Laboratoryjna diagnostyka szpiczaka mnogiego dr hab. med. ARTUR JURCZYSZYN Katedra i Klinika Hematologii Collegium Medium Uniwersytetu Jagiellońskiego Kraków, 4 wrzesień 2017 roku
Szpiczak plazmocytowy (MM) Wieloetapowo przebiegająca choroba nowotworowa charakteryzująca się proliferacją i gromadzeniem monoklonalnych plazmocytów wytwarzających immunoglobulinę bądź jej fragmenty (tzw. białko M). Komórki nowotworowe wywodzą się prawdopodobnie z limfocytów B pamięci immunologicznej. Etologia choroby jest nadal nieznana.
Szpiczak plazmocytowy Klinika Hematologii Klinika Nefrologii Klinika Neurologii Klinika Onkologii MM Klinika Ortopedii Pracownia Cytogenetyczna, Immunofenotypowa Klinika Radioterapii
Henry Bence Jones
Sarah Newbury destrukcja kości udowych w wyniku patologicznych nacieków przez proces nowotworowy Solly (1844). Sarah Newbury Złamania obu kości udowych oraz prawej kości ramieniowej, Solly (1844). Sarah Newbury mostek pokazujący destrukcję kości w przebiegu szpiczaka mnogiego Solly (1844).
Szpiczak plazmocytowy Trzeci najczęściej występujący nowotwór hematologiczny Zachorowalność na szpiczaka na świecie wynosi od 1 do 8 na 100 000 mieszkańców i jest większa w krajach zachodniej półkuli. W Europie wynosi 5,5 na 100 000, w USA 5,9 na 100 000 Przebieg kliniczny: zaostrzająca się i nawracająca choroba - Pomimo postępu w przeżywalności dzięki zastosowaniu nowych leków.ostatecznie choroba oporna na leczenie..nadal pozostaje nieuleczalny w przypadku większości pacjentów. Przy obecnym sposobie leczenia 5-letnie przeżycie 50% - 80% Potencjalne wyleczenie ~ 10-20%
Kryteria diagnostyczne IMWG Definition of multiple myeloma Clonal bone marrow plasma cells 10% or biopsy-proven bony or extramedullary plasmacytoma* and any one or more of the following myeloma defining events: Evidence of end organ damage that can be attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder, specifically: Hypercalcaemia: serum calcium >0.25 mmol/l (>1 mg/dl) higher than the ULN or >2.75 mmol/l (>11 mg/dl) Renal insufficiency: creatinine clearance <40 ml per min or serum creatinine >177 μmol/l (>2 mg/dl) Anaemia: haemoglobin value of >20 g/l below the LLN, or a hemoglobin value <100 g/l Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT Any one or more of the following biomarkers of malignancy: Clonal bone marrow plasma cell percentage* 60% Involved:uninvolved serum free light chain ratio 100 >1 focal lesions on MRI studies Definition of smoldering multiple myeloma Both criteria must be met: Serum monoclonal protein (IgG or IgA) 30 g/l or urinary monoclonal protein 500 mg per 24 h and/or clonal bone marrow plasma cells 10 60% Absence of myeloma defining events or amyloidosis Rajkumar, S.S. et al. Lancet Oncol 2014; 15: e538 48.
Response Subcategory IMWG MRD negativity criteria (requires a complete response) MRD nowe kryteria w MM Sustained MRDnegative Flow MRDnegative Sequencing MRDnegative Imaging-positive MRD-negative Response Criteria Kumar S, et al. Lancet Oncology 2016; 17(8):e328-46 MRD negativity in the marrow (NGF, NGS, or both) and by imaging as defined below, confirmed 1 year apart. Subsequent evaluations can be used to further specify the duration of negativity (eg, MRD negative at 5 years) Absence of phenotypically aberrant clonal plasma cells by NGF on bone marrow aspirates using the EuroFlow standard operation procedure for MRD detection in multiple myeloma (or validated equivalent method) with a minimum sensitivity of 1 in 10 5 nucleated cells or higher Absence of clonal plasma cells by NGS on bone marrow aspirates in which presence of a clone is defined as less than 2 identical sequencing reads obtained after DNA sequencing of bone marrow aspirates using the Lymphosight platform* (or validated equivalent method) with a minimum sensitivity of 1 in 10 5 nucleated cells or higher MRD negative as defined by NGF or NGS plus disappearance of every area of increased tracer uptake found at baseline or a preceding PET/CT or decrease to less mediastinal blood pool SUV or decrease to less than that of surrounding normal tissue When minimal residual disease results are reported, the assessment should be qualified by the method(s) used (flow minimal residual disease-negative or sequencing minimal residual diseasenegative), and the level of sensitivity (e.g., one in 10⁵ or one in 10⁶ cells).
Cumulative Proportion Surviving Event Free Cumulative Proportion Surviving Jaki jest cel leczenia w MM? CR jako najlepsza odpowiedz, która się przekłada na długość przeżycia The better the quality of the response, the longer the survival EFS OS 1,0 0,9 0,8 CR vs ncr or PR P<10-5 ncr vs PR P =.07 1,0 0,9 CR vs ncr CR vs PR ncr vs PR P =.01 P<10-5 P =.04 0,8 0,7 0,7 0,6 0,6 0,5 0,4 0,5 0,3 0,4 0,2 0,3 0,1 0,2 0,0 0,1 0 12 24 36 48 60 72 84 96 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Months From Diagnosis Months From Diagnosis CR, n = 278 ncr, n = 124 PR, n = 280 PD, n = 25 Median EFS, months Median OS, months CR ncr PR PD 61 40 34 13 NR NR 61 15 Lahuerta JJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5775 82.
scr, CR i ncr są związane różnym czasem przeżycia po procedurze ASCT Median OS CR: 109 months scr: NR (5-year OS: 80%) VGPR: 64 months CR: 81 months (5-year OS: 53%) PR: 59 months ncr: 60 months (5-year OS: 47%) SD: 56 months PD: 9 months Kapoor et al. J Clin Oncol 2013;31:4529-4535
Progression-free survival (%) Overall survival (%) Nie wszystkie CRs są takie same: CR z MRD- vs CR z MRD+ GEM2000, GEM2005MENOS65, GEM2005MAS65, GEM2010MAS65 100 80 MRD- vs CR: P <.001 CR vs ncr: P =.131 ncr vs PR: P =.589 PR vs <PR: P =.002 100 80 MRD- vs CR: P <.001 CR vs ncr: P =.657 ncr vs PR: P =.583 PR vs <PR: P =.032 60 60 40 40 20 20 0 P <.001 0 P <.001 0 50 100 150 200 Time from diagnosis (months) 0 50 100 150 200 Time from diagnosis (months) MRD- (n=318) median PFS: 70 months CR (n=130) median PFS: 36 months ncr (n=96) median PFS: 32 months PR (n=207) median PFS: 35 months <PR (46) median PFS: 20 months MRD- (n=318) median OS: Not reached CR (n=130) median OS: 71 months ncr (n=96) median OS: 75 months PR (n=207) median OS: 67 months <PR (46) median OS: 46 months
Wpływ MRD na całkowite przeżycie MRD-negative status was associated with significantly better OS overall (HR, 0.57; 95%CI, 0.46-0.71; P <.001) Munshi et al. JAMA Oncol. 2017 Jan 1;3(1):28-35.
Wpływ MRD na przeżycie u chorych w CR MRD-negative status was associated with significantly better OS in CR patients (HR, 0.47; 95%CI, 0.33-0.67; P <.001) Munshi et al. JAMA Oncol. 2017 Jan 1;3(1):28-35.
Klasyfikacja Durie-Salmona z 1975 roku Stage I Criteria Hemoglobin >10 g/dl Serum ca 12 mg/dl Normal or solitary plasmacytoma IgG <5 g/dl; IgA <3 g/dl Bence Jones protein <4 g/24 Myeloma cell mass (x 10 12 cells/m 2 ) <0.6 (low) II III Not fitting stage I or II Hemoglobin <8.5 g/dl Serum ca >12 mg/dl Multiple lytic bone lesions IgG >7 g/dl; IgA <5 g/dl Bence Jones protein >12 g/24 0.6 12 (intermediate) >1.2 (high) Subclassification A B
ISS Międzynarodowy Indeks Prognostyczny STOPIEŃ Przeżycie w miesiącach Greipp PR. J Clin Oncol 2005;23:3412-3420
R-ISS zaktualizowany ISS Stage Frequency (% of patients) 5-year survival rate (%) Stage 1 Serum albumin >3.5 Serum beta-2-microglobulin <3.5 No high risk cytogenetics Normal LDH 28% 82 Stage II Neither Stage I or III 62% 62 Stage III Serum beta-2-microglobulin >5.5 and High risk cytogenetics [t(4;14), t(14;16), or del(17p)] or Elevated LDH 10% 40 Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. J Clin Oncol 2015;33:2863-2869.
Komplementarna akwywacja MYC i CCND w szpiczaku Deregulacja MYC nasilona środkiem wzmacniającym występuje we wszystkich podtypach MM Często ma miejsce wtórne zdarzenie związane z progresją choroby Affer, Chesi...Bergsagel, Kuehl, Leukemia 2014 Misund, Asmann...Bergsagel,Niepublikowane Bergsagel IMW 2017 HIPERDIPLOIDIA 55% Trisomie nieparzystych chromosomów: 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 i 21 BRAK HIPERDIPLOIDII 45% 14q32 translokacje chromosomalne: D1 D2 FGFR3/MMSET MAF CYCLINY D Trisomia 11-35% Brak trisomii 11-20% 4p16 15% 16q23 5% c-maf 20q12 2% MAF-B 8q24 <1% MAF-A 11q13 16% CCND1 6p21 3% CCND3 12p13 <1% CCND2 60% 43% Deregulacja MYC Deregulacja CCND CCND1 CCND2 CCND1,2,3 29% 29% 16% Ekspresja MYC nasilona środkiem wzmacniającym Ekspresja onkogenu wzmocniona przez IgH
Złożoność genomu w szpiczaku mnogim Morgan i wsp. Nat Rev Cancer 2012 Kuehl i wsp. JCI 2012 Lohr i wsp. Cancer Cell 2014 Braggio i wsp. Cancer Cell 2015 Manier i wsp. Nat Rev Clin Oncol. 2016
Klinicznie istotne mutacje Określono 15 istotnych mutacji genów IRF4, KRAS, NRAS, MAX, HIST1H1E, RB1, EGR1, TP53, TRAF3, FAM46C, DIS3, BRAF, LTB, CYLD i FGFR3 Negatywny wpływ na przeżycie: - Mutacje w CCND1 - Szlak naprawy DNA: TP53, ATM, ATR i ZNFHX4 Korzystny wpływ na przeżycie: - Mutacje w IRF4 i EGR1 Bardzo zły wynik: Mutacje dwualleliczne - Del (17p) / TP53mut lub del (17p)/ TP53del - Del 1 (p12) FAM46C / mut FAM46C Zmiana genetyczna RAS (zwykle KRAS lub NRAS) mutacja aktywująca BRAF V600E+ RAS mutacja aktywująca t(11;14) lub CD1(GEP) CD20+ AKT/MTOR aktywacja przez GEP ASXL1/SF3B1 Jednocześnie MDS Mutacja FGFR3 Leczenie Trametinib 2mg MWF *należy sprawdzić frakcję wyrzutową w badaniu ECHO Dabrafenib 150mg dwa razy dziennie PLUS Trametinib 2mg MWF *Wysypka/toksyczność wobec układu pokarmowego Venetoclax 400 mg doustnie raz na dobę Nelfinavir (z Velcade) *Badanie czynności wątroby Azacytydyna 75mg/m2 x 7 dni Dasatinib 100mg doustnie raz na dobę Walker J Clin Oncol. 2015 Weinhold Blood 2016;128:1735
Różnicowanie plazmocytów faza zależna od antygenu
Układ genów syntetyzujących Ig
Prawidłowy proteinogram
Gammapatia poliklonalna
Białko monoklonalne
Choroby przebiegające z hypergammaglobulinemią poliklonalną I: Przewlekłe choroby wątroby: Niektóre postacie marskości Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby Pierwotne żółciowe zapalenie wątroby Hepatoma II: Choroby z autoimmunizacji Reumatoidalne zapalenie stawów Zespół Felty ego Toczeń trzewny Zespół Sjögrena
Choroby przebiegające z hypergammaglobulinemią poliklonalną c.d. III: Przewlekłe stany zapalne Gruźlica, kiła Przewlekłe grzybice Zapalenie kości Rozstrzenie oskrzeli Toksoplazmoza Infekcje pasożytnicze IV: Choroby inne Sarkoidoza Rak z przerzutami Zawał mięśnia serca Zabiegi kardiochirurgiczne
Trudności w rozpoznawaniu szpiczaka I. Plazmocyty w krwi obwodowej: Białaczka plazmocytowa Choroby wątroby II. Zwiększenie odsetka plazmocytów w szpiku kostnym: Anemia aplastyczna Marskość wątroby Kolagenowa choroba naczyń Reumatoidalne zapalenie stawów Sarkoidoza Ziarnica Przewlekłe stany zapalne III. Zmiany osteolityczne w kościach: Nadczynność przytarczyc Przerzuty nowotworowe do kości Białaczki Sarkoidoza Histiocytoza X Idiopatyczna osteoliza: - akrooosteoliza (typ paliczkowy, lub nadgarstkowo-dłoniowy z lub bez nefropatii) - osteoliza wieloogniskowa
Cechy różnicujące szpiczaka mnogiego, monoklonalna gammapatię o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) i gammapatię odczynową Szpiczak mnogi MGUS Odczynowa poliklonalna gammapatia wywiad bóle kości bez zmian objawy zapalne, marskość badanie fizykalne skaza krwotoczna niedokrwistość bez zmian zależne od choroby podstawowej zmiany kostne osteoliza bez zmian bez zmian złamania patologiczne plazmocyty w szpiku > 10% z paratypią < 10% bez paratypii 5-10% bez paratypii białko M w surowicy zwykle > 20g/l stały wzrost 10-20g/l stabilizacja Ig poliklonalne stężenie poliklonalnej Ig zmniejszone prawidłowe zwiększone stężenie albumin zmniejszone prawidłowe zależne od choroby podstawowej stężenie ß-2-m zwiększone prawidłowe zależne od choroby podstawowej hiperkalcemia często rzadko zależnie od choroby podstawowej 29
Szpiczak odosobniony z minimalnym zajęciem szpiku wskaźnik progresji: 60% kości, lub 20% tkanki miękkie w ciągu 3 lat, szpiczak mnogi 1. Guz z klonalnych plazmocytów w biopsji z pojedynczego ogniska w kości lub tkankach miękkich 2. Klonalne plazmocyty w szpiku <10% 3. Prawidłowe badanie kości, w tym prawidłowy MR (lub TK) kręgosłupa i miednicy (z wyjątkiem ogniska pierwotnego). 4. Nieobecność zależnych od szpiczaka objawów uszkodzenia organów takich jak: hiperkalcemia, niewydolność nerek, anemia, ogniska osteolizy (CRAB) lub amyloidozy, która może być atrybutem choroby rozrostowej plazmocytów.
Zespół POEMS 1. Polineuropatia 2. Proliferacja monoklonalnych plazmocytów (prawie zawsze lambda) 3. Przynajmniej jeden z następujących 3 dużych kryteriów; a. Obecność ognisk osteosklerotycznych b. Choroba Castelmana c. Zwiększone stężenie VEGF 4. Przynajmniej jeden z następujących 6 małych kryterów: a. Organomegalia (splenomegalia, hepatomegalia, limfadenopatia) b. Płyn w przestrzeni pozanaczyniowej: obrzęki, płyn w opłucnej, wodobrzusze c. Endokrynopatia: nadnercza, tarczyca, przysadka, gonady, przytarczyce, trzustka d. Zmiany skórne: hiperpigmentacja, nadmierne owłosienie, pletora e. Papilloedema f. Nadpłytkowość, czerwienica
Amyloioza AL 1. Obecność objawów systemowych zależnych od amyloidozy (nerki, wątroba, serce, układ pokarmowy, nerwy obwodowe) 2. Dodatni wynik barwienia czerwienia Kongo w jakiejkolwiek tkance: tkanka tłuszczowa, szpik, biopsja narządowa. 3. Potwierdzenie amyloidu z łańcuchów lekkich przez bezpośrednie badanie masy amyloidu w spektrometrze lub badaniem immunologicznym 4. Potwierdzenie rozrostu klonalnego plazmocytów (białko monoklonalne w surowicy lub moczu, nieprawidłowy wskaźnik kappa/lambda lub obecne klonalne plazmocyty w szpiku)
Wskaźnik kappa/lambda w surowicy Nieprawidłowy wskaźnik kappa/lambda: MGUS 30% chorych Szpiczak tlący się 70% chorych Szpiczak mnogi > 90% chorych
Nieprawidłowy wskaźnik kappa/lambda jest czynnikiem ryzyka MGUS, progresji do MM u chorych na: Szpiczaka tlącego się, Amyloidozy AL. Szpiczaka odosobnionego Wskaźnik kappa/lambda>100 jest pewnym czynnikiem progresji szpiczaka tlącego się w MM i ci pacjenci powinni być traktowani jak MM i rozpoczynać terapię Kastritis E, Terpos E, Moulopoulos L, et al. Extensive bone marrow infi ltration and abnormal free light chain ratio identifi es patients with asymptomatic myeloma at high risk for progression to symptomatic disease. Leukemia 2013; 27: 947 53. Waxman AJ, Mick R, Garfall AL, et al. Modeling the risk of progression in smoldering multiple myeloma. Proc Am Soc Clin Oncol 2014; 32: A8607 (abstr).
Szpiczak mnogi (plazmocytowy): Kliniczna manifestacja choroby jest wynikiem: Rozrostu złośliwych plazmocytów w szpiku kostnym Obecności białka monoklonalnego w surowicy i/lub moczu. W określonym przypadku szpiczaka stwierdza się ilościową przewagę jednej spośród 5 klas łańcucha ciężkiego Ig np. IgG, IgA, oraz jeden ilościowo dominujący typ łańcucha lekkiego kappa lub lambda Działania sieci cytokin wydzielanych przez patologiczne plazmocyty i podścielisko szpiku. Wynikiem działania określonych cytokin są ogniska osteolizy i bóle kostne.
Częstość występowania poszczególnych typów białka monoklonalnego: IgG: 50-60% IgA: 20-25% IgD: 2% IgE: < 1% Choroba łańcuchów lekkich: 20% Szpiczak niewydzielający: 1%
Ocena klonalności plazmocytów Wskaźnik kappa/lambda w badaniu immunohistochemicznym lub immunofluorescencji Badanie immunofenotypowe Badania genetyczne
Plazmocyty
Plazmocyty
Immunofenotypowanie Plazmocyty PRAWIDŁOWE SZPICZAKOWE CD38 + + CD138 + + CD19 + - CD45 + - CD56 - ++
Zmiany cytogenetyczne Zalecenia International Myeloma Working Group Panel minimalny: t(4;14)(p16;q32) t(14;16)(q32;q23) del 17p13 Panel rozszerzony: t(11;14)(q13;q32) del13 ploidia
Translokacja(11;14)
CCND1 Ekspresja jądrowa cykliny D1 kodowanej przez CCND1 obserwowana jest u większości pacjentów, u których występuje translokacja (11;14). Częstość występowania 21-32% Korelacja z wysokim stopniem złośliwości
del17p
Stężenie łańcuchów lekkich (mg/l) Czułość metod diagnostycznych łańcuchów lekkich 1000 100 10 Wartości prawidłowe w surowicy 1 SPE elektroforeza białek surowicy; sife immunofiksacja białek surowicy; sflc wolne łańcuchy lekkie w surowicy (test immunonefelometryczny); UPE elektroforeza białek w moczu; uife immunofiksacja białek w moczu Katzmann JA et al., Clin Chem 2002; 48:1437-44
Wolne łańcuchy lekkie w surowicy (serum Free Light Chains, sflcs) Łańcuch ciężki Kappa Łańcuch lekki Lambda
Wolne łańcuchy lekkie w surowicy Łańcuch ciężki Kappa Łańcuch lekki Powierzchnia ukryta Lambda Powierzchnia widoczna
Metabolizm nerkowy FLC FLC - 25 kda FLC - 50 kda Kłębuszek Pory 40-60 kda Reabsorpcja i metabolizm FLC 10-30g/dobę Wydalanie z moczem 1-10 mg/dobę
Stężenie sflcs oraz stosunek łańcuchów κ do λ w różnych grupach wiekowych (wskaźnik FLC) Wiek Wskaźnik FLC, κ/λ 20-29 0,49 30-39 0,55 40-49 0,58 50-59 0,59 60-69 0,70 70-79 0,65 80-90 0,64 Katzmann et al. Clinical Chemistry 2002; 48:1437-1444
Nieprawidłowe stężenie sflcs i wskaźnik FLC (κ/λ) Szpiczak mnogi Szpiczak mnogi choroba lekkich łańcuchów Szpiczak niewydzielający Szpiczak odosobniony i tlący się Monoklonalna gammopatia o nieokreślonym znaczeniu Pierwotna amyloidoza Przewlekła białaczka limfocytowa Chłoniaki nieziarnicze
n=576 MM N > sflcs > N u 96%
Międzynarodowe zalecenia dotyczące oznaczania sflc w szpiczaku mnogim i chorobach pokrewnych Dispenzieri et al. Leukemia 2009: 23, 215 224 Durie et al., Leukemia, 2006. 20, 1467-73 In all MM patients to define a stringent CR CR Negative S/U IFE BM plasma cells 5% Stringent CR Negative S/U IFE Normal sflc ratio Absence of clonal cells in BM
Stężenie sflcs w surowicy chorych na szpiczaka niewydzielającego Stężenie sflc κ i λ; wskaźnik FLC κ/λ I Stężenie κ FLC - ; κ/λ - II Stężenie λ FLC - ; κ/λ - III IV Stężenie κ lub λ - lub stężenie κ i λ - Stężenie κ lub λ - N i wskaźnik κ/λ - N N chorych 12 7 4 5 Na podstawie: Drayson et al, Blood, 2001;97:2900-2902
Heavylite Cząsteczki immunoglobulin zawierają unikalne łączące epitopy między łańcuchem ciężkim (CH1) i łańcuchem lekkim (CL) regionów stałych. Epitopy łączą się z przeciwciałami HLC. Można oddzielnie zidentyfikować różne typy łańcuchów lekkich każdej klasy immunoglobuliny, czyli IgGκ, IgGλ, IgAκ, IgAλ, IgMκ i IgMλ. Następnie cząsteczki te są mierzone jako pary, na przykład, IgGκ / IgGλ, co pozwala obliczyć wskaźnik monoklonalnych / poliklonalnych immunoglobulin, w taki sam sposób, jak sflc κ/λ.
Normy HLC HLC Mean Median 95% range IgGκ (g/l) IgGλ (g/l) IgGκ/IgGλ ratio 7.10 3.95 1.84 6.75 3.90 1.74 3.84-12.07 1.91-6.74 1.12-3.21 IgAκ (g/l) IgAλ (g/l) IgAκ/IgAλ ratio 1.35 1.18 1.20 1.37 1.25 1.18 0.57-2.08 0.44-2.04 0.78-1.94 IgMκ (g/l) IgMλ (g/l) IgMκ/IgMλ ratio 0.71 0.39 1.85 0.63 0.35 1.81 019-1.63 0.12-1.01 1.18-2.74 These data were generated using the Binding Site SPAPLUS analyser.
U zdrowych
Plot of IgMκ v IgMλ for blood donor sera (solid black squares), 8 IgM IFEpositive amyloid patients (solid red circles SPE positive) [4]. The parallel lines indicate the 95% range for IgMκ / IgMλ ratios. (Courtesy of A. Wechalekar). U chorych
Zalety HLC Są bardziej wrażliwe niż SPE oraz IFE, więc mogą one pomóc w ocenie choroby resztkowej. Na pomiar wskaźnika HLC κ / λ nie wpływają zmiany w objętości krwi, hematokrytu i metabolizmu, które wpływają na obecne testy w surowicy immunoglobulin. Wskaźnik HLC κ/λpozwala na szacunkową ocenę skuteczności leczenia w oparciu o wielkość puli plazmocytów szpiczakowych i prawidłowych
Szpiczak IgM Kryteria diagnostyczne: zajęcie szpiku przez komórki monoklonalne (>10%) obecność białka monoklonalnego IgM w surowicy oraz/lub w moczu obecność ognisk osteolitycznych oraz/lub t(11;14) w badaniu FISH Typowe objawy kliniczne: ogniska osteolityczne, hiperkalcemia, niewydolność nerek, obniżone poziomy IgA oraz IgG Wymaga różnicowania z makroglobulinemią Waldenströma (gdzie także występuje limfadenopatia i nadmierna lepkość krwi)
Wieloośrodkowe retrospektywne badanie kliniczne 20 ośrodków (Stany Zjednoczone, Ameryka Łacińska i Europa) n=101 pacjentów z rozpoznanym MM IgM oraz n=33 pacjentów z prawdopodobną postacią szpiczaka IgM n=9 pacjentów (7%) z diagnozą przed rokiem 2000, n=53 pacjentów (40%) z diagnozą w latach 2000-2009 oraz n=72 pacjentów (53%) z diagnozą w latach 2010-2016
Charakterystyka kliniczna mężczyźni : kobiety 1,9 : 1 przedział wiekowy: 37-86 lat, mediana: 65,5 lat objawy początkowe: ból kostny - n=34 (44%), anemia - n=25 (32%), dysfunkcja nerek - n=13 (17%), zwiększona lepkość krwi - n=7 (9%), nabyta choroba von Willenbranda - n=3 (4%), neuropatia - n=1 (1%) Immunohistochemia: CD38 oraz CD138 (27/27 pacjentów - 100%) CD20 (15/26 pacjentów - 58%) ekspresja cykliny D1 (10/15 pacjentów - 67%) FISH: t(11;14) - 26/67 pacjentów(39%) del13q - 25/76 pacjentów (33%) del17p - 6/76 pacjentów (8%) PCR mutacji MYD88 L265P - 0/15 pacjentów (0%)
Charakterystyka badanej populacji Parametr n % Wiek 70 lat 35/134 26 Płeć męska 88/134 66 Hemoglobina < 10 g/dl 49/131 37 egfr < 60 ml/min 56/130 43 Hiperkalcemia 24/129 19 Zmiany osteolityczne 89/127 70 Podwyższony poziom LDH 23/99 23 IgM 3000 mg/dl 57/116 49 Łańcuch kappa 75/128 58 Łańcuch lambda 50/128 39 ISS 1 40/123 33 ISS 2 54/123 44 ISS 3 29/123 24
Rodzaje terapii Terapia n % Tylko PI 14/128 11 Tylko IMID 18/128 14 Tylko chemioterapia 31/128 24 Chemioterapia + PI 20/128 16 Chemioterapia + IMID 8/128 6 PI + IMID 14/128 11 Chemioterapia + PI + IMID 6/128 5 Rituksimab 9/128 7 Tylko sterydy 8/128 6 PI inhibitor proteasomów IMID leki immunomodulujące bendamustyna, cyklofosfamid, Chemioterapia i/lub melphalan, doksorubicyna
Wyniki leczenia szpiczaka IgM ASCT 23/80 (29%) Odpowiedź na leczenie: CR - 10/72 (14%) VGPR - 18/72 (25%) PR - 28/72 (39%) NR - 16/72 (22%) Mediana OS - 61 miesięcy 5-letni OS: 52%
Czynniki ryzyka leczenia szpiczaka IgM Główne przyczyny zgonu: postęp choroby - 28/38 (74%), zakażenia - 3/38 (8%) wiek 70 lat - mediana OS: 53 vs. 63 miesiące (p=0,04) ISS: mediana OS dla ISS 1: 63 vs. 61 (ISS 2) vs. 30 (ISS 3) miesięcy (p=0,001) płeć męska: mediana OS 77 vs. 30 miesięcy (p<0,001)
Szpiczak IgM - podsumowanie Pacjenci ze szpiczakiem IgM cechują się podobną charakterystyką kliniczną co chorzy z innymi postaciami szpiczaka Powszechna jest ekspresja CD20 Najczęstszą anomalią cytogenetyczną jest t(11;14) Wartość prognostyczną w rokowaniu szpiczaka IgM mają: wiek, płeć oraz stopień zaawansowania choroby wg. ISS
Szpiczak biklonalny Wieloośrodkowe retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne (Stany Zjednoczone, Ameryka Łacińska i Europa): 2001-2015 n=50 pacjentów z rozpoznanym szpiczakiem biklonalnym vs. n=50 pacjentów z rozpoznanym szpiczakiem monoklonalnym (kontrola) Kryteria doboru par pacjentów: diagnoza pierwotna, wiek (+/- 2 lata), płeć, data (+/- 2 lata) i miejsce rozpoznania Jurczyszyn A, Gozzetti A, Gdula-Argasińska J., Czepiel J, Vij R, Fiala M, Valls DJ, Mądry K, Waszczuk-Gajda A, Grosicki S, Barchnicka A, Crusoe E,, Hungria V, Gentile M, Mele G, Ksieniewicz M, Vesole DH, Castillo JJ: Similar survival mid-term outcomes in patients with biclonal versus monoclonal myeloma: A multi-institutional matched case-control study. Ann Hematol. 2017 Aug 1. doi: 10.1007/s00277-017-3084-9.
Szpiczak biklonalny - kryteria rozpoznania Obecność dwóch klonów białek w badaniu: SPEP - elektroforeza białek surowicy UPEP - elektroforeza białek moczu IFX - immunofiksacja Izotypy klonów: łańcuchy ciężkie (IgG, IgA, IgM) wolne łańcuchy lekkie (FLC) w połączeniu z łańcuchem ciężkim kappa (IgG lub wolnym) różne FLC w tym samym izotypie, np. IgG kappa i IgG lambda
Szpiczak biklonalny vs. monoklonalny Parametr biklonalny monoklonalny Wiek w latach: mediana (zakres) 65 (58-72) 64 (58-71) Płeć męska 26 (52%) 26 (52%) Hemoglobina < 10 g/dl 25 (50%) 27 (59%) egfr 60 ml/min 18 (36%) 17 (34%) Hiperkalcemia 4 (9%) 8 (16%) Zmiany osteolityczne 36 (77%) 41 (84%) Podwyższony poziom LDH 7 (15%) 8 (18%) Cytogenetyka wysokiego ryzyka 5 (17%) 8 (28%) ISS 1 12 (24%) 19 (40%) ISS 2 17 (35%) 13 (27%) ISS 3 20 (41%) 15 (32%) BRAK ZNAMIENNYCH RÓŻNIC
Rodzaje terapii i odpowiedzi na leczenie Parametr biklonalny monoklonalny Tylko PI 3 (6%) 6 (12%) Tylko IMID 8 (16%) 2 (4%) Tylko chemioterapia 3 (6%) 0 Chemioterapia + PI 13 (26%) 11 (22%) Chemioterapia + IMID 15 (30%) 17 (34%) PI + IMID 7 (14%) 13 (26%) Chemioterapia + PI + IMID 1 (2%) 1 (2%) ASCT 19 (38%) 21 (42%) Leczenie podtrzymujące 4 (8%) 5 (10%) Odpowiedź na leczenie CR 12 (26%) 14 (28%) VGPR 12 (26%) 12 (24%) PR 16 (34%) 19 (38%) Brak odpowiedzi 7 (15%) 5 (10%)
Szpiczak biklonalny - Starszy wiek (p=0,04) egfr 60 ml/min (p=0,01) analiza przeżycia Podwyższony poziom LDH (p=0,008) ISS 3 vs. ISS 1 (p=0,04) Mediana OS: 58 (biklonalny) vs. 77 miesięcy (monoklonalny) Czteroletni OS: 72% (biklonalny) vs. 76% (monoklonalny)
Szpiczak biklonalny vs. monoklonalny Brak istotnych różnic w zakresie parametrów laboratoryjnych oraz zmian osteolitycznych. Brak istotnych różnic w zakresie wielkości odpowiedzi na leczenie jak i jej rodzaju. Leczenie obu rodzajów szpiczaka odbywa się przy użyciu tych samych schematów leczniczych. Zaobserwowano trend w kierunku krótszego przeżycia dla szpiczaka biklonalnego.