Przeszczepianie hematopoetycznych komórek macierzystych

Transkrypt

1

2 Wykład inauguracyjny r. Przeszczepianie hematopoetycznych komórek macierzystych Aktualne zastosowania oraz kierunki rozwoju na przyszłość Dr hab. med. Maciej Machaczka, Prof. UR Senior Consultant and Senior Research Fellow Hematology Center Karolinska and Karolinska Institutet Stockholm, Sweden

3

4 Transplantacja szpiku kostnego Pod koniec 2012 r. wykonano milionowe przeszczepienie szpiku kostnego (nazwa potoczna; właściwie: macierzystych komórek hematopoetycznych) na świecie Metoda leczenia wykorzystywana w leczeniu ponad 70 schorzeń, w tym onkologicznych i hematologicznych

5 Solna Solna jeden szpital wiele lokalizacji pełny zakres opieki Huddinge

6 Jeden z największych szpitali w Europie 1700 łóżek zatrudnionych pracowników (16% lekarze) 7 operacji na godzinę analiz laboratoryjnych na dzień hospitalizacji na rok 5400 przyjęć do szpitala na rok z innych województw i zagranicy porad ambulatoryjnych na rok 35,000 porad ambulatoryjnych na rok z innych województw i zagranicy 3 lądowania helikopterów sanitarnych na dzień ok. 1,1 miliarda EUR rocznego budżetu

7 Hematology Center Karolinska

8 Hematology Center Karolinska (HCK) Największa klinika hematologii w Szwecji Jedna z największych w Skandynawii Najwyższy stopień referencyjności Pełen zakres usług leczniczych (w tym przeszczepianie szpiku kostnego) Unikalny model organizacyjny uniwersyteckiej kliniki hematologii w ramach sektora publicznego Efektywna organizacja współpracy pomiędzy innymi klinikami KS Unikalne środowisko naukowe HERM w ścisłym związku z HCK Nowoczesny model dydaktyczny w zakresie nauczania hematologii studentów medycyny i pielęgniarstwa

9 Rodzaje transplantacji szpiku Transplantacja szpiku allogenicznego (allotransplantacja) polega na przeszczepianiu komórek macierzystych (z krwi obwodowej, szpiku lub krwi pępowinowej) od zgodnego w HLA dawcy, którym może być rodzeństwo (dawca optymalny) lub dawca niespokrewniony (alternatywny) Prawdopodobieństwo zgodności z rodzeństwem wynosi 25%, co oznacza że 3/4 potrzebujących nie ma dawcy rodzinnego i wymaga znalezienia dawcy niespokrewnionego

10 Rodzaje transplantacji szpiku Transplantacja szpiku autologicznego (autotransplantacja) polega na pobraniu własnego szpiku chorego lub komórek krwiotwórczych z krwi, przechowaniu go w niskiej temperaturze od -80 do -196 Celsjusza, a następnie na poddaniu chorego silnemu leczeniu kondycjonującemu (zniszczeniu szpiku biorcy, jego układu immunologicznego i nowotworu przy użyciu letalnych dawek chemioterapii lub chemioterapii połączonej z napromieniowaniem całego ciała) i w końcu retransplantacji własnych komórek krwiotwórczych pobranych z krwi lub szpiku W tym przypadku chory jest zarówno dawcą jak i biorcą. Zalety auto-sct: szeroka dostępność, niska częstość powikłań, możliwość zastosowania u ludzi starszych. Wady auto-sct: brak przeciwnowotworowego działania przeszczepianych komórek, możliwość częstszych nawrotów choroby

11 Rodzaje transplantacji szpiku auto-sct Jest formą leczenia chorób krwi (choć nie tylko krwi) i stwarza realną szansę na wyleczenie choroby nowotworowej Skotnicki & Machaczka, Przegl Lek 1999

12 Pierwszy przeszczep szpiku wykonany w Karolinska (Huddinge) 1975 r. Gahrton, Groth, Lundgren u chorego z ciężką anemią aplastyczną (SAA)

13 Najczęstsze wskazania do wykonania przeszczepienia autologicznych macierzystych komórek hematopoetycznych Szpiczak plazmocytowy (i inne dyskrazje plazmocytarne) Chłoniaki nieziarnicze Ziarnica złośliwa Białaczki przy braku zgodnego dawcy

14 Chemioterapia wysokodozowana BEAM chłoniaki

15 Chemioterapia wysokodozowana MEL200 szpiczak plazmocytowy Myelompatienterna kan ofta gå hem dagen efteråt

16 Najczęstsze wskazania do wykonania przeszczepienia allogenicznych macierzystych komórek hematopoetycznych Ostre białaczki (AML, ALL) Przewlekłe białaczki (CLL, CML) Niedokrwistość aplastyczna Zespoły mielodysplastyczne Szpiczak plazmocytowy

17 The Nobel Committee The Nobel Committee consists of five members and the Secretary-General of the Nobel Assembly. The members are elected for a period of three years. Each year, ten associate members are elected for a term running from March until October. The Nobel Committee is the working body of the Nobel Assembly. The Nobel Committee for Physiology or Medicine 2012 Seated left to right: Rune Toftgård, Juleen Zierath (Deputy Chairman), Urban Lendahl (Chairman), Thomas Perlmann, Jan Andersson Standing middle left to right: Carlos Ibáñez, Bo Angelin, Ole Kiehn, Göran K Hansson (Secretary), Anna Wedell, Björn Vennström (Chairman, Nobel Assembly), Anders Hamsten, Klas Kärre Standing back left to right: Patrik Ernfors, Christer Höög, Hans Forssberg, Karl Tryggvason (Deputy Chairman, Nobel Assembly) Not in Photo: Per-Olof Berggren

18

19

20

21 Przeszczepianie szpiku kostnego historia 1949 (Jacobsen et al) Eksperymenty z zastosowaniem letalnych dawek napromieniowania i osłoną śledziony (myszy) 1951 (Lorenz et al) Eksperymenty z letalnym napromieniowaniem i podaniem szpiku kostnego (BMT) u myszy 1956 (Barnes et al) Leczenie białaczki mysiej za pomocą BMT 1957 (E.D.Thomas et al) BMT leczenie białaczki u człowieka

22 Przeszczepianie szpiku kostnego historia 1968 (Bach et al, Gatti et al) 1-szy udany BMT w chorobie immunologicznej 1975 (Gahrton, Groth, Lundgren) 1-szy BMT (w SAA) w szpitalu Karolinska Huddinge 1973 pierwsze udane przeszczepienie komórek pobranych od niespokrewnionego dawcy (Nowy York, USA) 1977 (E.D. Thomas et al) Seattle publikuje doświadczenia z zastosowaniem BMT w leczeniu 100 chorych na białaczkę

23

24 Seattle, WA, U.S.A.

25 José Carreras Podczas pracy nad filmem w Paryżu w 1987 r., u wielkiego śpiewaka operowego, tenora José Carrerasa ujawniła się ALL. Pomimo złych rokowań (10% szansy na przeżycie), przeprowadzono skuteczne leczenie we Fred Hutchinson Cancer Research Center w Seattle (chemio- i radioterapia z następowym auto-sct)

26 Stockholm 1990 Seattle 1999 E. Donnall Thomas, M.D, 1990 Nobel Laureate Pioneering bone marrow transplants to cure leukemia There was a time when a leukemia diagnosis was a death sentence. Chances of survival were little more than zero. But thanks to a team of pioneering scientists led by Dr. E. Donnall Thomas at Fred Hutchinson Cancer Research Center, tens of thousands of leukemia patients now lead productive lives

27 Laureaci Nagrody Nobla z Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle, USA)

28 Przeszczepianie szpiku w Polsce W 1983 r. doc. Wiesław Wiktor Jędrzejczak wraz z zespołem w Centralnym Szpitalu Klinicznym WAM w Warszawie wykonał pierwszy w Polsce udany zabieg allogenicznego przeszczepienia szpiku kostnego, a w 1984 r. autologicznego przeszczepienia szpiku kostnego (zespół rozwiązano w 1987 r.) W tamtych czasach mało kto wierzył, że przeszczep będzie kiedyś skuteczną i bezpieczną metodą leczenia W Klinice Hematologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego prof. W.W. Jędrzejczak ponownie podjął przeszczepianie szpiku w 1999 r. Przeszczepianie krwi pępowinowej: u dorosłych jako drugi ośrodek na świecie, który wykonał przeszczepienie 2 jednostek CB (2003 r.), jako pierwszy 3 jednostek (2004 r.)

29 Przeszczepianie szpiku w Polsce W 1997 r. prof. Jerzy Hołowiecki wraz z zespołem Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku AM w Katowicach wykonał pierwszy w Polsce udany zabieg allogenicznego przeszczepienia szpiku kostnego od dawcy niespokrewnionego

30 Przeszczepianie szpiku w Polsce południowo-wschodniej W 1997 r. prof. Aleksander B. Skotnicki wraz z zespołem Kliniki Hematologii CMUJ w Krakowie wykonał pierwszy zabieg autologicznego przeszczepienia szpiku, a w 1999 r. allogenicznego przeszczepienia szpiku

31 Przeszczepianie szpiku w Polsce W okresie ostatnich kilkunastu lat liczba różnych form transplantacji szpiku w Polsce systematycznie wzrasta: 6 zabiegów w 1989 roku versus >800 zabiegów obecnie (ok. 500 auto-sct, 300 allo-sct) Połowa alloprzeszczepów w Polsce to zabiegi od dawców rodzinnych (pozostałe od dawców niespokrewnionych)

32 Jak się to robi?

33

34 Jak się to robi? Radioterapia (TBI) Chemioterapia Infuzja Pacjent: Dawca: albo Aspiracja szpiku kostnego Leukafereza

35 Pobieranie szpiku kostnego (na sali operacyjnej)

36 Kolekcja komórek macierzystych z krwi obwodowej

37 Mobilizacja komórek macierzystych do krwi obwodowej G-CSF (ang. granulocyte-colony stimulating factor) pobudza krwinki białe i ich prekursory do dzielenia się Dawca otrzymuje G-CSF w dawce 10 μg/kg/d przez 4-5 dni Leukafereza (zebranie krwinek białych) odbywa się na 4-5 dzień od rozpoczęcia podawania G-CSF

38 Dawka chemioterapii Przeszczepianie szpiku teoria (1) Kondycjonowanie (leczenie wstępne): 1. Zniszczenie zdrowych i chorych komórek szpiku kostnego 2. Immunosupresja (HVG, GVH) (2) Ochrona chorego przed aplazją poprzez przetoczenie (infuzję) nowych komorek hematopoetycznych (HSCT) od zdrowego dawcy Płuca, serce, OUN, wątroba, itd. Zdrowy szpik kostny (HSCT) Szpik kostny Chory szpik kostny Toksyczność

39 Po kondycjonowaniu Infuzja komórek hematopoetycznych Opieka w szpitalu (izolacja) lub opieka domowa

40 Powikłania po allo-sct Uszkodzenie narządów wewnętrznych Zapalenie błon śluzowych jamy ustnej (mucositis) VOD (ang. venooclusive liver disease; choroba zarostowa żył wątrobowych ) Immunologiczne Odrzucenie przeszczepu GVHD (graft-versus-host disease) Zakażenia wczesne późne Nawrót choroby z powodu której wykonano przeszczepienie

41 Powikłania po allo-sct Neutropenia Acute GVHD Chronic GVHD Gram positive Gram negative Candida Aspergillus HSV CMV, EBV, adenovirus VZV Day 0 Day 30 Day 60 Day 90 Day 180 Day360

42 Z upływem lat, zmianie uległo wiele czynników wpływających na wyniki leczenia z zastosowaniem allo-sct: Wiek pacjenta Rozpoznanie Stadium choroby Rodzaj dawcy Źródło hematopoetycznych komórek macierzystych Typowanie HLA metodami genetycznymi Dawka stosowanych komórek macierzystych Rodzaj kondycjonowania (RIC vs MAC) Możliwości leczenia powikłań infekcyjnych Zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu (G-CSF) Zastosowanie komórek mezenchymalnych (leczenie GVHD) Zastosowanie cytotoksycznych limfocytów T Opieka domowa po przeszczepieniu

43 Opieka domowa ma wiele zalet w porównaniu z leczeniem szpitalnym Mniejsze zapotrzebowanie na środki przeciwbólowe Mniejsze zapotrzebowanie na odżywianie pozajelitowe (i.v.) Rzadsze występowanie GVHD Krótszy czas do wypisu Tańsza Mniejsza TRM Zwiększone przeżycie Svahn et al, Blood 2002

44 Z upływem lat, zmianie uległo wiele czynników wpływających na wyniki leczenia z zastosowaniem allo-hsct: Kiedy dokonaliśmy porównania ostatniego okresu (lata ) z wcześniejszymi okresami, stwierdziliśmy wolniejszą odbudowę granulocytów obojętnochłonnych (neutrophil engraftment), wyższy odsetek ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (agvhd) stopni II-IV, oraz mniejszy odsetek przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (cghvd) Całkowite przeżycie (overall survival) oraz śmiertelność zależna od przeszczepienia (transplant-related mortality; TRM) uległy znaczącej poprawie w ostatnich okresach czasu, osiągając najlepsze wyniki w ostatnim analizowanym okresie (lata ) gdzie TRM w 100 dni po przeszczepieniu wynosiła 5,5% Odsetek nawrotów pozostał niezmieniony przez ostatnie 4 okresy czasu (22%-25%)

45 Remberger M, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011

46

47

48

49

50

51 Przeszczepianie szpiku w Polsce >800 zabiegów rocznie (ok. 500 auto-sct, 300 allo-sct) Połowa alloprzeszczepów to zabiegi od dawców rodzinnych (pozostałe od dawców niespokrewnionych) Zabiegi od dawców rodzinnych maja tendencję spadkową (m.in. ze względu zmniejszania się dzietności rodzin), natomiast rośnie liczba przeszczepów od dawców niespokrewnionych (dzięki coraz większej ilości zarejestrowanych potencjalnych dawców szpiku oraz doskonaleniu metod doborowych)

52

53

54

55

56

57

58

59

60 Przeszczepianie szpiku w Polsce Mimo postępu ostatnich lat wskaźnik liczby transplantacji szpiku w Polsce jest rzędu 210/10 mln mieszkańców/rok, tzn. jest >2x mniejszy niż w przodujących krajach UE (450/10 mln mieszkańców/rok) Obecnie zabiegi przeszczepiania szpiku wykonuje w Polsce 18 ośrodków, na ogół połączonych z klinikami hematologii lub hematologii dziecięcej (Katowice, Wrocław, Warszawia, Poznań, Lublin, Gdańsk, Kraków, Bydgoszcz, Łódź i Gliwice)

61

62

63 Zapotrzebowanie na przeszczepianie szpiku w Polsce Statystycznie w Polsce ok. 12 tysiący ludzi zapada co roku na białaczki i inne nowotworowe i nienowotworowe choroby układu krwiotwórczego Dla wielu z nich jedyną szansą wyleczenia jest allogeniczny przeszczep szpiku od zdrowego dawcy

64 Zapotrzebowanie na przeszczepianie szpiku w Polsce Liczba potencjalnych dawców w Polsce ok osób W Niemczech zarejestrowanych jest ok. 4 mln potencjalnych dawców szpiku kostnego

65 Stockholms län Województwo Podkarpackie ludzi km² km²

66 ok. 100 auto-sct Hematology Center Karolinska ok. 100 allo-sct rocznie: 70 dorośli + 30 dzieci (wspólnie z CAST)

67 Nowe kierunki w przeszczepianiu szpiku Rozszerzanie wskazań do SCT: - Guzy lite - Choroby nienowotworowe - Choroby neurologiczne - Choroby autoimmunizacyjne

68

69

70

71 Nowe kierunki w przeszczepianiu szpiku Zastosowanie terapii komórkowych: - komórek cytotoksycznych (limfocyty T, komórki NK) - komórek mezenchymalnych - zakażeń wirusowych (immunokompetentnych limfocytów T np. CMV, EBV) Stosowanie nowych leków immunosupresyjnych i dążenie do zmniejszenia toksyczności terapii mieloablacyjnej (TRM = 0%?)

72