RZECZPO SPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 188135 (21) N um er zgłoszenia: 319627 (22) D ata zgłoszenia: 23.04.1997 (13) B1 (5 1) IntC l7 A61K 31/554 A61K 9/22 A61P 25/24 (54) Tabletka matrycowa, pozwalająca na przedłużone uwalnianie soli sodowej tianeptyny w po podaniu doustnym (30) Pierwszeństwo: 24.04.1996,FR,96.05174 (73) Uprawniony z patentu: LES LABORATOIRES SERVIER, Courbevoie Cédex, FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.10.1997 BUP 22/97 (72) Twórcy wynalazku: Bruno Huet de Barochez, Ingre, FR Patrick Wuthrich, Orleans, FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.12.2004 WUP 12/04 (74) Pełnomocnik: Wojasińska Ewa, POLSERVICE Sp.z o. o. PL 188135 B1 (57) 1. T abletka m atrycow a o przedłużonym uwalnianiu soli sodowej tianeptyny, znam ienna tym, ze zaw iera polim er, pochodzący od celulozy, oraz sól wapnia, a to przedłużone uw alnianie kontroluje się przez stosow anie polimeru, pochodzącego od celulozy, oraz soli wapnia. 6. Sposób w ytwarzania tabletki matrycowej tianeptyny, znam ienny tym, ze stosuje się obie techniki, granulacji na m okro i bezpośredniego zagęszczania, które obejm ują następujące etapy: - etap A: m iesza się sól sodow ą tianeptyny, diwodzian wodorofosforanu wapnia i laktozę, zwilża się tę m ieszaninę oczyszczoną w odą lub roztworem w odno-aikoholowym, następnie granuluje się w ytworzoną w ilgotną masę, suszy się i następnie kalibruje, z wytworzeniem granulek, których w łaściw ości fizyczne um ożliw iają dobre napełnienie m atryc m aszyny szybko tabletkującej, - etap B m iesza się granulat otrzymany w etapie A z m etylohydroksypropylocelulozą, - etap C: nadaje się właściwości poślizgowe m ieszaninie otrzym anej w etapie B, przy użyciu krzemionki koloidalnej i stearynianu m agnezu, - etap D: zagęszcza się mieszaninę, posiadającą w łaściwości poślizgow e, otrzym aną w etapie C, w obrotowej maszynie tabletkującej, z wytworzeniem tabletki o tw ardości m ierzonej przez zgniatanie średnicowe, wynoszące] około 6-12 dan Wzór 1
Tabletka matrycowa, pozwalająca na przedłużone uwalnianie soli sodowej tianeptyny po podaniu doustnym Zastrzeżenia patentowe 1. Tabletka matrycowa o przedłużonym uwalnianiu soli sodowej tianeptyny, znamienna tym, że zawiera polimer, pochodzący od celulozy, oraz sól wapnia, a to przedłużone uwalnianie kontroluje się przez stosowanie polimeru, pochodzącego od celulozy, oraz soli wapnia. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako polimer pochodzący od celulozy zawiera metylohydroksypropylocelulozę. 3. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako sól wapniową zawiera diwodzian wodorofosforanu wapnia. 4. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że udział procentowy pochodnej celulozy oraz soli wapniowej wynosi odpowiednio 30-50% oraz 10-60% całkowitej masy tabletki. 5. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że udział procentowy pochodnej celulozy oraz soli wapniowej pozwala na przedłużone uwalnianie tianeptyny, prowadzące do poziomu we krwi, który wynosi u człowieka od 50 do 300 ng/ml, najwyżej 24 godziny po podaniu tabletki drogą doustną. 6. Sposób wytwarzania tabletki matrycowej tianeptyny, znamienny tym, że stosuje się obie techniki, granulacji na mokro i bezpośredniego zagęszczania, które obejmują następujące etapy: - etap A: miesza się sól sodową tianeptyny, diwodzian wodorofosforanu wapnia i laktozę, zwilża się tę mieszaninę oczyszczoną wodą lub roztworem wodno-alkoholowym, następnie granuluje się wytworzoną wilgotną masę, suszy się i następnie kalibruje, z wytworzeniem granulek, których właściwości fizyczne umożliwiają dobre napełnienie matryc maszyny szybko tabletkującej, - etap B: miesza się granulat otrzymany w etapie A z metylohydroksypropylocelulozą, - etap C: nadaje się właściwości poślizgowe mieszaninie otrzymanej w etapie B, przy użyciu krzemionki koloidalnej i stearynianu magnezu, - etap D: zagęszcza się mieszaninę, posiadającą właściwości poślizgowe, otrzymaną w etapie C, w obrotowej maszynie tabletkującej, z wytworzeniem tabletki o twardości mierzonej przez zgniatanie średnicowe, wynoszącej około 6-12 dan. 7. Tabletka matrycowa tianeptyny określona w zastrz. 1, znamienna tym, że jest użyteczna w leczeniu depresji. * * * Przedmiotem wynalazku jest tabletka matrycowa pozwalająca na przedłużone uwalnianie soli sodowej tianeptyny i umożliwiająca uzyskanie jednolitego i stałego poziomu we krwi po wchłonięciu postaci galenowej drogą doustną. Sól sodowa tianeptyny, związek o wzorze 1, jest tricyklicznym środkiem przeciwdepresyjnym. Cząsteczka stosowana do podawania człowiekowi jest solą sodową. Sól sodową tianeptyny podawano aż do tej pory drogą doustną w postaci tabletek bezpośredniego uwalnianiu, zawierających dawki 12,5 mg. Zazwyczaj przepisuje się przeciętnie trzy dawki dziennie. Jednakże postać bezpośredniego uwalnianiu może prowadzić, u pewnych obiektów, do uzyskania wysokiego szczytu stężenia leku we krwi. Postać o przedłużonym uwalnianiu umożliwia uniknięcie tych szczytów we krwi i uzyskanie jednolitego stężenia we krwi u człowieka. Umożliwia to zredukowanie niepożądanych skutków, które mogą potencjalnie mieć miejsce, w związku z efektem szczytu, któremu towarzyszą zaburzenia typu hydro-
188 135 3 elektrolitycznego i metabolitowego, związane z odchyleniami poziomów składnika aktywnego w osoczu. Postać o przedłużonym uwalnianiu soli sodowej tianeptyny umożliwia więc uzyskanie lepszego wskaźnika terapeutycznego w leczeniu lęku i depresji. Aby tego dokonać, należy zapewnić przedłużone uwalnianie przez cały czas, w sposób dokładnie kontrolowany. Prędkość uwalnianiu powinna być powtarzalna i skorelowana ze stężeniem we krwi obserwowanym po podaniu. Spośród mechanizmów branych pod uwagę w kontrolowaniu dyfuzji rozpuszczalnego składnika aktywnego, najważniejsza jest dyfuzja składnika aktywnego przez żel utworzony po napęcznieniu hydrofilowego polimeru skontaktowanego z cieczą rozpuszczającą (in vitro), lub z płynem żołądkowo-jelitowym (in vivo). Opisano wiele polimerów jako zdolnych do umożliwienia wytworzenia tego żelu. Najważniejszymi są pochodne celulozy, zwłaszcza etery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, metyloceluloza, metylohydroksypropyloceluloza, oraz spośród różnych klas handlowych tych eterów, te, które posiadają możliwie wysokie lepkości. Należy zauważyć, że opisywane układy teoretycznie nie umożliwiają uzyskania rzędu zerowego w równaniu kinetyki uwalniania. Sposobami produkcji zwykle stosowanymi w wytwarzaniu tabletek z taką matrycą są zarówno bezpośrednie zagęszczanie po zmieszaniu różnych zarobek i składnika(ów) aktywnego(ych), jak i granulacja na mokro. Tabletka matrycowa opisana w niniejszym wynalazku łączy, w oryginalny sposób, polimer pochodzący od celulozy i sól wapniową, przy czym połączenie to umożliwia otrzymanie dokładnie kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego. Ponadto, połączenie to odpowiada doskonale charakterystyce fizykochemicznej soli sodowej tianeptyny. To kontrolowane uwalnianie jest praktycznie liniowe przez więcej niż osiem godzin i jest takie, że 50 procent całkowitej ilości soli sodowej tianeptyny uwalnia się między 5 a 14 godzinami. Ponadto, tabletka matrycowa według wynalazku umożliwia uzyskanie przedłużonego uwalniania tianeptyny, prowadzącego do poziomu we krwi, który wynosi u człowieka od 50 do 300 ng/ml, najwyżej 24 godziny po podaniu tabletki. Dawka jednostkowa może się przez to zmieniać, zgodnie z wiekiem i ciężarem pacjenta, charakterem i powagą jego stanu. Generalnie, zmienia się od 12,5 do 50 mg w dawce dziennej. Stosowanym polimerem jest metylohydroksypropyloceluloza o wysokiej lepkości a solą nieorganiczną jest diwodzian wodorofosforanu wapniowego. Połączenie tych dwóch składników umożliwia uzyskanie doskonalej kontroli kinetyki uwalniania. Udział procentowy polimeru, pochodzącego od celulozy wynosi 30-50% całkowitej masy tabletki, udział procentowy soli nieorganicznej wynosi 10-60% całkowitej masy tabletki. Można dodawać różne zarobki w celu wykończenia tabletki. Niniejszy wynalazek dotyczy także wytworzenia tabletki matrycowej. Przeprowadza się granulację na mokro ze składnikiem aktywnym, solą nieorganiczną i laktozą, w celu stworzenia wokół składnika aktywnego środowiska hydrofilowego korzystnego dla jego dobrego rozpuszczania, a także po to, aby uzyskać dawkę jednostkową najbardziej jednolitą. Nie jest jednak konieczne dodanie środka wiążącego w tym preparacie, aby uzyskać jednolitą tabletkę. Po tym etapie granulacji produkuje się mieszaninę bezpośrednio zagęszczoną i następnie się ją tabletkuje. Następujące przykłady ilustrują wynalazek lecz w żaden sposób go nie ograniczają. Wytworzenie tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadza się według następującego sposobu produkcji: Etap A: Mieszanie soli sodowej tianeptyny, diwodzianu wodorofosforanu wapniowego i laktozy, potem zwilżenie tej mieszaniny wodą oczyszczoną lub roztworem wodno-alkoholowym. Wytworzoną wilgotną masę następnie granuluje się, suszy i kalibruje, aby uzyskać granulki, których właściwości fizyczne umożliwiają dobre napełnienie matryc maszyny szybko tabletkującej.
4 188 135 Etap B: Mieszanie granulatu otrzymanego w etapie A z metylohydroksypropylocelulozą. Etap C: Nadawanie właściwości poślizgowych mieszaninie otrzymanej w etapie B, przy użyciu krzemionki koloidalnej i stearynianu magnezu. Etap D: Zagęszczanie mieszaniny, posiadającej właściwości poślizgowe, otrzymanej w etapie C, w obrotowej maszynie tabletkującej, aby uzyskać tabletki, o twardości mierzonej przez zgniatanie średnicowe, około 6-12 dan. Przykład I: Przykład I ukazuje wpływ składników na kinetykę uwalniania in vitro. Stosuje się plan doświadczenia, w którym ilość metylohydroksypropylocelulozy zmienia się od 80 do 120 mg na tabletkę, ilość diwodzianu wodorofosforanu wapniowego - od 0 do 146,4 mg na tabletkę i ilość laktozy - od 146,4 do 0 mg na tabletkę. Całkowita ilość rozcieńczalnika (laktoza + diwodzian wodorofosforanu wapniowego) wynosi 146,4 mg na tabletkę. Produkcję prowadzi się zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w etapach A-D. Tabela 1: Składy użyte do optymalizacji preparatu, w mg na tabletkę Składniki Partie PU1 PU2 PU3 PU4 PU5 PU6 Tianeptyna, sól N a 50 50 50 50 50 50 Laktoza 0 0 0 146,4 146,4 146,4 Diwodzian w odorofosforanu wapniowego 146,4 146,4 146,4 0 0 0 M etylohydroksypropylocelulozą 100 80 120 100 80 120 Stearynian magnezu 3 3 3 3 3 3 Krzem ionka koloidalna 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 M asa końcowa 300 280 320 300 280 320 Składniki Partie PU7 PU8 PU9 PU10 PU11 Tianeptyna, sól N a 50 50 50 50 50 Laktoza 73,2 73,2 73,2 50 96,4 Diwodzian w odorofosforanu wapniowego 73,2 73,2 73,2 96,4 M etylohydroksypropylocelulozą 100 80 120 100 100 Stearynian magnezu 3 3 3 3 3 Krzem ionka koloidalna 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 M asa końcowa 300 280 320 300 300 Tabela 2 ukazuje udział procentowy rozpuszczonego składnika aktywnego w 8 godzinie, zależnie od użytego preparatu.
188 135 5 Tabela 2: Właściwości tabletek Param etry Partie PU1 PU2 PU3 PU4 PU5 PU6 M asa ( g ) 299 300 302 280 320 280 Składnik aktywny rozpuszczony w 8 godzinie (%) 49 64 37 71 60 43 Param etry Partie PU 7 PU8 PU9 PU10 PU11 Masa (g) 320 301 280 320 300 Twardość (dekaniutony) 9,0 8,9 9,0 9,0 9,5 Składnik aktywny rozpuszczony w 8 godzinie (%) 40 49 51 44 44 Figury 1 i 2 przedstawiają krzywe kinetyki rozpuszczania dla różnych użytych preparatów. Krzywe te ukazują wyraźnie, że udział procentowy metylohydroksypropylocelulozy i diwodzianu wodorofosforanu wapnia odgrywają istotną rolę w kontroli kinetyki rozpuszczania in vitro. Zwiększenie ilości metylohydroksypropylocelulozy od 80 do 120 mg zmniejsza udział procentowy rozpuszczonego składnika aktywnego w 8 godzinie o około 7. Całkowita wymiana laktozy na diwodzian wodorofosforanu wapniowego zmniejsza ten sam udział procentowy o blisko 25. Przykład II: Tabletkę o przedłużonym uwalnianiu (PU12) wytwarza się, stosując skład podany w tabeli 3, zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w etapach A-D. Tabela 3: Skład jednostkow y tabletki PU12 Składniki Ilości (mg) Sól sodowa tianeptyny 50 Diwodzian w odorofosforanu wapnia 50 Monowodzian laktozy 96,4 M etylohydroksypropylocelulozą 100 Krzemionka koloidalna bezw odna 0,6 Stearynian magnezu 3 Biała polewa 15 Profil rozpuszczania in vitro tej postaci (PU12) przedstawia fig. 3. Kinetykę soli sodowej tianeptyny w osoczu mierzy się u czterech obiektów po pojedynczym podaniu jednej tabletki PU12. Średnie stężenie w osoczu podaje się w fig. 4. Krzywa ta ukazuje profil rozpuszczania typu matrycowego (ciągłe uwalnianie składnika aktywnego) z dwufazową kinetyką w osoczu (dwa szczyty w osoczu). Przykład III: Wytworzono dwie tabletki o przedłużonym uwalnianiu PU13 i PU14, przy użyciu składu podanego w tabeli 2, następującym po procedurze operacyjnej opisanej w etapach A-D. Użyto dwóch typów metylohydroksypropylocelulozy, aby wytworzyć porcję wolno rozpuszczającą się i porcję szybciej rozpuszczającą się.
6 188 135 Tabela 4: Skład jednostkow y tabletek PU13 i PU14 Składniki Tabletka PU 13 (mg) Tabletka PU 14 (mg) Sól sodowa tianeptyny 50 50 Diwodzian w odorofosforanu w apnia 74 74 M onow odzian laktozy 74 74 M etylohydroksypropyloceluloza 2208 40 Ps 100 82 M etylohydroksypropyloceluloza 2208 1 Ps 0 18 Krzem ionka koloidalna bezwodna 0,5 0,5 Stearynian magnezu 1,5 1,5 Biała polewa 5 5 Profil rozpuszczalności in vitro tej postaci przedstawia się w fig. 5. Kinetykę soli sodowej tianeptyny w osoczu mierzy się u ośmiu obiektów po pojedynczym podaniu tabletki PU 13 lub PU 14 na przemian. Średnie stężenie w osoczu podano w fig. 6. Porównanie składów PU 13 i PU 14, różniących się tylko typem użytej metylohydroksypropylocelulozy pokazuje, że kinetykę rozpuszczalności in vitro soli sodowej tianeptyny można kontrolować także w ten sposób. Pokrewieństwo z kinetyką we krwi mierzoną in vivo jest bardzo dobre. Obie kinetyki we krwi różnią się znacznie. Obserwuje się dwa szczyty uwalniania składnika aktywnego.
188 135 Wzór 1
188 135 Fig. 5 Fig. 6
188 135 Fig. 3
188 135 Fig. 1 Fig. 2 Departament W ydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.