/addytywne różnych leków/metod leczenia Skutki wczesne/późne Czynniki ryzyka Metody monitorowania układu krążenia podczas i po leczeniu p/nowotworowym Metody zapobiegania

KARDIOTOKSYCZNOŚĆ PO ANTRACYKLINACH Przeżycia 1.00 0.75 0.50 0.25 Kardiomiopatia antracyklinowa Idiopatyczna kardiomiopatia Niedokrwienna kardiomiopatia Kardiomiopatia związana z HIV 0.00 0 5 10 15 Years HIV, human immunodeficiency virus Felker i wsp. 2000

NIEWYDOLNOŚĆ KRĄŻENIA Zdrowe serce Zaburzenia funkcji serca Nieodwracalne, gdy dochodzi do niszczenia kom. mięśnia sercowego Niewydolne serce Czas (miesiące) czas (Lata)

ANTRACYKLINY Związek pomiędzy dawką kumulacyjną, a ryzykiem kardiomiopatii Dawka sum.dox. Ryzyko >300 mg/m² minimalne 400 mg/m² 3% 550 mg/m² 7% 700 mg/m² 18% Życiowa dawka kumulacyjna Doksorubicyna Epirubicyna 450-550 mg/m² 800-900 mg/m²

ANTRACYKLINY Czynniki ryzyka powikłań kardiologicznych: Dawka kumulacyjna Skojarzenie z innymi lekami p/nowotworowymi TZB Taksoidy Wiek >70 r. ż Przebyta RT Choroby krążenia w wywiadzie Nadciśnienie Choroba niedokrwienna Choroby zastawkowe

ZAPOBIEGANIE Dobór chorych - czynniki ryzyka Stosowanie mniej kardiotoksycznych postaci antracyklin Postacie lipozomalne Epirubicyna Modyfikacja schematu leczenia Dawki frakcjonowane Wlewy wydłużone (>96 godzin) Zachowanie odstępu czasowego pomiędzy wlewem doksorubicyny i paklitakselu, podawanie w pierwszej kolejności doksorubicyny Unikanie kojarzenia leków kardiotoksycznych Doksorubicyna + trastuzumab Kardioprotekcja farmakologiczna Metody napromieniania z oszczędzaniem serca Staranne monitorowanie leczenia

EPIRUBICYNA Analog doksorubicyny Skuteczność porównywalna Różnice farmakokinetyczne Różnice w toksyczności Kardiotoksyczność Mielotoksyczność Częstość powikłań żołądkowo-jelitowych

LIPOZOMALNE POSTACIE ANTRACYKLIN Doksorubicyna w postaci pegylowanych lipozomów dłuższy okres półtrwania kumuluje się w tkankach nowotworowych porównywalna skuteczność do doksorubicyny lepszy profil toksyczności mniejsza częstość powikłań żołądkowojelitowych, alopecji, mniejsza mielotoksycznoś i kardiotoksyczność większa częstość toksyczności skórnych oraz zapalenia błon śluzowych reakcje nadwrażliwości TLC D-99 (Myocet) Lipozom D-99 jest większy niż lipozom PLD Okres półtrwania zbliżony do wolnej doksorubicyny Powinowactwo do układu siateczkowo śródbłonkowego Toksyczność Mniejsza kardiotoksyczność Toksyczności skórne rzadkie

POWIKŁANIA PO RTH Powikłanie późne- obniżenie umieralności z powodu raka piersi i wzrost umieralności z powodu chorób serca Metaanaliza 10 badań (n=8000,rth przed 1975) *, Analiza SEER ** (n=27000, RTH 1973-89), EBCTCG *** (n=20000, RTH przed 1990) Czynniki ryzyka Zależne od RTH (napromieniana objętość serca i dawka pochłonięta przez serce) Zależne od chorego (czynniki ryzyka) Zależne od leczenia onkologicznego ( CTH) Obraz kliniczny Choroby naczyń wieńcowych Niewydolność krążenia Choroby zastawkowe *Cuzick JCO-1994 **Giordano SH- JNCI 2005 *** EBCTCG Lancet 2000

POWIKŁANIA PO RTH Late Effects Breast Cancer Cohort in the Netherlands N- 4414 (1970-1986) Liczba zdarzeń kardiologicznych - 942 Mediana obserwacji- 18 lat Częstości powikłań zależna od roku leczenia i kojarzenia z CTH Powikłania Choroby naczyń wieńcowych (zawał) ryzyka (HR=2,55; CI=1.55 4.19; P<.001) u chorych poddanych RTH w latach 1970-79 Niewydolność krążenia(hr= 1,72, CI=1.22 2.41; P=.002 ) Choroby zastawkowe (HR=3,17 CI=1.25 2.73; P=.002) Hooning i wsp. JNCI-2007

RYZYKO POWIKŁAŃ WIEŃCOWYCH w zależności od roku leczenia, w zależności od rodzaju leczenia Ryzyko powikłań wyższe u chorych Ryzyko powikłań wyższe u chorych leczonych CTH i RTH leczonych<1980: technika napromieniania! Hooning i wsp. JNCI-2007

POWIKŁANIA PO TZB I ANTRACYKLINACH Doksorubicyna Klinicznie: NK Mechanizm- wolne rodniki Charakter kumulacyjny Nieodwracalność (zmiany strukturalne) Synergizm z paklitakselem Czynniki ryzyka Dawka kumulacyjna Wiek Przebyta RT Choroby serca Nadciśnienie Kojarzenie z paklitakselem TZB Klinicznie: NK Mechanizm-immunologiczny Nie kumulacyjny Odwracalność Synergizm z antracyklinami i paklitakselem Czynniki ryzyka Wiek Choroby serca (z niską LVEF) Otyłość (BMI>25 kg/m²) Kojarzenie z antracyklinami i paklitakselem

Czynnik uszkadzający Antracykliny Herceptyna NRG EGFR HER2 HER2 HER4 Stres tlenowy [Ca 2+ ] i [Ca 2+ ] i [Ca 2+ ] i Proteazy Kaspazy Niszczenie białek Synteza białek Zaburzenie układu włókien Apoptoza miocytów Martwica miocytów Nieodwracalność Suter S. St. Gallen 2007

Guarneri, V. et al. J Clin Oncol; 24:4107-4115 2006 KARDIOTOKSYCZNOŚĆ PO TZB Obraz mięśnia sercowego w mikroskopie elektronowym u chorej, u której wystąpiły objawy kardiotoksyczności indukowanej TZB

TZB W LECZ. UZUPEŁNIAJĄCYM Częstość powikłań Badanie Ramię Wstępne LVEF, % NK, st. III, IV % Zaburzenia kurczliwości, % HERA CTH CTH H >55 0.6 3 NSABP B-31 AC P AC PH DGN ( >50) 3.9 15.9 NCCTG N9831 AC P AC P H AC PH DGN (>50) 2.5 3.5 14 17 BCIRG 006 AC D AC DH DCarboH DGN ( >50) 1.9 0.4 18.1 8.6 A- doksorubicyna; Carbo- karboplatyna; NK -niewydolność krążenia; C-cyklofosfamid; D- docetaksel; H- trastuzumab; DGN-dolna granica normy; LVEF- frakcja wyrzutowa lewej komory; P- paklitaksel Tan-Chiu i wsp. 2005; Geyer i wsp. 2006; Slamon i wsp. 2006; Smith i wsp. 2007

ODWRACALNOŚĆ NK PO TZB Ustąpienie zaburzeń krążeniowych w badaniu HERA Ustąpienia Mediana czasu LVEF (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Przed TZB(n=38) Po Po standardowym TZB(n=37) leczeniu NK (n=32) lub obserwacja (n=6) Po ponownym rozpoczęciu leczenia TZB (n=25) Zgony krążeniowe NK w st. 3 i 4 Objawowa NK Znaczące obniżenie LVEF (% chorych) - 80 67 69 (dni) - 124 151 191 Ewer i wsp. 2005 Suter i wsp.st Gallen 2007

DIAGNOSTYKA KARDIOLOGICZNA Optymalna metoda/y??? Ocena funkcji skurczowej USG (ECHO serca) MUGA Brak standaryzacji, różnice w ocenie USG/ bad. izotopowe Klasyfikacja NK (NYHA) nie uwzględnia zmian LVEF!!! Metody biochemiczne Troponina sercowa peptyd sodopędny typu B

KWALIFIKACJA CHORYCH DO LECZENIA TZB Prawidłowa ocena statusu HER2 HER2 dodatni Wstępna ocena LVEF - zalecane ECHO - MUGA- badaniem alternatywnym LVEF >50% LVEF 40-50% LVEF <40% Bez ograniczeń TZB nie powinien być podawany jednoczasowo z antracyklinami Opcje - TZB (mono) po CTH - TZB z CTH bez antracyklin Opcja leczenia do decyzji lekarza Monitorowanie LVEF - przed TZB - 4-8 miesięcy - w 12 miesiącu - w razie wskazań Monitorowanie LVEF - przed leczenie, - co 3 miesiące - w razie wskazań

POSTĘPOWANIE U CHORYCH Z POWIKŁANIAMI PO TZB Obniżenie LVEF >15% lub obniżenie LVEF >10% i poniżej LLN (LLN = 50%) LVEF 40-50% LVEF <40% Kontynuacja TZB a Odstawienie TZB i konsultacja kardiologiczna b Monitorowanie LVEF co 3 m. Monitorowanie LVEF co 3 m. LVEF >40% LVEF <40% LVEF >40% LVEF <40% Kontynuacja TZB, monitorowanie LVEF co 3 m. +/- leczenie kardiologiczne a Z ostrożnością i monitorowaniem b Ze znaczną ostrożnością Ponowne włączenie TZB +/- leczenie kardiologiczne

ZESPÓŁ PRZEWLEKŁEGO ZMĘCZENIA Zespołem zmęczenia związanym z chorobą nowotworową (ang. cancer-related fatigue) określa się utrzymujące się uczucie zmęczenia lub wyczerpania związane z chorobą lub leczeniem przeciwnowotworowym, którego nasilenie jest nie proporcjonalne do obecnej aktywności i które wpływa na codzienne funkcjonowanie,. które nie ustępuje po odpoczynku.

ZESPÓŁ PRZEWLEKŁEGO ZMĘCZENIA Występuje u 90% chorych na nowotwory * ale również u zdrowych 7%-46% i towarzyszy innym chorobom o podłożu somatycznym i psychicznym *Lawrence- JNCI Monografia 2004

WPŁYW ZPZ NA QoL Zespół zmęczenia stan fizyczny nastrój motywacja funkcje poznawcze Jakość życia!!!!

PATOGENEZA Choroba -Typ nowotworu - Zaawansowanie Leczenie -Przeciwnowotworowe -Chorób towarzyszących Częste hospitalizacje Zespół zmęczenia

CZĘSTOŚĆ ZMĘCZENIA Ocena w skali Fatigue Symptom Inventory u chorych poddanych RTH (n = 1,129) lub CTH (n = 760) Chemioterapia Radioterapia Leczenie G.R. Morrow i wsp. Hofman, M. i wsp.oncologist 2007;12(Suppl 1):4-10

Hofman, M. i wsp. Oncologist 2007;12(Suppl 1):4-10 WPŁYW ZPZ NA AKTYWNOŚĆ Znacznie utrudnia Nieco utrudnia Spożywanie posiłków Przygotowanie posiłków Czynności opiekuńcze Koncentracja w wyk. akt Życie towarzyskie Prace w okolicy domu Porządkowania Chorzy poddani CTH (n = 301) Prace ogrodnicze Bieganie Prace domowe Podnoszenie przedmiotów Wchodzenie po schodach Sprzątanie Ćwiczenia fiz. Spacery % chorych

PATOGENEZA Stosowane leki Przeciwnowotworowe specyficzne działania niepożądane leków p/nowotworowych (IFN, inhibitory wielokinazowe) W leczeniu wspomagającym Opioidy Leki przeciwwymiotne Leki przeciwdepresyjne Leki przeciwhistaminowe W leczeniu innych chorób Beta-blokery (bradykardia) Uwaga: Polipragmazja!!!!!! Choroby współistniejące Zakażenia Choroby układu krążenia Choroby układu oddechowego Choroby wątroby Choroby układu nerwowego Choroby endokrynne niedoczynność tarczycy hipogonadyzm niedoczynność nadnerczy

Miller, A. H. i wsp. J Clin Oncol; 26:971-982 2008 PATOGENEZA Mechanizmy neuroendokrynnne i immunologiczne ZPZ Nowotwór i jego leczenie Zaburzenia behawioralne

PATOGENEZA Zaburzenie przekazu serotoniny Zaburzenia osi podwzgórzowo- przysadkowej Zaburzenia rytmu dobowego Zaburzenia metabolizmu mięśniowego/dysregulacja ATP Aktywacja nerwu błędnego

DYSREGULACJA UKŁADU SEROTONINERGICZNEGO Zmiany stężenia serotoniny w mózgu i/lub liczby receptorów dla 5-HT i/lub zaburzenia metabolizmu 5-HT TNF- α IFN-γ IFN- α IL-1β Serotonina łaknienie, zapamiętywanie. uczenie się, regulacja temperatury, nastrój, zachowanie -Obniżenie napędu psychomotorycznego -Zaburzenie osi podwzgórzowo-przysadkowej -Subiektywne uczucie niezdolności do wykonania zadań fizycznych

OŚ PODWZGÓRZE- PRZYSADKA Podwzgórze cytokiny nowotworowe TNF, IFN, IL-1, IL-6 Przysadka CRH Leczenie przeciwnowotworowe Nadnercza Kortykotropina ACTH Kortyzol Efekty metaboliczne Ryan, J. L. et al. Oncologist 2007;12(Suppl 1):22-34

ZEGAR BIOLOGICZNY Dobowe wahania endokrynne: wydzielanie: koryzolu, melatoniny, prolaktyny Procesy metaboliczne: kontrola ciepłoty ciała i stężenia białek Funkcje układu odpornościowego: liczba neutrofilii i leukocytów Rytm aktywność-odpoczynek

CELE TERAPEUTYCZNE Zaburzenie Układ odpornościowy Leczenie Antagoniści cytokin: (TNF-alfa, IL-1, IL-6) Antagoniści cytokin przekazu sygnału: inhibitory NFĸB, p38mapk Leki przeciwzapalne: inhibitory COX-2, PGE2 Układ neuroendokrynny Cykl dobowy OUN Stres Ćwiczenia fizyczne Antagoniści CRH Inhibitory fosfodiesterazy typu IV Chronoterapia (melatonina) Leczenie behawioralna (poprawa higieny snu) Inhibitory wychwytu zwrotnego 5HT, NE, DA (leki przeciwdepresyjne) Agoniści DA Leki neuroprotekcyjne (np. czynniki wzrostu) Trening relaksacyjny, psychoterapia, leki przeciwlękowe, terapia poznawczo-behawioralna

INNE CZYNNIKI Choroby współistniejące poziom aktywności ZPZ Ból Zaburzenia emocjonalne Zaburzenia odżywiania Niedokrwistość Zaburzenia snu oraz zaburzenia towarzyszące ZPZ

Bower, J. E. J Clin Oncol; 26:768-777 2008 ZMĘCZENIE, DEPRESJA, ZABURZENIA SNU Czynniki medyczne -inne choroby -ból, menopauza -BMI (zmęczenie) Zmęczenie Czynniki biologiczne -cyt. prozapalne -cz. hormonalne -niedokrwistość Depresja Bezsenność Czynniki demograficzne -wiek -dochody, stan cywilny Czynniki psychosocjalne -zaburzenia psychiczne -negatywne myślenie

ZABURZENIA SNU Występują aż u 30-75% chorych na nowotwory Trudności w zasypianiu Częste budzenie się Wczesne budzenie się Senność w godzinach dziennych Niska efektywność odpoczynku nocnego Zaburzenia snu Zespół zmęczenia U większości chorych z zaburzeniami snu występuje zmęczenie, ale nie u wszystkich chorych z ZPZ występują zaburzenia snu -zmęczenie koreluje z bezsennością -zaburzenia snu są bardziej nasilone u chorych z ZPZ -zaburzenia snu stanowią czynnik predykcyjny ZPZ

DEPRESJA Występuje u 10-50% chorych Ale u niewielu z nich obecne objawy dużej depresji Zależna w większym stopniu od czynników psychosocjalnych niż związanych z chorobą i leczeniem Osiowym objawem: zmęczenie Vincent van Gogh 1890 Depresja Zespół zmęczenia U większości chorych z depresją występuje zmęczenie, ale nie u wszystkich chorych z ZPZ występują objawy depresji -zmęczenie koreluje z depresją -objawy zmęczenia są bardziej nasilone u chorych z depresją -skuteczne leczenie depresji zwykle nie niweluje objawów ZPZ

NIEDOKRWISTOŚĆ Zmęczenie zasadniczym objawem niedokrwistości Niedokrwistość Zespół zmęczenia U większości chorych z niedokrwistością występuje zmęczenie, ale nie u wszystkich chorych z ZPZ występuje niedokrwistość -związek pomiędzy stężeniem hemoglobiny a nasileniem ZPZ nie jest proporcjonalny -wyrównaniu niedokrwistości nie zawsze towarzyszy ustąpienie objawów ZPZ -badania kliniczne z czynnikami stymulującymi erytropoezę wykazały (Z = 2.67; P = 0.008 i Z = 1.96; P = 0.05, odpowiednio dla erytropoetyny i darbepoetyny)

METAANALIZA BADAŃ ERYTROPOETYNA VS PLACEBO Cochrane Library

Nieboer, P. i wsp.. J Clin Oncol; 23:8296-8304 2005 WPŁYW NIEDOKRWISTOŚCI NA SAMOPOCZUCIE Średni wskaźnik witalności, stężenie Hb oraz średni wskaźnik zdrowia psychicznego (mental health scores) w podskalach SF-36 u chorych leczonych CTH w dawkach standardowych i HD CTH Witalność Hb Wskaźnik zdrowia psychicznego

REGUŁA 6 E Education Energy Conservation Exercise Energy restoration Easing stress Eating well Jedyną metodą leczenia o potwierdzonej skuteczności są ćwiczenia fizyczne

LECZENIE FARMAKOLOGICZNE Dotychczas badane Erytropoetyna Paroksetyna Metylfenidat Donepezil Obecnie przedmiotem badań L-karnityna Koenzym Q-10 Żeńszeń Talidomid i kortykosteroidy (leki modulujące działanie cytokin Testosteron (leczenia hipogonadyzmu) Miodryna (zaburzenia układu współczulnego) Metylfenidat i modafinil (psychostymulujące)

Rozpoznanie ZPZ Ocena nasilenia ZPZ (stałe monitorowanie) Łagodny ZPZ * Średnio nasilony i nasilony ZPZ ** Edukacja/podstawowe metody niefarmakologiczne Zebranie wywiadu i ocena czynników wpływających na powstanie i nasilenie ZPZ (+) (-) Leczenie odwracalnych przyczyn ZPZ Jeśli nieskuteczne Leczenie pozafarmakologiczne Jeśli nieskuteczne, do rozważenia Leczenie farmakologiczne (metylfenidad, leki psychostymulujace) Rycina 2. Strategia leczenia zmęczenia (na podstawie zaleceń National Comprehensive Cancer Network) *1-3 w skali od 0-10 ** 4-10 w skali od 0-10

ZEBRANIE WYWIADU Stopień zaawansowania choroby Wykluczenie nawrotu/progresji Obecnie prowadzone leczenie Ocena ogólna chorych Stan kliniczny Chorzy aktywnie leczeni Chorzy w obserwacji Chorzy w stanie terminalnym

CZYNNIKI SPRAWCZE Ból Zaburzenia emocjonalne Depresja Lęk Zaburzenia snu Niedokrwistość Ocena odżywienia Masa ciała, bilans energetyczny Zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej Ocena aktywności i PS Przyjmowane leki Choroby towarzyszące Zakażenia Choroby układu krążenia Choroby układu oddechowego Choroby wątroby Choroby układu nerwowego Choroby endokrynne (niedoczynność tarczycy, hipogonadyzm, niedoczynnośc nadnerczy)