PIOTR RZEPECKI CSK MON WIM WARSZAWA
PRZESZCZEP: Opracowany materiał pochodzący ze szpiku kostnego, krwi obwodowej lub pępowinowej zawierający krwiotwórcze kk. macierzyste
PRZESZCZEPIENIE (TRANSPLANTACJA): Całość procedur związanych z prowadzeniem chorego przed, w trakcie i po podaniu wysokodawkowej chemioterapii (radio/chemioterapii) i przeszczepu
Rodzice są spokrewnieni Dzieci z rodzin, w których dwóch braci poślubiło dwie siostry Biorca ma szczególnie często występujący haplotyp Biorca ma część popularnego haplotypu
LIMIT WIEKU BIORCY Od rodzeństwa- 55-60 rż Auto- 65 rż Od dawcy niespokrewnionego- 45 rż
ZGODA w HLA złożoność ludzkiego układu HLA = problem ze znalezieniem dawcy HLA-A HLA-B HLA-C HLA- DRB1 HLA- DQB1 132 allele 273 allele 77 alleli 222 allele 41 alleli
Wymagana (pożądana) zgodność: Przy dawcy rodzinnym 6/6, 5/6 Przy dawcy niespokrewnionym: 10/10; 9/10 (lepiej nie DRB1) Przy krwi pępowinowej dopuszczalna różnica w 2 antygenach transplantacyjnych: 6/6; 5/6; 4/6
Aktywność choroby zbyt masywne zmiany nowotworowe
Szpik Krew obwodowa Krew pępowinowa
Szpik kostny 1-3% Krew obwodowa 0,01-0,1% Krew pępowinowa 0,1-0,4%
Pobranie szpiku kostnego Leukofereza CD34 marker komórek macierzystych
Maksimum 20ml /kg DAWCY Minimalna ilość komórek: kk. jądrzaste: 2-3 x 10 do 8/kg BIORCY CD34+: 1 x 10 do 6/kg BIORCY
Pobranie szpiku kostnego Leukofereza CD34 marker komórek macierzystych
U zdrowych dawców i chorych mobilizowanych za pomocą samego G-CSF zbiórki krwiotwórczych komórek macierzystych rozpoczyna się w V dobie stosowania czynnika wzrostu. Dawka 2 x 5-6 mcg/kg dziennie > 1 x 10 mcg/kg dziennie. Kroger N i wsp. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 727-730 Bensinger W i wsp. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 181-195 Arbona C i wsp. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 39-45
Mechanizm działania G- CSF Mechanizm proteazo-zależny [katepsyna G, elastaza neutrofilowa, metaloproteinaza-9] Rozkład molekuł adhezyjnych: VCAM-1, c-kit, CXCR4, SDF-1 Mechanizm proteazo-niezależny Redukcja aktywności osteoblastów Zmniejszenie ekspresji mrna SDF-1alfa Bensinger W i wsp. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 181-195
CTX 4-7 g / m2 IVE (ifosfamid, etopozyd, epirubicyna) ICE (ifosfamid, karboplatyna, etopozyd) Dexa- BEAM (deksametazon, BCNU, etopozyd, arabinozyd cytozyny, melfalan) + G- CSF 5mcg/kg/d od dnia +1 lub +3 po chemioterapii Bensinger W i wsp. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 181-195 Koumakis G i wsp. Oncology 1999; 56: 28-35
Mobilizacja za pomocą chemioterapii + G-CSFsposoby ustalenia optymalnego momentu do rozpoczęcia aferez: pierwsza afereza gdy po okresie neutropenii leukocytoza osiąga wartość 1,0 G/l; monitorowanie ilości krążących komórek CD34+ i rozpoczęcie aferez następnego dnia po stwierdzeniu wartości CD34+ 10-20 CD34+/ µl. Ocena ilości CIC (circulating immature cells) tj. liczby krążących niedojrzałych komórek: promielocytów, mielocytów, metamielocytów i erytroblastów. Jeśli ich ilość wynosi 1,0 G/l, w 75% przypadków udaje się uzyskać 1,0 x 10 do 6/kg CD34+ w czasie jednej aferezy. Hill QA i wsp. Bone Marrow Transplant 2007; 40: 925-930 Armitage S. i wsp. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 587-591
Dawka 5 mcg/kg/doba [ od +1 doby po zakończeniu chemioterapii: EPI/ADM +/- paclitaxel; CTX, CE, VIP/VeIP; IEV] Brak statystycznie znamiennych różnic w ilości uzyskanych CD34+ Mediana czasu stosowania G-SCF [od najkrótszego]: lenogastrim> filgastrim> molgramostrim (p<0.0001) Częstość i czas trwania neutropenii- najlepszy lenogastrim (p= 0.001) Toksyczność zbliżona Kopf B i wsp. Bone Marrow Transplant 2006; 38: 407-412
Minimalna ilość komórek CD34+ niezbędna do przyjęcia się przeszczepu nie jest ustalona. Większość Ośrodków przyjmuje wartość co najmniej 2-2,5 x 10 do 6/kg biorcy. Villalon L i wsp. The Hematology Journal 2000; 1: 374-381. Ramakrishna L. Reddy. Transfusion and Apheresis science 2005; 32: 63-72
Minimalna ilość komórek CD34+ zależy od uprzednio stosowanej chemioterapii: > 1,0 x 10^6/kg u chorych bez intensywnej/ długotrwałej radiochemioterapii > 2,0 x 10^6/kg u chorych po ww. leczeniu Przetoczenie większej liczby komórek CD34+ prowadzi do szybszej regeneracji układu krwiotwórczego po transplantacji (zależne od ilości przetoczonych komórek CD34+) Ramakrishna L. Reddy. Transfusion and Apheresis science 2005; 32: 63-72 Gandhi MK i wsp. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 9-13 Scheid C i wsp. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 1177-1181
Optymalna ilość przetoczonych komórek CD34+ zawiera się pomiędzy 5-8 x 10 do 6/kg biorcy, stwierdza się wtedy statystycznie znacząca redukcję ilości powikłań gorączkowych i ilości stosowanych antybiotyków. Ramakrishna L. Reddy. Transfusion and Apheresis science 2005; 32: 63-72 Scheid C i wsp. Bone Marrow Transplant 1999; 23: 1177-1181
W przypadkach allo od w pełni zgodnego rodzeństwa przetoczenie > 8,3 x 10 do 6/kg biorcy komórek CD34+ jest związane ze wzrostem śmiertelności związanej z rozwojem przewlekłej postaci choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Ramakrishna L. Reddy. Transfusion and Apheresis science 2005; 32: 63-72 Mohty M i wsp. Leukemia 2003; 17: 869-875 Sohn SK i wsp. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 967-972
Ilość i jakość chemioterapii przed mobilizacją Uprzednio stosowana radioterapia Ubogokomórkowy szpik kostny Choroba oporna na dotychczas stosowane leczenie Rodzaj uprzednio stosowanych cytostatyków: busulfan, melfalan, pochodne nitrozomocznika, nitrogranulogen, fludarabina/ 2-CDA Clark RE, Brammer CG. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 859-863
Zaawansowana faza choroby Potrzeba zastosowania manipulacji graftu Transplantacje z użyciem reżimów niemieloablacyjnych Decyzja dawcy
Młodsi chorzy mniejszego ryzyka Dzieci Niedokrwistość aplastyczna CML w pierwszej fazie przewlekłej
1. Zwiększenie dawki G-CSF [do 16mcg/kg/doba lub nawet 2x doba po 16 mcg/dawka] 2. Plerixafor [ rola wiązania CXCR4-SDF-1alfa] 3. EPO + G-CSF 4. G-CSF stimulated bone marrow 5. Ponowna stymulacja Kroger N i wsp. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 727-730 Stiff P. i wsp. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 249-256 Hart C. i wsp. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 197-206 Seshadri T. i wsp. Bone Marrow Transplant 2008; 42: 733-737 Watts MJ i wsp. British Journal of Haematology 2000; 111: 287-291
Wyniki porównywalne z PB Mniejsze ryzyko GvHD Brak zwiększonego ryzyka nawrotu choroby Pomocny przy nieskutecznej stymulacji z PB DAWKI G-CSF podobne jak przy PBSC Elfenbein GJ, Sackstein R. Exp Hematol 2004; 32: 698-699 Elfenbein GJ i wsp. Blood Cells Mol Dis 2004; 32: 106-111 Chen Y i wsp. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2002; 82: 1306-1309 Ji SQ i wsp. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: 261-267 Ji SQ i wsp. Clin Transplant 2001; 15: 317-323 Ostronoff M i wsp. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 729-733 Seshadri T i wsp. Bone Marrow Transplant 2008; 42: 733-737
51024 zdrowych dawców 5 zgonów [1-BM, 4- PB] Zator t. płucnej [15 doba], krwiak podpajęczynówkowy [1 doba], zatrzymanie akcji serca [15, 17 i 0 doba] 37 ciężkich działań niepożądanych [12-BM, 25-PB] Zawał, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, obrzęk płuc, drgawki, pęknięcie śledziony 20 nowotworów układu krwiotwórczego [8-BM, 12-PB] AML, ALL, NHL, HD, CLL, MPD Halter J i wsp. Haematologica 2009; 94: 94-101
Allo/ lenograstim/ 184 zdrowych dawców/dane z 62mm Wczesne 71,2% bóle kostne 27,7% ból głowy 22,3% bezsenność 19% zmęczenie Nudności 5,4% gorączka 4,3% powiększenie śledziony Późne TIA- 1 [po 39mm] ZZSK- 1 [po 28 mm] Rak płuca- 1 [po 19mm] BRAK CHORÓB UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO, SERCA *ANAFILAKSJA- po 40 minutach od pierwszej iniekcji [1 przypadek] Martino M. Bone Marrow Transplantation 2009; doi: 10.1038/bmt.2008.440 * Tulpule S. Bone Marrow Transplant 2009; 1-2
Bezpieczne pobranie [dla matki i dziecka] Brak problemów etycznych Materiał całkowicie opracowany i gotowy do przeszczepienia Skrócony czas oczekiwania na allo w porównaniu z dawcą niespokrewnionym (4 tygodnie vs. 4-6 miesięcy)
Mniejsza dojrzałość układu immunologicznego Duża aktywność proliferacyjna [długie telomery] Mniejsze ryzyko odrzucenia przeszczepu Mniejsze ryzyko rozwoju GVHD [duża ilość limfocytów T dziewiczych ; dużo IL-10]
Bada się 6 a nie 10 antygenów transplantacyjnych Dopuszczalna niezgodność w 2 antygenach transplantacyjnych [4/6] Małe ryzyko obecności wirusów- CMV, EBV
Minimalna ilość komórek jądrzastych: 2 x 10 do 7/ kg CD34+- 1,7-2 x 10 do 5/kg
100ml krwi pępowinowej = ok. 0,3 x 10 do 6/ kg komórek CD34+ 1 porcja KP wystarcza dla chorych o masie ciała < 40kg Max. obj. krwi pępowinowej do pobrania = 180ml
Mało komórek Nie wiadomo jakie choroby posiada noworodek i jaki to będzie miało wpływ na biorcę Brak materiału do DLI, w przypadku niewydolności przeszczepu
Długi okres odnowy układu krwiotwórczego ANC ok. 28 dni Plt ok. 52 dni
Można łączyć kilka porcji CB Ok. +100 dnia dominuje jedna [nie HLA, nie CD34+ a ilość CD3+] Można CB + haplo CD34+ od rodziny
Wskazania do alotransplantacji Brak dawcy rodzinnego Dawca rodzinny 6/6 lub 5/6 Brak dawcy niespokrewnionego Dawca niespokrewniony 10/10 BMT Krew pępowinowa 6/6 lub 5/6 lub 4/6 BMT BMT
REŻIMY PRZYGOTOWAWCZE reżim mieloablacyjny chemioterapia lub/i radioterapia która prowadzi do całkowitego zniszczenia układu krwiotwórczego i immunologicznego biorcy [w kilka dni]. kondycjonowanie niemieloablacyjne {MINI-ALLO} chemioterapia i/lub radioterapia, która nie niszczy układu krwiotwórczego gospodarza, ale wywołuje stan głębokiej immunosupresji zapobiegającej odrzuceniu przeszczepu.
REŻIMY MIELOABLACYJNE Białaczki busulfan (16mg/kg) + cyklofosfamid (120-200 mg/kg) cyklofosfamid (120 mg/kg) + TBI 12 Gy +/- Etopozyd (30-60 mg/kg)
REŻIMY NIEMIELOABLACYJNE Białaczki Busulfan 8 mg/kg +/- TBI 6 Gy +/- analogi puryn +/- ATG Cyklofosfamid 60 mg/kg +/- TBI 6 Gy +/- analogi puryn +/- ATG TBI 6 Gy +/- analogi puryn +/- ATG
Mieszany chimeryzm z tolerancją biorca-dawca oraz dawca-biorca Całkowity chimeryzm wraz z odnową układu krwiotwórczego i odpornościowego dawcy DAWCA DAWCA BIORCA BIORCA BIORCA DAWCA DAWCA BIORCA DAWCA DAWCA DAWCA DAWCA Kondycjonowanie + Przetoczenie KKM ± DLI GvD ± GvHD
WYLECZENIE Chemioterapia Radioterapia Efekt przeszczepu przeciw nowotworowi
Możliwość zastosowania u osób starszych (65-70 lat), w gorszym stanie ogólnym (PS=2), ze schorzeniami towarzyszącymi. Mniejsza śmiertelność okołoprzeszczepowa, ponieważ: Mniejsze objawy pozaszpikowej toksyczności leków kondycjonujących Krótszy okres i mniejsze nasilenie pancytopenii związanej z kondycjonowaniem Rzadsze występowanie ostrej GvHD. Mniej dni hospitalizacji (ale problemy są rozłożone w czasie). Autologiczna odnowa hematopoezy umożliwia przeżycie zabiegu u pacjentów, u których doszło do odrzucenia przeszczepu.
Silny GvD Średni GvD Słaby GvD TAK TAK NIE? CML, OMF CLL, NHL-low grade RCC AML, MDS Multiple Myeloma Hodgkin s lymphoma ALL NHL-high grade
Regresja przerzutów płucnych d +60 d +285
100% chimeryzm oznacza, że cały układ krwiotwórczy i immunologiczny pacjenta wywodzi się z komórek macierzystych dawcy
SPADEK ILOŚCI W GUZACH LITYCHgłównie rak sutka Spadek ilości w ALL
SPADEK ILOŚCI w CML STAŁY WZROST w AML
Allo po auto Szpiczak mnogi Chłoniaki
Dziękuję za uwagę!!!