PRACE ORYGINALNE Tomasz BASTA 1 Iwona GAWRON 2 Krzysztof MIROCKI 1 Dorota BABCZYK 3 Robert JACH 1 Analiza typu histologicznego i stopnia zaawansowania klinicznego raka szyjki macicy jako czynników prognostycznych wśród kobiet leczonych w Klinice Ginekologii i Onkologii UJ CM w latach 2001-2014 Analysis of histological type and staging of cervical cancer as prognostic factors among women treated in the Department of Gynecology and Oncology, Jagiellonian University in the years 2001-2014 1 Oddział Kliniczny Endokrynologii Ginekologicznej, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków Kierownik: Dr hab. n. med. Robert Jach 2 Oddział Kliniczny Ginekologii i Onkologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Kazimierz Pityński 3 Oddział Kliniczny Położnictwa i Perinatologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków Kierownik: Dr hab. n. med. Hubert Huras Dodatkowe słowa kluczowe: rak szyjki macicy chemioradioterapia rak gruczołowy 5-letnie przeżycie stopień zaawansowania klinicznego Additional key words: cervical cancer chemoradiotherapy adenocarcinoma 5-year survival staging Adres do korespondencji: Iwona Gawron Oddział Kliniczny Ginekologii i Onkologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków, ul. Kopernika 23 e-mail: iwonagawron@gmail.com Wstęp: Rak szyjki macicy (RSM) jest czwartym, pod względem częstości nowych zachorowań, nowotworem u kobiet oraz trzecią przyczyną zgonów nowotworowych kobiet na świecie. Przeżycie pacjentek z RSM zależy od wielu czynników, w tym od rodzaju nowotworu, stopnia zróżnicowania, zaawansowania klinicznego wg FIGO oraz sposobu leczenia. Materiał i metody: Analiza przeżycia 524 pacjentek z rozpoznanym inwazyjnym i nieinwazyjnym RSM w zależności od rozpoznania histopatologicznego, stopnia zaawansowania klinicznego, stopnia złośliwości nowotworu oraz zastosowanej kombinacji leczenia. Wyniki: Stwierdzono 2-krotne zwiększenie ryzyka zgonu przy rozpoznaniu wg kolejności HSIL > ca planoepitheliale > adenocarcinoma > sarcoma. Stopień zróżnicowania 2 i 3 istotnie zmniejsza średni czas przeżycia pacjentek z rozpoznanym nowotworem szyjki macicy. Im wyższe zaawansowanie kliniczne nowotworu, tym krótszy średni czas przeżycia. Wykazano zwiększenie ryzyka zgonu o 46%, przy każdym przejściu o jeden stopień wg FIGO. Ryzyko zgonu rośnie o 4% z każdym rokiem życia kobiety. Najdłuższym średnim czasem przeżycia, 72 miesiące, charakteryzowała się grupa kobiet poddanych zabiegowi wyłyżeczkowania, a następnie operacji radykalnej histerektomii/ trachelektomii i limfadenektomii bez dodatkowej radio-/ chemioterapii. Najkrótszy średni czas przeżycia, 26,9 miesięcy, odnotowano w grupie poddanej wyłyżeczkowaniu a następnie radiochemioterapii). Wnioski: Istotne statystycznie okazały się typ histologiczny nowotworu, stopień zaawansowania klinicznego, wiek oraz rodzaj zastosowanego leczenia. Introduction: Cervical cancer (CC) is the fourth most common, in terms of incidence of new cases, cancer in women and the third leading cause of cancer deaths in women worldwide. Survival of patients with CC depends on many factors, including the type of cancer, grading, FIGO staging and treatment. Material and Methods: Analysis of survival of 524 patients diagnosed with invasive and non-invasive CC depending on histopathologic diagnosis, clinical staging, tumor grading and combination of therapy. Results: The 2-fold increase in the risk of death at diagnosis in order of HSIL> ca planoepitheliale> adenocarcinoma> sarcoma was noted. Grading 2 and 3 significantly reduces the average survival in patients diagnosed with CC. The higher staging, the shorter the average survival. Each pass by one FIGO stage was shown to increase the risk of death by 46%. The risk of death increases by 4% with every year of woman s life. The longest average survival, 72 months, characterized a group of women undergoing curettage, followed by radical hysterectomy/ trachelectomy and lymphadenectomy without adiuvant radio-/ chemotherapy. The shortest survival, 26.9 months, was observed in the group treated with curettage followed by chemoradiation. Conclusions: Histopathology, clinical staging, grading, age and combination of treatment proved to be significant factors affecting survival in women with CC. Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 1 13
Wstęp Rak szyjki macicy (RSM) jest czwartym, pod względem częstości nowych zachorowań, nowotworem u kobiet oraz trzecią przyczyną zgonów nowotworowych wśród kobiet w skali globalnej [1]. W Polsce w 2013 roku RSM stanowił 3,7% nowych zachorowań na nowotwory złośliwe wśród kobiet, będąc szóstym, pod względem zachorowalności, nowotworem złośliwym u kobiet. Jednocześnie RSM stanowił siódmą przyczynę zgonów nowotworowych kobiet w Polsce [2]. Wskaźniki epidemiologiczne różnią się w zależności od wieku pacjentek. W populacji młodych kobiet (20-44 rok życia) RSM jest drugim najczęstszym nowotworem i odpowiada za 8% zachorowań oraz 11% zgonów nowotworowych [2]. Wysoka zachorowalność i umieralność na RSM przez lata stanowiły w Polsce nierozwiązany problem epidemiologiczny. Znane czynniki ryzyka, łatwa możliwość wykrycia schorzenia oraz długi okres rozwoju choroby pozwalają na wdrożenie skutecznej profilaktyki i opracowanie strategii zwalczania raka szyjki macicy. RSM jest jednym z nowotworów o dobrze zidentyfikowanych czynnikach etiologicznych. Są nimi przede wszystkim wirusy brodawczaka ludzkiego (Human Papilloma Virus, HPV) o wysokim potencjale onkogennym, przenoszone drogą płciową i wywołujące przewlekłe zakażenie, które jest czynnikiem ryzyka rozwoju wewnątrznabłonkowej neoplazji i inwazyjnego raka szyjki macicy [3]. Do czynników ryzyka wystąpienia zakażenia wirusem HPV wymienianych przez WHO (World Health Organization, Światowa Organizacja Zdrowia) należą: wielokrotna liczba partnerów seksualnych, wielokrotna liczba partnerów seksualnych partnera, zła higiena, nieobrzezanie, osłabienie odporności (infekcja HIV, leki immunosupresyjne), natomiast czynniki sprzyjające przetrwałej infekcji HPV i progresji do wewnątrznabłonkowej neoplazji to: nieobrzezanie, osłabienie odporności, wielorództwo, doustna antykoncepcja, palenie papierosów, inne choroby przenoszone drogą płciową (Chlamydia trachomatis), niewłaściwa dieta [4,5]. Dominują dwie postacie histologiczne RSM: rak płaskonabłonkowy, który stanowi ponad 80% przypadków oraz rak gruczołowy, stanowiący 10-15% przypadków, którego częstość rozpoznań wykazuje tendencję wzrastającą [6]. Aktywność biologiczną raka płaskonabłonkowego ocenia się stopniując cechy histologicznej złośliwości w odpowiedniej skali (MGS, malignancy grading system) [7,8] w celu doboru optymalnego postępowania leczniczego i oceny rokowania. Mimo że przeprowadzono niewiele badań dotyczących leczenia raka gruczołowego, z reguły nowotwór ten leczy się w podobny sposób jak raka płaskonabłonkowego [9,10]. Leczenie RSM we wczesnym stadium zaawansowania obejmuje leczenie chirurgiczne lub radioterapię. Metody chirurgiczne są z reguły zarezerwowane dla choroby w stadium IA, IB1 oraz w niektórych przypadkach IIA1. Chemioradioterapia jest metodą z wyboru w leczeniu stadiów od IB2 do IVA. Może być również stosowana u pacjentek, które nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego [11,12]. Liczba nowych zachorowań na RSM w krajach wysoko rozwiniętych maleje z uwagi na szerokie stosowanie profilaktyki wtórnej (skriningu cytologicznego) [13]. W Polsce umieralność z powodu RSM wykazuje od połowy siódmej dekady ubiegłego wieku systematyczną tendencję malejącą [14]. W krajach rozwijających się liczba zachorowań stale wzrasta, gdyż badania przesiewowe nie są tam dostępne [15]. Oczekuje się, że wprowadzenie szczepionki przeciwko HPV ograniczy występowanie przewlekłych infekcji HPV, a co za tym idzie, zapobiegnie za pewien czas rozwojowi raka na podłożu HPV [16-18]. Celem badania było porównanie prawdopodobieństwa przeżycia pacjentek z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego materiału pobranego z szyjki macicy w zależności od rodzaju nowotworu, stopnia zróżnicowania (grading) i zaawansowania klinicznego wg FIGO (Fédération internationale de gynécologie et d obstétrique, Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) oraz sposobu leczenia - badanie retrospektywne w grupie pacjentek Kliniki Ginekologii i Onkologii w Krakowie w latach 2001-2014. Materiał i Metodyka Do badania włączono 524 kobiety ze średnią wieku 53 lata (20-86 lat), diagnozowane i leczone z powodu raka szyjki macicy w Klinice Ginekologii i Onkologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie w latach 2001-2014. W badaniu przeprowadzono analizę przeżycia pacjentek z rozpoznanym inwazyjnym RSM i rakiem szyjki macicy in situ - CIS (carcinoma in situ, rak nieinwazyjny). Pacjentki wyszukano analizując zasoby archiwalne Kliniki Ginekologii i Onkologii UJ CM w Krakowie w latach 2001-2014. przeżycia od momentu rozpoznania (pobrania materiału z szyjki macicy) do zgonu oparto o daty zgonów pochodzące z Departamentu Ewidencji Państwowych na dzień 20.10.2014r. Badania kolposkopowe oraz biopsje szyjki pod kontrolą kolposkopii wykonano w Klinice Ginekologii i Onkologii UJ CM w Krakowie, a ocena preparatów histologicznych wykonywana była w Katedrze Patomorfologii UJ CM. Do badania włączono pacjentki, u których wykonano zabieg pobrania wycinków z tarczy części pochwowej szyjki macicy i/lub wyłyżeczkowania kanału szyjki i jamy macicy w celu weryfikacji zmian makroskopowych i/lub ultrasonograficznych podejrzanych o proces nowotworowy, stwierdzonych przez lekarza ginekologa, który na tej podstawie skierował je na badanie kolposkopowe i/ lub wyłyżeczkowanie kanału szyjki i jamy macicy. Z badania wyłączono kobiety u których wcześniej stwierdzono RSM, nowotwór o innej lokalizacji, zgłaszające się na wizytę kontrolną po leczeniu nowotworu narządu rodnego (w tym RSM, trzonu macicy lub jajnika), skierowane na podstawie jedynie nieprawidłowego wyniku cytologicznego oraz pacjentki niepełnoletnie. Na podstawie wyniku histopatologicznego określano typ histologiczny i stopień zróżnicowania nowotworu oraz obecność naciekania. W przypadku potwierdzenia procesu nowotworowego, oprócz badania klinicznego (ocena wg FIGO), wykonywano dodatkowo badania obrazowe (ultrasonografia, tomografia komputerowa). Po ocenie stanu klinicznego pacjentki podejmowano decyzję o sposobie leczenia: histerektomia, histerektomia radykalna z limfadenektomią, chemio radioterapia lub radioterapia (tele-/ brachyterapia), lub leczenie paliatywne. W niektórych przypadkach wykonywano jedynie konizację szyjki macicy lub miejscowe wycięcie zmiany przy pomocy pętli elektrycznej-leep (loop electro-excisional procedure). Zabiegi operacyjne oraz cykle chemioterapii i brachyterapii wykonano w Klinice Ginekologii i Onkologii UJ CM, natomiast kursy radioterapii w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym w Krakowie. Punktem początkowym badania była data zabiegu wyłyżeczkowania kanału szyjki i jamy macicy i/lub pobrania wycinków z tarczy części pochwowej szyjki macicy. Jako punkt końcowy przyjęto datę zgonu pacjentki - dane uzyskano z Departamentu Ewidencji Państwowych w dniu 20.10.2014r. Analizę danych rozpoczęto od statystyki opisowej grupy, wykorzystując testy chi- -kwadrat Pearsona. Następnie porównano przeżycia w podgrupach wykorzystując porównanie krzywych Kaplana-Meiera, modele proporcjonalnego hazardu Coxa oraz ANOVA jednoczynnikowa i ANOVA Kruskala-Wallisa. Jako poziom istotności przyjęto p<0,05. Do obliczeń wykorzystano pakiet SPSS V10.0. Analizę prowadzono za pomocą programu SPSS V10.0 i częściowo SPSS V22.0. Wyniki W grupie analizowanych pacjentek zmienna wiek miała rozkład normalny, co pośrednio świadczy o dobrym doborze próby (skośność 0,06 w teście Kołmogorowa-Smirnowa, p>0,05 - brak podstaw do odrzucenia H0 mówiącej o normalności rozkładu). Analiza przeżycia dla całej grupy Przeprowadzono analizę przeżycia dla całej grupy metodą Kaplana-Meiera (Ryc. 1). Średni czas przeżycia dla całej grupy to 49 miesięcy = 4 lata i 1 miesiąc (95% CI 46-52 miesiące). W czasie obserwacji stwierdzono 156 zgonów (30% przypadków). 368 pacjentek nadal żyło w momencie zakończenia badania. 75% badanych przeżyło więcej niż 34 miesiące (2 lata i 10 miesiące). Obliczono prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia dla całej grupy (Tab. I). Rozpoznanie histopatologiczne W badaniu histopatologicznym stwierdzono prawidłowy nabłonek w około 13% przypadków, neoplazję wewnątrznabłonkową dużego stopnia (HSIL) w ok. 8% przypadków, raka płaskonabłonkowego szyjki macicy w ok. 58% przypadków, gruczolakoraka w ok. 12% przypadków, 6 przypadków mięsaka (1,14%) oraz inne rzadko spotykane nowotwory, stanowiące razem 1,9% przypadków (rak anaplastyczny, chło- 14 T. Basta i wsp.
niak, lymphoepithelioma, ca microcellulare, rak neuroendokrynny, rak surowiczy). Braki danych na poziomie 5% (Ryc. 2). Po wykluczeniu przypadków z prawidłowym wynikiem badania histopatologicznego w grupie pozostało 456 pacjentek. Średni czas przeżycia dla całej grupy to 51 miesięcy = 4 lata i 3 miesiące (95% CI 48-55 miesiące; Ryc. 3). Obliczono prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia dla całej grupy z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego (Tab. II). Tabela I w badanej grupie w czasie 1 5 lat. Survival rate in the analyzed group over 1 5 years. Porównano przeżycie Pacjentek z prawidłowym i nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego wykorzystując metodę Kaplana-Meiera (Ryc. 4). Z uwagi na podobny odsetek obserwacji uciętych (73 i 61%) i większe znaczenie kliniczne zgonów we wczesnych etapach rozpoznania zastosowano test Wilcoxona wg Ghana nie stwierdzając różnic istotnych statystycznie (p=0,247). Następnie przeanalizowano prawdopodobieństwo przeżycia w zależności od (lata) 1 2 3 4 5 % 88,74 79,20 74,44 71,69 68,45 Tabela II w grupie z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego w czasie 1 5 lat. Survival rate in the group with abnormal histopathology over 1 5 years. (lata) 1 2 3 4 5 % 89,4 80,2 74,6 71,7 68,2 rozpoznania histopatologicznego, pomijając w analizie wyniki prawidłowe. Grupy porównano wykorzystując analizę przeżycia Kaplana-Meiera - test Coxa-Mentela (Ryc. 5). Stwierdzono znamienne różnice między porównywanymi grupami (p=0,00002). Najlepiej rokującym rozpoznaniem w grupie nieprawidłowych wyników histopatologicznych był HSIL. W trakcie trwania badania w tej grupie zmarły 4 osoby, co stanowi 9% pacjentek z histopatologicznie potwierdzoną neoplazją śródnabłonkową dużego stopnia. Średnie przeżycie w tej grupie to 67 miesięcy (5 lat i 7 miesięcy). W grupie kobiet z rozpoznaniem carcinoma planoepitheliale średnie przeżycie wyniosło 51 miesięcy (4 lata i 3 miesiące). 87 pacjentek (29%) zmarło w czasie obserwacji. Wśród pacjentek z adenocarcinoma średni czas przeżycia to 47 miesięcy (3 lata i 11 miesięcy). Prawie połowa pacjentek (41%, 26 osób) nie przeżyła okresu obserwacji. Najgorzej rokującą grupą były chore na mięsaka szyjki macicy - prawie wszystkie przypadki zakończone zgonem (5/6, 83%), średnie przeżycie 22 miesiące (1 rok i 10 miesięcy). 1,2 Funkcja przeżycia pacjentek od momentu pobrania materiału histopatologicznego Zgony Obserwacje ucięte 1,1-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 przeżyc. Rycina 1 Analiza przeżycia dla całej grupy metodą Kaplana-Meiera. Analysis of entire group survival using the Kaplan-Meier method. Rycina 2 Graficzna ilustracja odsetka rozpoznań histopatologicznych w materiale operacyjnym. Graphical illustration of percentage distribution of histopathological diagnoses in surgery specimen. 1,2 Analiza przeżycia Kaplana-Meiera pacjentek z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego Zgony Obserwacja ucięte Kaplana-Meiera Kompletne Ucięte 1,1-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 przeżyc. Rycina 3 Analiza przeżycia dla grupy z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego metodą Kaplana-Meiera. Analysis of abnormal histopathology group survival using the Kaplan-Meier method. 0,3 Grupa 0, Grupa 1, Rycina 4 Analiza przeżycia pacjentek z prawidłowym i nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego metodą Kaplana-Meiera. Survival analysis using Kaplan-Meier method in women with normal and abnormal histopathology. Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 1 15
Kaplana-Meiera Kompletne Ucięte Warunek pomijania: v9=0 or v26=1 Kaplana-Meiera w zależności od stopnia zróżnicowania nowotworu Zgony Obserwacje ucięte 0,3 0,2 Grading 1 Grading 2 Grading 3 0,1 0,0 HSIL plano adeno sarcoma inne Rycina 5 metodą Kaplana-Meiera w zależności od wyniku badania histopatologicznego. Survival rate using Kaplan-Meier method depending on histopathological diagnosis. Rycina 6 Analizę przeżycia Kaplana-Meiera w zależności od stopnia zróżnicowania nowotworu. Analysis of survival using Kaplan-Meier method depending on grading. Aby ocenić ryzyko względne związane z typem rozpoznania histopatologicznego wykonano analizę proporcjonalnego hazardu Coxa. Za punkt odniesienia przyjęto rozpoznanie zmian przedrakowych HSIL. Przeanalizowano odchylenia reszt w poszukiwaniu przypadków odstających - usunięto dwa skrajne przypadki. Pozostałe reszty z SD od -1,7 do 2,6. Sprawdzono proporcjonalność hazardu za pomocą skalowanych reszt Shoenfelda - stwierdzono we wszystkich klasach rozpoznania p>0,05. Uzyskano dobre dopasowanie modelu (-2logL 1431, AIC 1439) oraz istotność statystyczną otrzymanych wyników (p=0,000036). W porównaniu do kobiet ze zmianami przednowotworowymi, kobiety z rozpoznanym rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy mają ponad trzykrotnie większe ryzyko zgonu (HR 3,63; 95% CI 1,33-9,89), pacjentki z gruczolakorakiem ponad pięciokrotnie większe ryzyko zgonu (HR 5,62; 95% CI 1,95-16,09), a przy rozpoznaniu mięsaka ryzyko zgonu jest aż 17 razy wyższe (HR 17,42; 95% CI 4,65-65,19; Tab. III). Stopień zróżnicowania nowotworu (grading) Porównano pacjentki wg stopnia zróżnicowania nowotworu - grading 1-3. Wykonano analizę przeżycia Kaplana-Meiera (test Coxa-Mantela - dla analizy w warstwach) nie stwierdzając istotnych różnic w czasach przeżycia między grupami (p=0,27; Ryc. 6). Biorąc pod uwagę wizualnie widoczne różnice między grupami porównano krzywe przeżycia między grupami grading 1 i 2. Wykonano test Wicoxona wg Ghana nie stwierdzając istotnych różnic między grupami (p=0,37). Podobnie porównując grupę z grading 1 i 3 nie uzyskano istotnych różnic (obserwacje ucięte odpowiednio 85% i 69%, test Wilcoxona wg Peto i Peto, p=0,16). W kolejnym kroku porównano średni czas przeżycia w zależności od stopnia zróżnicowania nowotworu wykorzystując test ANOVA jednoczynnikowa. Spełniono założenie o jednorodności wariancji (test Lavena, p=0,09). W celu uzyskania rozkładu normalnego czasu przeżycia przeprowadzono transformację Boxa-Coxa (rozkład Tabela III przeżycia i ryzyko względne zgonu w zależności od rozpoznania histopatologicznego. Survival and relative risk of death depending on the histopathological diagnosis. przeżycia (lata) / rozp. histologiczne 1 2 3 4 5 HR HSIL 100 95,2 95,2 95,2 91,2 1 Carcinoma planoepitheliale 88,3 86,5 76,4 71,3 68,7 3,63 Adenocarcinoma 88,0 74,0 65,1 6 55,4 5,62 Sarcoma 66,7 50,0 33,3 11,1 X 17,42 inne 70,0 70,0 48,5 48,5 29,1 9,07 normalny dla p>0,05 w teście Shaphiro-Wilka). Na podstawie testu ANOVA stwierdzono istotną różnicę między co najmniej dwiema grupami (p=0,036). Stosując testy post hoc (Test Tukeya dla różnych n) udowodniono różnice w średnim czasie przeżycia między kobietami w grupie z grading 1 i 2 oraz 1 i 3 grupami (poziom istotności odpowiednio p=0,014 i p=0,028). Średni czas przeżycia kobiet z rozpoznanym nowotworem:w stopniu zróżnicowania 1 (G1) to 78 miesięcy (6 lat i 6 miesięcy), 95% CI 58-98 miesięcy; w G2 to 52 miesiące (4 lata i 4 miesiące), 95% CI 45-58 miesięcy; w G3 to 48 miesięcy (4 lata), 95% CI 38-59 miesięcy. Zatem stopień zróżnicowania 2 i 3 istotnie zmniejsza średni czas przeżycia pacjentek z rozpoznanym nowotworem szyjki macicy. Stopień zaawansowania klinicznego wg FIGO Kolejnym krokiem w analizie danych było porównanie grup pod względem stopnia zaawansowania nowotworu wg FIGO. Z uwagi na brak jednorodności wariancji (test Levena p=0,0182) i normalności rozkładu (p<0,05 w teście Shaphiro-Wilka) zastosowano test ANOVA nieparametryczna Kruskala-Wallisa (Ryc. 7). Stwierdzono istotne różnice (p=0,0006) w czasie przeżycia między grupami. Wartości p dla porównań wielokrotnych między grupami IA i IIIB oraz IB i IIIB okazały się statystycznie istotne (istotność na poziomie odpowiednio p=0,000984 i p=0,030962). Średnie przeżycie dla grup: W stopniu zaawansowania FIGO IA 79 miesięcy (6 lat i 7 miesięcy), 95% CI 59-98 miesiące; w stopniu zaawansowania FIGO IB 60 miesięcy (5 lat), 95% CI 50-70 miesięcy; w stopniu zaawansowania FIGO IIA 70 miesięcy (5 lat i 10 miesięcy), 95% CI 41-98 miesięcy; w stopniu zaawansowania FIGO IIB 40 miesięcy (3 lata i 4 miesiące), 95% CI 25-56 miesięcy; w stopniu zaawansowania FIGO IIIA 15 miesięcy (1 rok i 3 miesiące), oparte na 1 przypadku; w stopniu zaawansowania FIGO IIIB 40 miesięcy (3 lata i 4 miesiące); 95% CI 29-50 miesięcy. Im wyższe zaawansowanie nowotworu, tym krótszy średni czas przeżycia. Wykonano również analizę przeżycia porównując krzywe Kaplana-Meiera dla grup z różnym stopniem zaawansowania nowotworu wg FIGO (Ryc. 8). Porównanie krzywych wg testu Coxa-Mentela potwierdziło istotne różnice między grupami (istotność statystyczna na poziomie p= 0,00007). Aby ocenić ryzyko względne związane ze stopniem zaawansowania klinicznego nowotworu wg FIGO wykonano analizę proporcjonalnego hazardu Coxa. Za punkt odniesienia przyjęto stopień IA zaawansowania raka szyjki macicy. Przeanalizowano odchylenia reszt w poszukiwaniu przypadków odstających - usunięto dwa skrajne przypadki. Wyższe zaawansowanie kliniczne nowotworu zwiększa ryzyko zgonu o 46% (HR 1,46; 95% CI 1,25-1,72) przy kwalifikacji wyższej o 1 stopień w skali FIGO (na poziomie istotności p<0,0000). Sposób leczenia Następnie podzielono pacjentki wg zastosowanej kombinacji sposobu leczenia. 222 pacjentki (42,53%) poddano wyłącznie zabiegowi wyłyżeczkowania kanału szyjki 16 T. Basta i wsp.
czas przezycia miesiace 180 160 140 120 100 80 60 40 20 Średni czas przeżycia w zależności od zaawansowania nowotworu wg FIGO ANOVA Kruskala-Wallisa Chi kwadrat= 13,46247 df = 5 p = 0,0194 0,2 Kaplana-Meiera Kompletne Ucięte Warunek pomijania: v9=0 or v26=1 0-20 -40 1a 1b 2a 2b 3a 3b FIGO Średnia Średnia±Odch.std Średnia±1,96*Odch.std Rycina 7 Średni czas przeżycia w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego w teście ANOVA nieparametryczna Kruskala-Wallisa. Median survival time in ANOVA nonparametric Kruskal-Wallis test depending on FIGO clinical staging. 0,0-0,2 Rycina 8 Kaplana-Meiera w zależności od stopnia klinicznego zaawansowania FIGO. Survival rate using Kaplan-Meier method depending on FIGO clinical staging. 1a 1b 2a 2b 3a 3b 0,3 0,2 0,1 0,0 Kaplana-Meiera Kompletne Ucięte Warunek pomijania: v9=0 or v23=3 Legenda: Wyłącznie zabieg wyłyżeczkowania Wyłyżeczkowanie + radioterapia Wyłyżeczkowanie + chemioterapia Wyłyżeczkowanie + radio-chemioterapia Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + radioterapia Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + chemioterapia Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + radio-chemioterapia Rycina 9 Analiza przeżycia metodą Kaplana-Meiera w zależności od zastosowanego leczenia. Analysis of survival using Kaplan-Meier method depending on the mode of treatment. Tabela IV Odsetek pacjentek wg zastosowanej kombinacji sposobu leczenia. Percentage distribution of patients according to the combination of treatment methods. Sposób leczenia pacjentek po wyłyżeczkowaniu n % ogółu % grupy Bez operacji radykalnej 286 54,78 Bez następowego leczenia 222 42,53 77,62 Wyłyżeczkowanie + radioterapia 34 6,51 11,89 Wyłyżeczkowanie + chemioterapia 18 3,45 6,29 Wyłyżeczkowanie + radio-chemioterapia 12 2,30 4,20 Operacja radykalna 236 45,22 Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna 142 27,20 60,17 Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + radioterapia 52 9,96 22,03 Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + chemioterapia 16 3,07 6,78 Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + radio-chemioterapia 26 4,98 12 i jamy macicy lub konizacji/ zabiegowi miejscowego usunięcia zmiany. Operację radykalnej histerektomii (lub trachelektomii) z limfadenektomią przeszło 236 pacjentek (45,22%). Spośród nich 52 kobiety (9,96%) zostały poddane radioterapii, 16 (3,07%) chemioterapii, a 26 (4,98%) radiochemioterapii. 34 pacjentki (6,51%) po zabiegu łyżeczkowania otrzymały radioterapię, 12 z nich (2,30% ogółu) miało dodatkowo chemioterapię. 18 (3,45%) pacjentek po wyłyżeczkowaniu otrzymało chemioterapię, na której zakończono leczenie (Tab. IV). W przypadku 2 pacjentek dane były niepełne. Porównano krzywe przeżycia Kaplana- -Meiera w zależności od zastosowanego leczenia. Test Coxa-Mantela wykazał istotność statystyczną na poziomie p<0,0000 (Ryc. 9; Tab. V). Najdłuższym średnim czasem przeżycia (72 miesiące) charakteryzowała się grupa pacjentek poddanych zabiegowi wyłyżeczkowania, a następnie operacji radykalnej histerektomii (lub trachelektomii) i limfadenektomii bez dodatkowej radio-/ chemioterapii (Ryc. 10). Najkrótszy średni czas przeżycia (26,9 miesięcy) zaobserwowano w grupie poddanej wyłyżeczkowaniu a następnie radiochemioterapii. Po przestudiowaniu poszczególnych przypadków zakwalifikowanych do tego typu leczenia większość dotyczyła raków płaskonabłonkowych szyjki Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 1 17
Tabela V w czasie 1 5 lat oraz ryzyko względne w zależności od sposobu leczenia. Survival rate over 1-5 years and relative risk depending on the mode of treatment. przeżycia (lata) / sposób leczenia 1 2 3 4 5 HR p Wyłącznie zabieg wyłyżeczkowania 88,7 80,1 71,1 66,7 6 1 Wyłyżeczkowanie + radioterapia 93,6 79,3 74,2 74,2 74,2 3 36 Wyłyżeczkowanie + chemioterapia 70,0 55,6 38,9 27,8 27,8 2,61 0,001 Wyłyżeczkowanie + radio-chemioterapia 85,7 81,8 70,1 70,1 X 4 66 Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna 93,4 92,1 86,1 83,6 81,7 0,36 0,000 Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + radioterapia 93,8 88,6 83,0 78,8 78,8 5 0,031 Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + chemioterapia 81,8 68,8 56,3 56,3 56,3 1,14 38 Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + radio-chemioterapia 88,5 77,8 68,8 56,3 56,3 1 08 czas przezycia miesiace 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Średni czas przeżycia w zależności od zastosowanej terapii Wyłącznie zabieg wyłyżeczkowania Wyłyżeczkowanie + radioterapia Wyłyżeczkowanie + chemioterapia Wyłyżeczkowanie + radiochemioterapia Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + radioterapia Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + chemioterapia Wyłyżeczkowanie + oeracja radykalna + radiochemioterapia Rycina 10 Średni czas przeżycia w zależności od sposobu leczenia. Median survival time depending on the treatment mode. Prawdopodbieństwo przeżycia Analiza proporcjonalnego hazardu Coxa Funkcja przeżycia Breslowa w zależności od zastosowanej terapii p<0,05 Wyłącznie wyłyżeczkowanie Wyłyżeczkowanie + chemioterapia Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna Wyłyżeczkowanie + operacja radykalna + radioterapia 1,1 0,3 0,2 0,1 0,0-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 przeżycia Rycina 11 Analiza przeżycia w modelu proporcjonalnego hazardu Coxa w zależności od zastosowanego leczenia. Analysis of survival in a Cox proportional hazards model depending on applied treatment. macicy (75%) o pośrednim (69%) lub niskim (31%) stopniu zróżnicowania oraz stopniu zaawansowania klinicznego powyżej lub równe IIB wg FIGO, gdzie z uwagi na stan zaawansowania klinicznego operacja radykalna nie była możliwa do przeprowadzenia. Kolejnym krokiem analizy było określenie ryzyka względnego zgonu przy nieprawidłowym wyniku histopatologicznym materiału z szyjki macicy w zależności od zastosowanego leczenia. Posłużono się modelem proporcjonalnego hazardu Coxa. Za punkt odniesienia przyjęto pacjentki poddane jedynie zabiegowi weryfikacji histopatologicznej. Ryzyko zgonu w grupie kobiet poddanych operacji radykalnej jest około 2,8-krotnie niższe (HR 0,36; 95% CI 0,23-7) niż w grupie pacjentek, u których leczenie zabiegowe zakończono jedynie na etapie wyłyżeczkowania/ konizacji. Średni czas przeżycia w tych grupach to odpowiednio 44 miesiące (3 lata i 8 miesięcy) i 72 miesiące (6 lat). Kobiety, które oprócz operacji radykalnej otrzymały dodatkowo radioterapię cechują się około 2,3-krotnie mniejszym ryzykiem zgonu (HR 4; 95% CI 0,22-3) w stosunku do pacjentek poddanych weryfikacji histopatologicznej. Kobiety poddane zabiegowi wyłyżeczkowania, a następnie chemioterapii jako jedynej terapii charakteryzuje 2,6-krotnie większe ryzyko zgonu (HR 2,6; 95% CI 1,50-4,53) w porównaniu do kobiet poddanych wyłącznie weryfikacji. W grupie tej znalazły się kobiety, u których rozpoznano raka płaskonabłonkowego szyjki macicy o wysokim stopniu zawansowania klinicznego (powyżej III wg FIGO). Pozostałe metody leczenia nie uzyskały istotności statystycznej na poziomie p<0,05. W kolejnym kroku analizy sprawdzono zależność między czasem przeżycia a zastosowaną terapią bez uwzględnienia kombinacji terapii. Pod uwagę wzięto operację radykalną, chemioterapię i radioterapię jako punkt odniesienia przyjmując grupę Pacjentek bez leczenia (poddane jedynie zabiegowi wyłyżeczkowania). Zbudowano model proporcjonalnego hazardu Coxa (Ryc. 11). Proporcjonalność potwierdzono stosując skalowane reszty Shoenfelda - p>0,05 w każdej podgrupie. Model istotny statystycznie na poziomie p<0,05. Wykonanie operacji radykalnej zmniejsza ryzyko zgonu 2,3-krotnie (HR 4; 95% CI 0,31-3), natomiast chemioterapia zwiększa ryzyko zgonu 2,5-krotnie (HR 2,5; 95% CI 1,69-3,76) w porównaniu do pacjentek poddanych wyłącznie zabiegowi wyłyżeczkowania szyjki macicy. Wyniki te są zgodne z wynikami poprzedniego modelu, jednak uzyskano gorsze dopasowanie. Jako podsumowanie analizy zbudowano model proporcjonalnego hazardu Coxa uwzględniający wiek pacjentek jako zmienną modyfikującą, rozpoznanie histopatologiczne, stopień zróżnicowania nowotworu (grading), stopień zaawansowania klinicznego (FIGO) oraz sposób leczenia (analiza wieloczynnikowa). Uzyskano dobry poziom dopasowania (-2log2, AIC 287). Proporcjonalność potwierdzono stosując skalowane reszty Shoenfelda - p>0,05 w każdej podgrupie. Model istotny statystycznie na poziomie p<0,05. Po usunięciu zmiennych grading i sposób leczenia znacznie zmniejszyło się dopasowanie modelu oraz pogorszenie istotności statystycznej pozostałych parametrów (AIC 386 w porównaniu do 291). Z tego względu zmienne pozostawiono w modelu. W ostatecznym modelu proporcjonalnego hazardu Coxa istotne okazały się wiek, rozpoznanie histopatologiczne oraz stopień zaawansowania klinicznego nowotworu wg FIGO uzyskując istotność statystyczną na poziomie p<0,05 (Tab. VI). Ryzyko zgonu wzrasta o 4% z każdym rokiem życia kobiety, u której wykonano wyłyżeczkowanie lub biopsję szyjki macicy i rozpoznano histopatologicznie stan przedrakowy (HSIL) lub nowotwór szyjki macicy. Stwierdzono prawie dwukrotny wzrost ryzyka zgonu przy rozpoznaniu wg kolejności HSIL > ca planoepitheliale > adenocarcinoma > sarcoma. Podobnie im wyższy stopień zaawansowania klinicznego wg FIGO tym wyższe ryzyko zgonu - o 46% przy wzroście o jeden stopień, przy niezmienności pozostałych parametrów. 18 T. Basta i wsp.
Tabela VI Ryzyko względne zgonu w analizie wieloczynnikowej. Relative risk of death in multivariate analysis. Składniki modelu HR 95% CI dla HR P Wiek 4 1 7 0,002 Sposób leczenia 9 7 1,12 33 FIGO 1,38 1,15 1,66 0,001 Grading 1,12 9 2,10 30 Rozpoznanie histopatologiczne 2,01 9 3,71 0,025 Dyskusja Przeżycie 5-letnie w chorobach nowotworowych zależy od wielu czynników. Do najważniejszych czynników prognostycznych należą: stopień zaawansowania klinicznego, typ histologiczny nowotworu, stopień dojrzałości nowotworu, stan regionalnych węzłów chłonnych, zajęcie przymacicz, inwazja naczyń, radykalność postępowania chirurgicznego. Oprócz wymienionych, pod uwagę bierze się również takie parametry jak: ploidia DNA jąder komórkowych, stężenie markerów proliferacji, ekspresja wybranych onkogenów, angiogeneza, stężenie markerów nowotworowych oraz kondycja układu immunologicznego [19,20]. Nie bez znaczenia jest również poziom wydatków przeznaczonych na leczenie, który w niektórych opracowaniach międzynarodowych uznaje się za jeden z istotniejszych [21]. Metody i wyniki leczenia raka szyjki macicy uległy znacznej ewolucji i poprawie w ciągu ostatnich dekad. Wg danych American Cancer Society w ciągu ostatnich 40 lat w USA śmiertelność z powodu tego nowotworu zmniejszyła się o 50%. Z danych National Cancer Institute wynika, że w USA w latach 2004-2010 5-letni odsetek przeżyć białych kobiet leczonych z powodu RSM wynosił 71% [22]. Obliczone w niniejszym badaniu prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia chorych z RSM wyniosło 68,2 %. Wskaźniki przeżyć prezentowane w niniejszym badaniu różnią się metodą obliczania od względnych wskaźników 5-letnich przeżyć (RSR, relative survival rate) z danych Krajowego Rejestru Nowotworów (KRN), a także od wskaźników publikowanych w ramach EUROCARE (RSC, Relative Survival, Cum) [23]. Według danych NFZ w latach 2005-2010 wskaźnik 5-letnich przeżyć wynosił 55%, wg KRN RSR w latach 2003-2005 wskaźnik ten wynosił 54,4%, a wg EUROCARE wskaźnik RSC dla Polski w latach 1999-2007 wynosił 53,63%. Z uzyskanych w badaniu danych wynika, że prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia kobiet leczonych z powodu RSM w Klinice Ginekologii i Onkologii UJ CM jest większe niż w skali całego kraju. Nie jest to zaskoczeniem, gdyż dane epidemiologiczne z KRN wskazują na najniższe współczynniki umieralności z powodu nowotworów szyjki macicy w województwach małopolskim i lubelskim [14]. Postępowanie terapeutyczne oraz jego wyniki są uzależnione od klinicznego stopnia zaawansowania nowotworu, typu histologicznego i zróżnicowania oraz od wieku kobiety i chęci zachowania płodności [12]. Leczenie raka mikroinwazyjnego (FIGO IA1, IA2) polega na leczeniu chirurgicznym (histerektomia prosta, histerektomia radykalna, trachelektomia, konizacja) lub radioterapii. W USA i Europie standardem leczenia w stopniach FIGO od IB2 do III jest leczenie nie chirurgiczne (radiochemiotarpia) [24]. W stopniu zaawansowania IB i IIA, w zależności od wielkości szyjki macicy (< lub >4 cm), stosuje się leczenie operacyjne, radioterapię radykalną (teleterapię i brachyterapię) skojarzoną z chemioterapią opartą na cisplatynie albo leczenie operacyjne skojarzone z radioterapią lub radiochemioterapią w różnych sekwencjach czasowych. W stopniach zaawansowania IIB, IIIA, IIIB stosuje się radiochemioterapię, w stopniu IVA i IVB (w zależności od stanu miejscowego i ogólnego chorej) stosujemy radiochemioterapię, radioterapię lub leczenie paliatywne. W omawianym badaniu najdłuższym średnim czasem przeżycia charakteryzowała się grupa pacjentek poddanych zabiegowi konizacji/ wyłyżeczkowania, a następnie radykalnej histerekomii (lub trachelektomii) z limfadenektomią bez dodatkowej radio-/ chemioterapii (HR 0,36). Natomiast kobiety, które poddane zostały pooperacyjnej radioterapii miały 2,3-krotnie mniejsze ryzyko zgonu w porównaniu do kobiet poddanych wyłącznie zabiegowi weryfikacji (HR 5). Lepsze rokowanie dla kobiet leczonych chirurgicznie bez następowego leczenia adjuwantowego wynika najprawdopodobniej z niższego stopnia zaawansowania klinicznego i korzystniejszej histopatologii. Wyniki 5 dużych randomizowanych badań klinicznych wskazują, że radioterapia w połączeniu z chemioterapią, czy to adjuwantowa, czy zastosowana jako leczenie pierwotne, zmniejsza ryzyko zgonu o 30%- 50% w porównaniu do samej radioterapii [25,26,27,28,29]. Radiochemioterapia oparta na cisplatynie jest obecnie standardem postępowania w zaawansowanym raku szyjki macicy i powinna być stosowana jako leczenie uzupełniające u wszystkich pacjentek w stopniu IIB i wyższym oraz u większości pacjentek w stopniu IB2 w celu zoptymalizowania leczenia [12]. Brak istotnego wpływu pooperacyjnej radiochemioterapii na wyniki końcowe można tłumaczyć zaawansowaniem choroby u kobiet zakwalifikowanych do takiego leczenia, jak również jego potencjalnym efektom niepożądanym. Dane dotyczące niekorzystnych skutków pooperacyjnej radio- lub radiochemioterapii nie zostały jednoznacznie potwierdzone w badaniach [30]. Badanie skutków ubocznych radio-/ chemioterapii nie było celem pracy. Adjuwantowa radioterapia z lub bez chemioterapii może być szczególnie korzystna u pacjentek z rozpoznaniem adenocarcinoma z uwagi na gorsze rokowanie tej postaci histologicznej [12,25,31]. Prawie połowa włączonych do badania kobiet z rozpoznaniem gruczolakoraka nie przeżyła okresu obserwacji. Pacjentki z rozpoznaniem raka gruczołowego miały ponad pięciokrotnie większe ryzyko zgonu niż kobiety z rozpoznaniem HSIL i dwukrotnie większe ryzyko zgonu niż kobiety z rakiem płaskonabłonkowym. W retrospektywnym badaniu porównującym wyniki leczenia operacyjnego z adjuwantową radiochemioterapią w stopniu FIGO IB-IIA wykazano, że rozpoznanie histopatologiczne gruczolakoraka było jedynym istotnym czynnikiem prognostycznym wpływającym na przeżycie [32]. Rozpoznanie raka gruczołowego negatywnie wpływa na przeżycie zarówno w rakach we wczesnym i zaawansowanym stopniu klinicznym [33]. Opcje postępowania w RSM zależą nie tylko od wymienionych wcześniej czynników związanych z biologią nowotworu lub zależnych od pacjentki, ale także od tradycji ośrodków, wypracowanych standardów chirurgicznych oraz organizacji radio- i chemioterapii. Wydaje się, że dłuższy czas przeżycia chorych może zostać osiągnięty poprzez zmianę struktury zaawansowania klinicznego zgłaszających się do leczenia kobiet, czyli poprawy wydolności profilaktyki wtórnej oraz skoncentrowania leczenia tych chorych w dużych ośrodkach dysponujących kompleksowym podejściem do leczenia, obejmującym wszystkie opcje postępowania terapeutycznego [34]. Wnioski pacjentek z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego materiału pobranego z szyjki macicy zależy od rodzaju nowotworu. Kobiety z rozpoznanym rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy mają ponad trzykrotnie większe ryzyko zgonu, pacjentki z gruczolakorakiem ponad pięciokrotnie większe ryzyko zgonu, a przy rozpoznaniu mięsaka ryzyko zgonu jest aż 17 razy wyższe w porównaniu do kobiet ze zmianami przednowotworowymi. kobiet z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego materiału pobranego z szyjki macicy zależy od stopnia zaawansowania nowotworu. Im wyższe zaawansowanie nowotworu, tym krótszy średni czas przeżycia. Wyższe zaawansowanie kliniczne nowotworu zwiększa ryzyko zgonu o około 46% przy kwalifikacji wyższej o 1 stopień w skali FIGO. kobiet z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego materiału pobranego z szyjki macicy zależało od stopnia zróżnicowania nowotworu. Stopień zróżnicowania 2 i 3 istotnie zmniejszają średni czas przeżycia pacjentek z RSM. kobiet z nieprawidłowym wynikiem badania histopatologicznego materiału pobranego Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 1 19
z szyjki macicy zależy od zastosowanego leczenia. Ryzyko zgonu w grupie pacjentek poddanych operacji radykalnej jest prawie trzykrotnie niższe niż w grupie pacjentek, u których leczenie zakończono jedynie na zabiegu wyłyżeczkowania. Kobiety, które oprócz operacji radykalnej otrzymały dodatkowo radioterapię cechują się 2,3-krotnie mniejszym ryzykiem zgonu w stosunku do pacjentek poddanych jedynie zabiegowi weryfikacji histopatologicznej. Kobiety poddane zabiegowi wyłyżeczkowania, a następnie chemioterapii jako jedynej terapii leczenia mają 2,6-krotnie większe ryzyko zgonu w porównaniu do kobiet poddanych jedynie zabiegowi weryfikacji histopatologicznej. W celu wydłużenia średniego czasu przeżycia chorych na RSM potrzebna jest zmiana struktury zaawansowania klinicznego kobiet zgłaszających się do leczenia, czyli poprawa wydolności profilaktyki wtórnej. W celu zagwarantowania kompleksowości postępowania terapeutycznego potrzebna jest centralizacja leczenia tych chorych w dużych wielospecjalistycznych ośrodkach. Piśmiennictwo 1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet- -Tieulent J. et al: Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65: 87-108. 2. Wojciechowska U, Didkowska J: Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Dostępne na stronie http://onkologia.org.pl/raporty. 3. Arbyn M, Bosch X, Cuzick J, Lynette D, Galloway D. et al: IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Human Papillomaviruses. International Agency for Research on Cancer, Lyon 2007; 90: 47-476. 4. Kjellberg L, Hallmans G, Ahren AM, Johansson R, Bergman F. et.al: Smoking, diet, pregnancy and oral contraceptive use as risk factors for cervical intra-epithelial neoplasia in relation to human papillomavirus infection. Br J Cancer 2000; 82: 1332-1338. 5. Deacon JM, Evans CD, Yule R, Desai M, Binns W. et al: Sexual behaviour and smoking as determinants of cervical HPV infection and of CIN3 among those infected: a case-control study nested within the Manchester cohort. Br J Cancer 2000; 83: 1565-1572. 6. Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX, Munoz N, Barros-Dios XM. et al: International trends in the incidence of cervical cancer: Adenocarcinoma and adenosquamous cell carcinomas. Int J Cancer 1998; 75: 536-545. 7. Broders AC: Squamous-cell epithelioma of the skin: a study of 256 cases. Ann Surg. 1921; 73: 141-160. 8. Stendahl U, Wille n H, Wille n R: Classification and Grading of Invasive Squamous Cell Carcinoma of the Uterine Cervix, Acta Radiologica: Oncology, Radiation, Physics, Biology 1979; 18: 481-496. 9. Shingleton HM, Bell MC, Fremgen A, Chmiel JS, Russell AH. et al: Is there really a difference in survival of women with squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, and adenosquamous cell carcinoma of the cervix? Cancer 1995; 76: 1948-1955. 10. Pekin T, Kavak Z, Yildizhan B, Kaya H: Prognosis and treatment of primary adenocarcinoma and adenosquamous cell carcinoma of the uterine cervix. Eur J Gynaecol Oncol. 2001; 22: 160-163. 11. American College of Obstetricians and Gynecologists: ACOG practice bulletin. Diagnosis and treatment of cervical carcinomas. Int J Gynaecol Obstet. 2002; 78: 79-91. 12. Wiebe E, Denny L, Thomas G: Cancer of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet. 2012; 119: 100-109. 13. Lönnberg S, Hansen BT, Haldorsen T, Campbell S, Schee K. et al: Cervical cancer prevented by screening: Long-term incidence trends by morphology in Norway. Int J Cancer. 2015; 137: 1758-1764. 14. Wojciechowska U, Didkowska J: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2013 roku. Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2015; 27-69. 15. Maranga IO, Hampson L, Oliver AW, Gamal A, Gichangi P. et al: Analysis of factors contributing to the low survival of cervical cancer patients undergoing radiotherapy in Kenya. PLoS One 2013; 8: e78411. 16. Arbyn M, Dillner J: Review of current knowledge on HPV vaccination: an appendix to the European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. J Clin Virol. 2007; 38: 189-197. 17. Lynge E, Antilla A, Arbyn M, Segnan N, Ronco G: What s next? Perspectives and future needs of cervical screening in Europe in the era of molecular testing and vaccination. Eur J Cancer 2009; 45: 2714-2721. 18. Audisio RA, Icardi G, Isidori AM, Liverani CA, Lombardi A. et al: Public health value of universal HPV vaccination. Crit Rev Oncol Hematol. 2016; 97: 157-167. 19. Kim SM, Choi HS, Byun JS: Overall 5-year survival rate and prognostic factors in patients with stage IB and IIA cervical cancer treated by radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection. Int J Gynecol Cancer. 2000; 10: 305-312. 20. Colombo N, Carinelli S, Colombo A, Marini C, Rollo D, Sessa C: Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012; 23: vii27-32. 21. Kozierkiewicz A, Jach R, Basta T, Śliwczyński A, Tomczyk R. et al: Efficacy and costs of ovarian cancer therapy in Poland - regional approach. Ginekol Pol. 2015; 86: 582-589. 22. Siegel RL, Miller KD, Jemal A: Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015; 65: 457-480. 23. De Angelis R, Sant M, Coleman MP, Francisci S, Baili P. et al: Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE-5 - a population-based study. Lancet Oncology 2014; 15: 23-34. 24. Kokka F, Bryant A, Brockbank E, Powell M, Oram D: Hysterectomy with radiotherapy or chemotherapy or both for women with locally advanced cervical cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 4: CD010260. 25. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, Stock RJ, Monk BJ. et al: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol. 2000; 18: 1606-1613. 26. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE. et al: Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med. 1999; 340: 1154-1161. 27. Whitney CW, Sause W, Bundy BN, Malfetano JH, Hannigan EV. et al: Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1999; 17: 1339-1348. 28. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, Thigpen JT, Deppe G. et al: Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med. 1999; 340: 1144-1153. 29. Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C. et al: Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med. 1999; 340: 1137-1143. 30. Rogers L, Siu SS, Luesley D, Bryant A, Dickinson HO: Radiotherapy and chemoradiation after surgery for early cervical cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 5: CD007583. 31. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR, Bundy B, Lentz SS. et al: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 65: 169-176. 32. Noh JM, Park W, Kim YS, Kim JY, Kim HJ. et al: Comparison of clinical outcomes of adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma in uterine cervical cancer patients receiving surgical resection followed by radiotherapy: a multicenter retrospective study (KROG 13-10). Gynecol Oncol. 2014; 132: 618-623. 33. Galic V, Herzog TJ, Lewin SN, Neugut AI, Burke WM. et al: Prognostic significance of adenocarcinoma histology in women with cervical cancer. Gynecol Oncol. 2012; 125: 287-291. 34. Kozierkiewicz A, Jassem J: Narodowe strategie zwalczania nowotworów: doświadczenia, struktura, dobre praktyki. Nowotwory. Journal of Oncology 2013; 63: 368-374. 20 T. Basta i wsp.