12 Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego Brak tyt. ang. Dr n. med. Katarzyna Kostka-Jeziorny Prof. dr hab. n. med. Andrzej Tykarski Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Tykarski 1. PRZYPADEK KLINICZNY Pacjent w wieku 64 lat zgłosił się do poradni kardiologicznej z powodu bólów w klatce piersiowej występujących od kilku miesięcy podczas wysiłku. Badanie podmiotowe 1. Pacjent zgłasza typowe bóle dławicowe pojawiające się przy wysiłku fizycznym, często promieniujące do lewej kończyny górnej i żuchwy oraz spadek tolerancji wysiłku. Dolegliwości pojawiły się kilka miesięcy temu. 2. Nadciśnienie tętnicze łagodne wykryte 6 lat temu, regularnie leczone od 3 lat z dobrą kontrolą wartości ciśnienia. Monoterapia za pomocą indapamidu SR. 3. Pacjent od kilku lat jest pod okresową kontrolą poradni urologicznej z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego i objawów LUTS (utrudnione rozpoczęcie mikcji, osłabiony strumień moczu, uczucie zalegania, nokturia). Podczas ostatniej wizyty urolog włączył doksazosynę 2 mg raz dziennie. 4. Pacjent nie przestrzega zasad prawidłowego odżywiania. Prowadzi siedzący tryb pracy. Z zawodu jest ekonomistą. 5. Obecnie nie pali papierosów (nie pali od 5 lat, w wywiadzie 25 paczkolat), okazjonalnie spożywa alkohol (raz na miesiąc). 6. W wywiadzie rodzinnym: ojciec miał chorobę wieńcową (zmarł w wieku 50 lat), 60-letni brat również ma chorobę niedokrwienną serca (przebył CABG) oraz nadciśnienie tętnicze. Badanie przedmiotowe 1. Waga 85 kg, wzrost 182 cm, BMI 25,7 kg/m². 2. Wartości ciśnienia tętniczego na obu kończynach górnych porównywalne. Zmierzone trzykrotnie sfigmomanometrem rtęciowym po 5-minutowym odpoczynku wynosiło średnio 130/83 mmhg. 3. Akcja sercowa miarowa, 80/min bez deficytu tętna na obwodzie.
Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego 13 4. Niewielki szmer skurczowy nad zastawką mitralną i aortalną. POCZĄTKOWE POSTĘPOWANIE HIPOTENSYJNE 1. Zalecono typowe leczenie niefarmakologiczne (zmiany stylu życia): zwiększenie aktywności fizycznej redukcję masy ciała do BMI < 25 kg/m² zmniejszenie podaży soli kuchennej dietę niskocholesterolową i niskowęglowodanową spożywanie dużej ilości warzyw. 2. Ze względu na dobrą kontrolę ciśnienia oraz dobrą tolerancję leków nie modyfikowano terapii hipotensyjnej. Badania dodatkowe 1. Rutynowe badania laboratoryjne wykazały nieprawidłowy profil lipidowy. 2. EKG: rytm miarowy, zatokowy, 88/min. Sinistrogram. Obniżenie odcinka ST w odprowadzeniach II, III, avf, V5, V6. 3. RTG klatki piersiowej: poszerzona sylwetka serca. 4. Próba wysiłkowa EKG na bieżni: próbę przerwano w 7:21 min przy obciążeniu 7,4 METS z powodu bólu zamostkowego. Osiągnięto 94% limitu tętna, tj. 132/min. Max. RR 180/11 mmhg. W zapisie EKG stwierdzono: obniżenie odcinka ST o 2 mm w II, III, avf, V5, V6. Ponadto obserwowano pojedyncze dodatkowe pobudzenia komorowe w trakcie wysiłku. WNIOSEK: test elektrokardiograficznie i klinicznie dodatni. 5. Koronarografia: pień lewej tętnicy wieńcowej bez zmian tętnica zstępująca przednia 30-procentowe zwężenie w części środkowej tętnica okalająca zmiany przyścienne na całej długości naczynia prawa tętnica wieńcowa zwężenie 40-procentowe w części proksymalnej. WNIOSEK: do leczenia zachowawczego. Rozpoznanie: choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, łagodny rozrost prostaty, objawy LUTS. DALSZE POSTĘPOWANIE Zalecenia 1. Zmiana terapii hipotensyjnej. Odstawienie indapamidu SR oraz doksazosyny. Włączenie nebiwololu w dawce 5 mg oraz ramiprilu w dawce 2 5 mg. 2. Włączenie tamsulosyny OCAS jako leku kontrolującego objawy LUTS w przebiegu BPH. 3. Dieta niskotłuszczowa, niskocholesterolowa oraz włączenie 40 mg atorwastatyny. 4. Włączenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego. 5. Stała samokontrola wysokości ciśnienia. 6. Stała opieka kardiologiczna i okresowa kontrola urologiczna. Ostateczne leczenie: nebiwolol 5 mg, ramipril 2 5 mg, atorwastatyna 40 mg, kwas acetylosalicylowy 750 mg, tamsulosyna OCAS. KOMENTARZ Rozpoznanie choroby wieńcowej u pacjenta z nadciśnieniem tętniczym narzuca pewne reguły farmakoterapii. Taki pacjent, według zaleceń PTNT z 2011 r., wymaga stosowania w terapii hipotensyjnej β-adrenolityku oraz inhibitora konwertazy angiotensyny (IKA), a w razie nietolerancji IKA sartanu. Ponadto pacjent z chorobą wieńcową wymaga włączenia leczenia przeciwkrzepliwego w celu zapobiegania zakrzepicy naczyń wieńcowych. W praktyce oznacza to stosowanie kardiologicznych dawek kwasu acetylosalicylowego (75 100 mg), a u pacjentów z nadwrażliwością na aspirynę klopidogrelu. Słuszną decyzją specjalisty było włączenie nebiwololu (leku o najwyższej kardioselektywności, a ponadto rozszerzającego naczynia krwionośne na skutek zwiększenia aktywności syntetazy tlenku azotu) oraz ramiprilu (udowodnione korzyści w badaniach HOPE i ONTARGET). Kolejną decyzją lekarza było odstawienie doksazosyny. Lek wyłączono z terapii z dwóch przyczyn: 1. z obawy o wywołanie nadmiernego efektu hipotensyjnego (ryzyko zjawiska krzywej J) oraz 2. z powodu ryzyka rozwinięcia objawów niewydolności serca (wyniki badania ALLHAT). Ze względu na obecność objawów LUTS w przebiegu BPH u chorego włączono uroselektywną tamsulosynę OCAS. Według wytycznych PTNT z 2011 r. i ESH z 2013 r. docelową wartością ciśnienia tętniczego u osób z chorobą niedokrwienną serca jest wartość < 140/90 mmhg. Formułowane we wcześniejszych wytycznych zalecenie dążenia do niższego docelowego SBP (< 130 mmhg) u pacjentów z cukrzycą, a także pacjentów z grupy bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego (po uprzednio przebytym incydencie sercowo-naczyniowym) może być zasadne, ale nie zostało jednoznacznie potwierdzone przez dowody z badań. U pacjentów z chorobą wieńcową, u których zredukowano SBP poniżej 130 mmhg, uzyskano kontrowersyjne wyniki. Hipertensjolodzy znów spierają się o zjawisko krzywej J. Wyraża ona graficznie założenie, że istnieje normalna wartość ciśnienia krwi, a jego spadek poniżej tej wartości jest niebezpieczny. Wszyscy się zgadzają, że istnieje najniższy możliwy poziom ciśnienia (nadir), tj. taki, poniżej którego podtrzymanie życia byłoby niemożliwe. Spór bardziej dotyczy pytania, czy krzywa J obrazuje fizjologiczny zakres ciśnienia tętniczego, a także czy zwrócenie uwagi na ten temat nie wpłynie niekorzystnie na leczenie nadci-
14 Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego śnienia z powodu mniej zdecydowanej kontroli ciśnienia tętniczego przez lekarzy. Istnienie krzywej J dla zawału serca i ciśnienia rozkurczowego stwierdzono na podstawie analizy wyników badań INVEST, VALUE, TNT, ONTARGET, SYST-EUR, IN- SIGHT, HOT, ACTION, PROVE-IT i innych dużych, prospektywnych badań z randomizacją. W większości z nich krzywa J dla zdarzeń wieńcowych i ciśnienia rozkurczowego była wyraźniejsza u chorych z objawową chorobą wieńcową niż u tych bez niej. W badaniu INVEST punkt przegięcia (nadir) wyznaczało ciśnienie 112/72 mmhg (ryc. 1), natomiast w badaniu TNT punkt ten był znacząco wyższy, bo wynosił 140,6/79,8 mmhg. Badania kliniczne wykazały, że stosowanie tamsulosyny OCAS z lekami hipotensyjnymi jest bezpieczne i nie wywołuje epizo- RYCINA 1 Krzywa J rozkurczowe ciśnienie tętnicze a ryzyko zawału serca w badaniu INVEST. 6 Punkt minimum = 82,7 mmhg 5 10 Zawał serca --- Współczynnik ryzyka 4 Częstość zawałów (%) 0 60 > 60 do 70 > 70 do 80 > 80 do 90 > 90 do 100 > 100 DBP [mmhg] Liczba pacjentów 177 2239 11 324 7378 1214 244 dów hipotonii. Tamsulosyna to wybiórczy, kompetycyjny antagonista adrenergicznych receptorów α 1, o szczególnie dużym powinowactwie do podtypów α 1 A oraz α 1 D. Receptory te występują bardzo licznie we włóknach mięśni gładkich okolicy szyi pęcherza i sterczowego odcinka cewki moczowej oraz zrębu gruczołu krokowego. Odpowiadają one za skurcz mięśni gładkich gruczołu krokowego i cewki moczowej. Na skutek działania leku następują: zablokowanie receptorów, zmniejszenie napięcia włókien mięśniowych, zmniejszenie ucisku gruczołu na sterczowy odcinek cewki moczowej, poprawa przepływu cewkowego oraz zmniejszenie objawów spowodowanych przeszkodą (osłabienia strumienia moczu, konieczności używania tłoczni brzusznej, aby opróżnić pęcherz, zalegania moczu w pęcherzu). Dzięki wybiórczości działania preparat zwykle nie wywołuje klinicznie istotnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Trzy randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane grupą placebo badania oceniały wpływ łącznego podawania tamsulosyny (0,4 0,8 mg/24 h) z nifedipiną, enalaprilem i atenololem [1] (tab. 1). Do każdej grupy włączono 12 mężczyzn (średnia wieku 45 lat) z nadciśnieniem tętniczym. Wszyscy chorzy przez 5 dni otrzymywali placebo, po czym byli randomizowani do grupy placebo, tamsulosyny w dawce 0,4 mg, a następnie tamsulosyny w dawce 0,8 mg, przy utrzymaniu dotychczasowej terapii hipo- 3 2 1 0 Szacowany współczynnik ryzyka TABELA 1 Zmiany SBP i DBP u pacjentów leczonych hipotensyjnie w skojarzeniu z placebo lub tamsulosyną. Wyjściowo Zmiana 4. dzień placebo 11. dzień (0,4 mg/24 h) 19. dzień (0,8 mg/24 h) Nifedipina SBP (mmhg) Tamsulosyna Placebo DBP (mmhg) Tamsulosyna Placebo Enalapril SBP (mmhg) Tamsulosyna Placebo DBP (mmhg) Tamsulosyna Placebo Atenolol SBP (mmhg) Tamsulosyna Placebo DBP (mmhg) Tamsulosyna Placebo 129,5/152,3 122,0/149,0 83,7/99,7 77,0/95,0 115,7/146,3 111,5/140,0 74,7/99,0 73,0/93,5 117,0/150,5 124,5/161,0 77,5/96,7 77,5/96,0-9,0/-2,0-1,5/-3,5-4,5/-2,0-0,5/1,0 0,0/+2,7 +8,0/+9,0-0,3/-5,0-0,5/-0,5-2,7/-8,5-3,0/-6,0-4,0/-4,7-2,0/-2,0-11,4/-1,1-7,0/-3,5-3,1/-2,0-5,0/0,5 +1,3/+3,3 +3,0/-0,5 +2,0/-4,7-4,0/0,0-8,0/-5,7-11,5/-4,7-4,7/-5,5-6,0/-1,5 Max./min. wartości ciśnień Beduschi M.C. et al.: Alpha-blockade therapy for benign prostatic hyperplasia: from a nonselective to a more selective alpha 1a-adrenergic antagonist. Urology 1998; 51: 861-872. tensyjnej. Dodanie tamsulosyny nie wpłynęło istotnie na redukcję ciśnienia tętniczego. Ponadto w grupie z tamsulosyną nastąpiła nagła poprawa objawów związanych z LUTS w przebiegu BPH oraz poprawa przepływu cewkowego. W badaniu ALLHAT randomizacją objęto grupę 42 448 chorych powyżej 55 lat z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego [2]. Warunkiem włączenia do badania było występowanie co najmniej jednego z następujących czynników: choroby wieńcowej (w tym również stanu po zawale serca), cukrzycy, stężenia TABELA 2 Porównanie wyników terapii doksazosyną i chlortalidonem uzyskanych w badaniu ALLHAT. Zapadalność 4-letnia w przeliczeniu na 100 pacjentów Chlortalidon (n = 15268) Doksazosyna (n = 9067) Ryzyko względne (95% Cl) Wartość p Pierwszy punkt końcowy 6,30 (0,36) 6,26 (0,30) 1,03 (0,90 1,17) 0,71 Śmiertelność całkowita 9,08 (0,35) 9,62 (0,49) 1,03 (0,90 1,15) 0,56 Złożony punkt końcowy CHD* 11,97 (0,38) 13,06 (0,53) 1,10 (1,00 1,12) 0,56 Udar mózgu 3,61 (0,22) 4,23 (0,32) 1,19 (1,01 1,40) 0,04 Złożony punkt końcowy CVD** 21,76 (0,49) 25,45 (0,68) 1,25 (1,17 1,33) < 0,001 Przewlekła niewydolność serca 4,45 (0,26) 8,13 (0,43) 2,04 (1,79 2,32) < 0,001 Rewaskularyzacja wieńcowa 5,20 (0,27) 6,21 (0,39) 1,15 (1,00 1,32) 0,05 Dławica piersiowa 10,19 (0,35) 11,54 (0,48) 1,16 (1,05 1,27) < 0,001 Cl (confidence interval) przedział ufności; CHD (coronary heart disease) choroba wieńcowa; CVD (cardiovascular disease) choroba układu sercowo-naczyniowego; * choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem + zawał serca niezakończony zgonem + rewaskularyzacja wieńcowa + hospitalizacja z powodu CHD; ** choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem + zawał serca niezakończony zgonem + udar mózgu + rewaskularyzacja wieńcowa + dławica piersiowa + przewlekła niewydolność serca + choroba naczyń obwodowych
Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego 15 cholesterolu HDL poniżej 35 mg/dl, przerostu lewej komory mięśnia sercowego lub palenia tytoniu. Randomizację zakończono w styczniu 1998 r., a planowany okres obserwacji wynosił 4 8 lat. W styczniu 2000 r. ogłoszono decyzję o przedwczesnym zakończeniu badania w grupie przyjmującej doksazosynę, ze względu na istotne zwiększenie liczby niektórych powikłań w stosunku do chorych otrzymujących chlortalidon. Porównanie wyników leczenia doksazosyną i chlortalidonem uzyskanych w badaniu ALLHAT przedstawiono w tabeli 2. Porównano 2 grupy chorych: 9067 osób leczonych doksazosyną w dawce 2 8 mg i 15 268 osób leczonych chlortalidonem w dawce 12,5 25 mg średnio przez 3,3 roku. Obie grupy nie różniły się między sobą pod względem całkowitej śmiertelności, ryzyka zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca lub zawału serca (ryc. 2). Równocześnie w grupie otrzymującej doksazosynę obserwowano zwiększenie (w stosunku do leczonych diuretykiem) ryzyka udaru o 19% (ryzyko względne [RR, relative risk] = 1,19; p = 0,04), zwiększenie liczby epizodów sercowo-naczyniowych o 25% (RR RYCINA 2 Badanie ALLHAT porównanie skuteczności leczenia doksazosyną i chlortalidonem w prewencji zawałów serca i zgonów. = 1,25; p < 0,001) i 2-krotnie częstsze hospitalizacje z powodu niewydolności krążenia (RR = 2,04; p < 0,001), co przedstawiono na rycinie 3. Skuteczność obu leków w prewencji zawału serca i zgonu była podobna. Ponadto pacjenci otrzymujący doksazosynę charakteryzowali się nieco wyższym ciśnieniem skurczowym, niższym stężeniem cholesterolu oraz gorszym wskaźnikiem współpracy, to znaczy po 4 latach tylko 75% chorych nadal przyjmowało doksazosynę w stosunku do 86% chorych leczonych chlortalidonem. Decyzja o przedwczesnym zakończeniu jednego z ramion badania ALLHAT wzbudziła bardzo wiele emocji i wywołała wiele komentarzy [3]. U pacjenta włączono lek hipolipemizujący atorwastatynę. Wytyczne PTNT z 2011 r. zalecają u wszystkich pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycą rozważenie leczenia statyną, dążąc do uzyskania stężeń cholesterolu frakcji LDL w surowicy poniżej 70 mg/dl [4]. 2. PRZYPADEK KLINICZNY Pacjent w wieku 56 lat z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i łagodnym rozrostem gruczołu krokowego zgłosił się do urologa z zaburzeniami potencji trwającymi od ok. 6 miesięcy. RYCINA 3 Badanie ALLHAT porównanie doksazosyny z chlortalidonem pod względem powodowania wzrostu ryzyka niewydolności serca. Badanie podmiotowe 1. Zaburzenia potencji od pół roku, polegające na braku możliwości penetracji (niepełny wzwód), rzadkie i niepełne wzwody nocne. 2. Nadciśnienie tętnicze od 7 lat. Obecnie dobrze kontrolowane za pomocą perindoprilu 5 mg, indapamidu SR oraz doksazosyny XL. 3. Cukrzyca typu 2 od 3 lat leczona za pomocą metforminy 3 500 mg oraz restrykcyjnej diety cukrzycowej. 4. Łagodny rozrost gruczołu krokowego leczony od pół roku, choć objawy LUTS utrzymują się od ok. 3 lat. 5. Pacjent od 40 lat pali papierosy, od kilku lat ogranicza ich liczbę do 3 6 dziennie. Okazjonalnie spożywa alkohol (raz na 2 tygodnie). 6. W wywiadzie rodzinnym: siostra choruje na cukrzycę typu 2, chorobę wieńcową oraz nadciśnienie tętnicze. Badanie przedmiotowe 1. Waga 80 kg, wzrost 170 cm, BMI 27,7 kg/m². 2. Wartości ciśnienia tętniczego na obu kończynach górnych porównywalne. Ciśnienie zmierzone trzykrotnie sfigmomanometrem rtęciowym po 5-minutowym odpoczynku wynosiło średnio 129/71 mmhg. 3. IPSS 14 pkt, maksymalny przepływ cewkowy 13 ml/s, zaleganie po mikcji 40 ml, prawidłowe stężenie testosteronu całkowitego 11 nmol/dl, PSA 2,1 ng/ml.
16 Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego POSTĘPOWANIE POCZĄTKOWE 1. Zalecono zaprzestanie palenia oraz kontynuowanie diety cukrzycowej. 2. Zaproponowano zażywanie 50 mg sildenafilu w razie potrzeby. Po tygodniu pacjent trafił do poradni kardiologicznej zaniepokojony epizodami hipotonii. W badaniu przedmiotowym ciśnienie tętnicze wynosiło 90/60 mmhg. Badania dodatkowe 1. W badaniach laboratoryjnych: glikemia na czczo 7,4 mg/dl, hemoglobina glikowana 6,6%. 2. Badanie ogólne moczu prawidłowe. W teście paskowym: mikroalbuminuria. 3. EKG: rytm miarowy, zatokowy, 100/min. Normogram. 4. RTG klatki piersiowej prawidłowe. 5. ABPM: średnia wartość w godzinach aktywności 110/68 mmhg, w godzinach nocnych 111/67 mmhg. Epizody hipotonii z najniższym ciśnieniem w godzinach aktywności 76/46 mmhg (ryc. 4). Rozpoznanie: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2, przerost prostaty (BPH), zaburzenia potencji (ED, erectile dysfunction). DALSZE POSTĘPOWANIE Zalecenia 1. Odstawienie indapamidu SR i doksazosyny XL. 2. Dołączenie 5 mg amlodipiny. 3. Włączenie tamsulosyny OCAS. 4. Kontynuowanie zmian stylu życia. Ze względu na hiperlipidemię zalecono dietę niskotłuszczową, niskocholesterolową oraz włączono rosuwastatynę w dawce 20 mg. 5. Stała samokontrola wysokości ciśnienia. 6. Okresowa kontrola urologiczna. RYCINA 4 RR ciśnienie tętnicze MAP (mean arterial pressure) średnie ciśnienie tętnicze Wynik ABPM niskie wartości ciśnienia, epizody hipotonii. noc Ostateczne leczenie: perindopril 5 mg + amlodipina 5 mg w preparacie złożonym, tamsulosyna OCAS, metformina 3 500 mg, rosuwastatyna 20 mg, sildenafil 50 mg na 2 h przed stosunkiem płciowym. KOMENTARZ Zastosowanie połączenia inhibitora konwertazy angiotensyny (perindoprilu) z dihydropirydynowym antagonistą wapnia (amlodipiną) to jedna z typowych skojarzonych terapii hipotensyjnych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i towarzyszącą cukrzycą według zaleceń PTNT z 2011 r. [4]. Miała ona zastosowanie w badaniu ASCOT, w którym wykazała przewagę nad skojarzeniem starych grup leków hipotensyjnych (klasyczny β-adrenolityk + diuretyk tiazydowy). Redukcja śmiertelności sercowo-naczyniowej dotyczyła również pacjentów z towarzyszącą cukrzycą. Zaburzenia wzwodu (ED, erectile dysfunction), czasami określane jako impotencja według National Institutes of Health (NIH), definiuje się jako niezdolność do osiągnięcia lub utrzymania wzwodu w stopniu zapewniającym satysfakcjonujący stosunek płciowy. Inicjacja wzwodu prącia oparta jest na mechanizmie nerwowo-naczyniowym obejmującym rozluźnienie mięśniówki gładkiej ciał jamistych, co zmniejsza opór naczyniowy i powoduje zwiększony napływ krwi do ciał jamistych prącia. Zaburzenie istniejącej w spoczynku równowagi pomiędzy napływem krwi tętniczej a odpływem krwi żylnej wywołuje pierwsze fazy wzwodu. Podstawowe znaczenie w tym mechanizmie ma relaksacja mięśniówki gładkiej ciał jamistych prącia w fazie pierwszej wzwodu. Pozostaje ona pod wpływem tlenku azotu produkowanego przez zakończenia nerwowe unerwiające bezpośrednio mięśniówkę ciał jamistych oraz mięśniówkę naczyń krwionośnych i śródbłonka naczyń ciał jamistych [5]. Najczęstszymi przyczynami zaburzeń potencji są cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, andropauza, niektóre leki hipotensyjne oraz przerost prostaty. Przeprowadzono wiele badań w celu znalezienia związku między BPH/LUTS a dysfunkcją seksualną. Badanie Multinational Survey of the Aging Male (MSAM-7), przeprowadzone w siedmiu krajach na grupie 14 252 mężczyzn w wieku 50 80 lat, dowiodło związku między zaburzeniami seksualnymi mężczyzn a LUTS [6]. Jego wyniki pokazały, że częstość podejmowania aktywności seksualnej maleje wraz ze wzrostem nasilenia LUTS, niezależnie od wieku i chorób towarzyszących, takich jak cukrzyca, choroba wieńcowa lub nadciśnienie tętnicze. Badanie wykazało, że obecność LUTS jest silnym predyktorem zaburzeń seksualnych, nawet w większym stopniu niż cukrzyca i choroby sercowo-naczy-
Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego 17 RYCINA 5 Częstość i ciężkość LUTS oraz zaburzeń wzwodu w zależności od wieku (n = 2858 mężczyzn). LUTS brak minimalne umiarkowane ciężkie 100% 80% 60% 40% 20% 0% 100% 20 30 31 40 41 50 51 60 61 70 71 80 Wiek (lata) ED brak minimalne umiarkowane ciężkie niowe [6]. Wcześniejsze badania pokazały, że zaburzenia wytrysku dotyczą 1/3 mężczyzn z łagodnymi LUTS, 1/2 z umiarkowanymi LUTS i 2/3 z ciężkimi LUTS. Częstość i ciężkość LUTS oraz zaburzeń wzwodu w zależności od wieku oceniane wśród 2858 mężczyzn przedstawia rycina 5. Oprócz badań epidemiologicznych dysponujemy licznymi przesłankami, które mogą tłumaczyć wspólne patofizjologiczne tło obu chorób. Do potencjalnych mechanizmów zaliczamy niedobór tlenku azotu, wzmożoną aktywność układu autonomicznego, wzrost kinazy Rho i aktywności endoteliny oraz miażdżycę tętnic jamy brzusznej i miednicy. W badaniu ALFuzosin-ONcE Daily podawanie alfuzosyny u mężczyzn z zaburzeniami wzwodu i/lub ejakulacji znacznie zmniejszyło dolegliwości [7]. W ostatnich latach podejście do leczenia zaburzeń erekcji zmieniło się za sprawą inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5, phosphodiesterase type 5 inhibitors), przede wszystkim sildenafilu (jako pierwszego przedstawiciela tej grupy). Chociaż sildenafil okazał się bardzo skuteczny, rozpoczęto poszukiwania kolejnych inhibitorów PDE-5, dłużej działających, łatwiejszych w użyciu i pozbawionych działań ubocznych sildenafilu (np. zaburzeń widzenia związanych z hamowaniem PDE-6). Pierwszymi zatwierdzonymi do stosowania lekami o takim profilu były tadalafil i wardenafil. Mechanizm działania inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 polega na hamowaniu izoenzymu PDE-5, znajdującego się w komórkach mięśni gładkich naczyń członka. Pobudzenie seksualne wyzwala uwolnienie tlenku azotu (NO), który z kolei stymuluje uwolnienie cyklazy guanylowej, co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cgmp), obniżenia wewnątrzkomórkowego poziomu wapnia i ostatecznie do rozluźnienia mięśni gładkich naczyń w ciałach jamistych i wzwodu członka. Chociaż PDE-5 są bezpieczne w przypadku podawania większości leków hipotensyjnych, to w połączeniu z α 1 -adrenolitykami mogą powodować hipotonię. Jedynie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 w połączeniu z tamsulosyną wydają się bezpieczne, dlatego urolog, wprowadzając wardenafil, powinien zamienić doksazosynę na uroselektywną tamsulosynę. Kloner i wsp. zbadali hemodynamiczne interakcje tadalafilu z doksazosyną i tamsulosyną [8]. Było to podwójnie ślepe badanie, kontrolowane fazą placebo, z randomizacją i fazą cross-over. Oceniano wpływ terapii skojarzonej na ciśnienie tętnicze oraz akcję serca. W pierwszym schemacie stosowano 8 mg doksazosyny z tadalafilem w dawce 20 mg, a w drugim 0,4 mg tamsulosyny w połączeniu z tadalafilem w dawce 10 i 20 mg. Tadalafil w dawce 20 mg wzmocnił działanie hipotensyjne doksazosyny. Efekt ten był znacznie większy niż w grupie placebo (średnia różnica 9,8 mmhg). Odsetek pacjentów ze skurczowym ciśnieniem poniżej 85 mmhg był istotnie wyższy w grupie doksazo- RYCINA 6 Hipotonia ortostatyczna w trakcie jednoczesnej terapii inhibitorem PDE-5 i α 1 -adrenolitykami. doksazosyna tamsulosyna doksazosyna tamsulosyna 0 80% -10 60% D mmhg * 40% -20 20% 0% 20 30 31 40 41 50 51 60 61 70 71 80 Wiek (lata) lek placebo -30 * RR skurczowe RR rozkurczowe Kloner R.A. et al.: Interaction between the phosphodiesterase 5 ibhibitor, tadalafil and 2 alpha-blockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men. J. Urol. 2004; 172: 1935-1940.
18 Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego syna + tadalafil (28%) niż w grupie placebo + doksazosyna (6%). W grupie tamsulosyny tadalafil w dawce 10 i 20 mg spowodował spadek ciśnienia skurczowego porównywalny z placebo (odpowiednio: 1,7 vs 2,3 mmhg). W grupie przyjmującej tamsulosynę nie wystąpił ani jeden epizod spadku ciśnienia skurczowego w pozycji stojącej poniżej 85 mmhg (ryc. 6) [5]. Te obserwacje potwierdzają wyniki badania Guillaume a [6]. Pacjentów podzielono na grupy tadalafil/placebo w połączeniu z doksazosyną (1, 2 i 4 mg) oraz tadalafil/placebo w połączeniu z tamsulosyną w dawce 0,4 mg. Tylko u pacjentów z grupy tadalafil + doksazosyna w dawce 4 mg wystąpiły przypadki ciśnienia skurczowego poniżej 85 mmhg oraz przypadki omdleń. Tadalafil z tamsulosyną podawane łącznie były dobrze tolerowane [9]. Również wyniki badań Auerbach i wsp. potwierdziły, że łączne podawanie tamsulosyny z wardenafilem nie powoduje epizodów hipotonii [1]. Liczne badania wykazały, że terapia hipotensyjna (szczególnie oparta na diuretykach i β-adrenolitykach) zwiększa ryzyko zaburzeń wzwodu u mężczyzn. Jedno z badań Cross-National on Men s Health Issues wykazało, że problem dotyka 20% mężczyzn leczonych β-adrenolitykami [2]. Jedynie nebiwolol, w przeciwieństwie do innych klasycznych β-adrenolityków, ma właściwości wazodylatacyjne wynikające z uwalniania tlenku azotu. W związku z tym faktem wysunięto hipotezę, że nebiwolol może korzystnie wpływać na zaburzenia potencji u mężczyzn. Dane dotyczące inhibitorów konwertazy angiotensyny i blokerów kanałów wapniowych nie są dostatecznie potwierdzone, wskazują raczej na neutralny wpływ tych leków na zdolność erekcji. Z dostępnych informacji na temat α-adrenolityków, a zwłaszcza leków blokujących receptory angiotensyny, wynika, że preparaty z tej grupy mogą pozytywnie wpływać na zdolność erekcji [10]. Badanie TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) objęło 557 mężczyzn w wieku 45 69 lat leczonych z powodu nadciśnienia różnymi lekami (acebutololem, amlodipiną, enalaprilem, doksazosyną i chlortalidonem). Odsetek pacjentów z ED był najniższy wśród leczonych α-blokerem, a najwyższy wśród leczonych diuretykami tiazydowymi [11]. Z podsumowania Second Princeton Consensus wynika, że zmiana grupy leków hipotensyjnych rzadko skutkuje poprawą sprawności seksualnej [12]. Dane z badań otwartych podważają tę tezę i dowodzą, że zmiana leków na środki blokujące receptory angiotensyny lub na nebiwolol może przywrócić sprawność erekcji u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy wcześniej przyjmowali leki z innej grupy. Dlatego u osoby z zaburzeniami erekcji i BPH poddanej terapii określonym lekiem hipotensyjnym korzystna wydaje się zamiana na sartan, zanim zostanie włączony inhibitor PDE-5. U naszego pacjenta niewątpliwie można rozpoznać zespół metaboliczny i dodatkowo zespół niedoboru testosteronu (do rozważenia jest u niego suplementacja testosteronem). Coraz częściej w literaturze spotykamy publikacje dotyczące zagadnienia współistnienia przerostu prostaty z zespołem metabolicznym. Na związek między zespołem metabolicznym a łagodnym rozrostem stercza zwrócił uwagę ponad 15 lat temu urolog Jan Hammarsten. Zauważył on, że mężczyźni z otyłością i/lub cukrzycą częściej mają większe gruczoły krokowe niż pozostali pacjenci płci męskiej. Od tego czasu w kilku różnych badaniach sprawdzał on istnienie zależności między powiększeniem prostaty a różnymi elementami zespołu metabolicznego (insulinoopornością, wysokimi wartościami ciśnienia tętniczego, otyłością brzuszną i zaburzeniami lipidowymi). Istnieje kilka hipotez dotyczących mechanizmu powstawania łagodnego rozrostu stercza u starszych mężczyzn. Przez długi czas zainteresowanie naukowców koncentrowało się głównie na stężeniu testosteronu i estrogenu. Mężczyźni z powiększoną prostatą mają wyższe stężenia estrogenu i obniżony stosunek testosteronu do estrogenu. Jest to spowodowane zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej, a tym samym występowaniem większej ilości enzymu aromatazy, który zamienia testosteron w estrogen. Jan Hammarsten i jego zespół badawczy doszli jednak do wniosku, że to nie podwyższone stężenie estrogenu, ale występująca w nadmiarze insulina oraz insulinowy czynnik wzrostu (IGF) są czynnikami sprawczymi. Insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF-I, IGF-II), zwane też somatomedynami, należą do grupy peptydów odznaczających się strukturalnym podobieństwem do proinsuliny. Badania przeprowadzone na grupie 367 mężczyzn bez raka gruczołu krokowego ukazały istnienie dodatniej korelacji między poziomem IGF-I a PSA. Ponadto dowiedziono, iż poziom PSA jest dodatnio skorelowany z wielkością prostaty, co pozwala wysnuć wniosek, iż IGF-I może być indykatorem proliferacji komórek nabłonkowych stercza [13]. W pracy Dahle i wsp. stwierdzono prawie 2,5-krotnie większą częstość BPH u chińskich mężczyzn w najwyższym kwartylu stężenia insuliny w surowicy niż u mężczyzn w najniższym kwartylu [15]. W badaniu Hammarstena i wsp. odnotowano istotną korelację między wielkością gruczołu krokowego a stężeniem insuliny na czczo [15]. Hammarsten i Högstedt sugerują, że BPH może być wtórnym efektem oporności na insulinę. Insulina może wpływać na rozwój objawów LUTS, łagodny rozrost stercza oraz wzmożone napięcie mięśni gładkich gruczołu krokowego i mięśni gładkich pęcherza moczowego [14]. Ze względu na podobieństwo strukturalne insuliny i IGF, insulina może się wiązać z receptorem IGF, aktywować go, a tym samym wpływać na rozrost tkanki gruczołowej prostaty. Mężczyźni z BPH i hiperinsulinemią charakteryzują się zwiększoną aktywnością układu współczulnego (spowodowaną związkiem między insulinoopornością a aktywnością układu sympatycznego), co może się przyczyniać do zwiększonego napięcia mięśni gładkich gruczołu krokowego. Ponadto zwiększona aktywność układu współczulnego może wpływać na napięcie mięśni pęcherza moczowego [16].
Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego 19 Stężenie insuliny na czczo koreluje odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem testosteronu i białka wiążącego hormony płciowe (SHBG, sex hormone binding globulin) [17]. Niskie stężenie testosteronu może odgrywać rolę w rozwoju zespołu metabolicznego, cukrzycy i insulinooporności poprzez wpływ na rozmieszczenie tkanki tłuszczowej. Niemniej jednak związek między niskim poziomem testosteronu a BPH/LUTS nie jest jednoznaczny. Natomiast niższe stężenie SHBG może wpłynąć na wzrost stężenia wolnych estrogenów, które według niektórych badaczy są związane z podwyższonym ryzykiem BPH [18]. 3. PRZYPADEK KLINICZNY Pacjent w wieku 68 lat z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, będący pod kontrolą poradni hipertensjologicznej, zgłosił się do poradni urologicznej z uciążliwymi objawami ze strony dolnych dróg moczowych. W epikryzie hipertensjologicznej stwierdzono: Badanie podmiotowe 1. Izolowane nadciśnienie skurczowe wykryte 4 lata temu przez lekarza pierwszego kontaktu podczas infekcji górnych dróg oddechowych. Średnia z trzech pomiarów ciśnienia wynosiła 169/70 mmhg. Wykonane badanie ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) potwierdziło diagnozę (ryc. 7). W zapisie ABPM stwierdzono: średnia wartość ciśnienia tętniczego w dzień 160/80 mmhg, w nocy 130/60 mmhg, zachowany nocny spadek ciśnienia (pacjent typu dipper), ładunek ciśnienia skurczowego w okresie dnia przekroczony 87%. Hipertensjolog wprowadzał stopniowo terapię skojarzoną opartą docelowo na trzech lekach hipotensyjnych: telmisartan 80 mg 1 1 tabl., indapamid SR 1 1 tabl. oraz lerkanidipina 10 mg 1 1 tabl. Po 6 miesiącach osiągnięto kontrolę ciśnienia. Obecne wartości ciśnienia to 130 138/70 82 mmhg. 2. Wywiad urologiczny: pacjent zgłasza od kilku miesięcy parcia naglące, utrudnione oddawanie moczu, konieczność wy- RYCINA 7 RR ciśnienie tętnicze MAP (mean arterial pressure) średnie ciśnienie tętnicze Wynik ABPM izolowane nadciśnienie skurczowe. noc twarzania tłoczni brzusznej w celu oddania moczu, osłabiony strumień moczu i kroplomocz końcowy. 3. Chory stara się przestrzegać zasad prawidłowego odżywiania. Prowadzi aktywny tryb życia. Jest emerytowanym nauczycielem. 4. Nie pali papierosów (i nigdy nie palił), okazjonalnie spożywa alkohol (raz na miesiąc). 5. W wywiadzie rodzinnym: matka chorowała na nadciśnienie tętnicze oraz cukrzycę typu 2, 62-letni brat ma chorobę niedokrwienną serca oraz nadciśnienie tętnicze. Badanie przedmiotowe 1. Waga 102 kg, wzrost 178, BMI (body mass index) 32,2 kg/m², WHI (waist to hip index) 1,2. 2. Wartości ciśnienia tętniczego na obu kończynach górnych porównywalne. Ciśnienie zmierzone trzykrotnie sfigmomanometrem rtęciowym po 5-minutowym odpoczynku wynosiło średnio 134/72 mmhg. 3. Tętno miarowe, 74/min. 4. Wzmożony II ton nad zastawką aortalną. 5. Nie stwierdzono innych istotnych nieprawidłowości. POCZĄTKOWE POSTĘPOWANIE HIPOTENSYJNE 1. Ze względu na dobrą kontrolę ciśnienia oraz dobrą tolerancję leków nie modyfikowano terapii hipotensyjnej. 2. Przypomniano pacjentowi o podstawach leczenia niefarmakologicznego, tj. o: zmniejszeniu podaży soli kuchennej zwiększeniu aktywności fizycznej redukcji masy ciała do osiągnięcia BMI < 25 kg/m² diecie niskocholesterolowej i niskowęglowodanowej spożywaniu dużej ilości warzyw. Badania dodatkowe 1. Badania laboratoryjne (tab. 3). 2. EKG: rytm miarowy, zatokowy, 84/min. Sinistrogram. 3. RTG klatki piersiowej prawidłowe. 4. Badanie per rectum: mierne powiększenie gruczołu krokowego (średnica 5 cm), gruczoł spoisty, bez cech przebudowy nowotworowej. 5. Punktowa ocena objawów za pomocą formularza IPSS: wynik 16 pkt umiarkowane nasilenie objawów (tab. 4). 6. PSA (antygen swoisty dla prostaty, prostate specific antigen): 0,2 (norma). 7. Uroflowmetria: przepływ maksymalny 10,5 ml/s, objętość moczu 230 ml, zaleganie moczu po mikcji 80 ml.
20 Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego TABELA 3 Badania laboratoryjne. Wyniki badań laboratoryjnych Oznaczenie (jednostka) Wynik Norma Krew hemoglobina (g/dl) 14,2 12 16 hematokryt (%) 43 37 47 potas (mmol/l) 4,1 3,5 5,5 glukoza na czczo (mmol/l) 5,4 3,4 6,1 kreatynina (μmol/l) 101 53 133 przesączanie kłębuszkowe (ml/min/1,73 m 2 ) kwas moczowy (mmol/l) 6,8 2,5 7,2 cholesterol całkowity (mmol/l, mg/dl) 5,73 < 5,0 cholesterol LDL (mmol/l) 3,64 < 3,4 cholesterol HDL (mmol/l) 0,88 > 0,9 triglicerydy (mmol/l) 1,60 < 1,7 Mocz badanie ogólne prawidłowe TABELA 4 Jak często w ciągu ostatniego miesiąca miał Pan uczucie niecałkowitego opróżnienia pęcherza po oddaniu moczu? Jak często w ciągu ostatniego miesiąca musiał Pan oddawać mocz ponownie w czasie krótszym niż dwie godziny po jego poprzednim oddaniu? Jak często w ciągu ostatniego miesiąca obserwował Pan przerywany strumień moczu ( zacinanie się )? Jak często w ciągu ostatniego miesiąca miał Pan uczucie nagłej konieczności oddania moczu? Jak często w ciągu ostatniego miesiąca obserwował Pan słaby strumień moczu? Jak często w ciągu ostatniego miesiąca musiał Pan się wysilać (przeć), aby rozpocząć oddawanie moczu? Ile razy (średnio) w ciągu nocy podczas ostatniego miesiąca musiał Pan wstawać, aby oddać mocz? Punktacja objawów dotyczących chorób prostaty (IPPS). Nigdy Mniej niż Mniej niż Około 1 raz na 5 połowę połowę razy razy razy Ponad połowę razy Rozpoznanie: izolowane nadciśnienie skurczowe, hiperlipidemia, łagodny rozrost gruczołu krokowego, objawy LUTS, otyłość. Prawie zawsze wcale 1 raz 2 razy 3 razy 4 razy 5 razy Suma punktów po podliczeniu: 0 7 niewielkie dolegliwości; 8 19 umiarkowane nasilenie objawów; 20-35 znaczne nasilenie objawów. DALSZE POSTĘPOWANIE Zalecenia 1. Kontynuowanie dotychczasowej terapii hipotensyjnej opartej na telmisartanie, indapamidzie SR oraz lerkanidipinie. 2. Włączenie tamsulosyny OCAS. 3. Kontynuowanie zmian stylu życia. 4. Dieta niskotłuszczowa, niskocholesterolowa oraz włączenie rosuwastatyny w dawce 20 mg. 5. Stała samokontrola wartości ciśnienia. 6. Okresowa opieka urologiczna, kontrolne wizyty minimum raz do roku. Ostateczne leczenie: telmisartan 80 mg, indapamid SR, lerkanidipina 10 mg, tamsulosyna OCAS, rosuwastatyna 20 mg. KOMENTARZ Nadciśnienie tętnicze jest najbardziej rozpowszechnioną chorobą układu sercowo-naczyniowego. Z dużych badań epidemiologicznych wynika, że dotyczy ono ok. 1/3 populacji dorosłych i wzrasta wraz z wiekiem. W interesującej nas grupie w pewnym uproszczeniu można oszacować, że 1/2 mężczyzn po 50. r.ż. ma nadciśnienie, a odsetek ten wzrasta do 2/3 po 65. r.ż. Występowanie łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH, bening prostatic hyperplasia) również wzrasta wraz z wiekiem. Szacuje się, że ok. 50% mężczyzn po 50. r.ż., 60% po 60. r.ż. i 80% po 70. r.ż. wykazuje histologiczne cechy rozrostu stercza, natomiast objawy kliniczne występują u 30% mężczyzn po 65. r.ż. [3, 4, 6] (ryc. 8). Można przyjąć, że ok. 30% osób w wieku podeszłym cierpi jednocześnie na obie choroby. Najczęstszą postacią nadciśnienia u osób starszych jest izolowane nadciśnienie skurczowe (ISH, isolated systolic hypertension). ISH nie występuje u młodych ludzi. Przyczyna jego rozwoju wiąże się bowiem z postępującym RYCINA 8 Częstość występowania nadciśnienia tętniczego i BPH w zależności od wieku. 80 Odsetek mężczyzn 70 60 50 40 30 20 10 0 Mikroskopijny BPH Kliniczny BPH Nadciśnienie 25 35 45 55 65 75 Wiek (lata) Kaplan S.A., Kaplan N.M.: Alpha-blockade: Monotherapy for hypertension and benign prostatic hyperplasia. Urology 1996;48(4): 541-550.
Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego 21 z wiekiem usztywnieniem naczyń tętniczych i zmniejszeniem ich zdolności do buforowania znacznej prędkości krwi wyrzucanej z serca w trakcie jego skurczu. W konsekwencji prędkość fali krwi rośnie i wzrasta wartość ciśnienia skurczowego, którą dodatkowo podwyższa przyspieszony w sztywnych naczyniach napływ krwi z obwodu (fala odbita) jeszcze w fazie skurczu serca. Przy ustalonej wartości oporu obwodowego wielkość spadku ciśnienia rozkurczowego jest z kolei tym większa, im sztywniejsze są duże naczynia tętnicze. Tak więc zwiększona sztywność naczyń tętniczych warunkuje zarówno wzrost SBP, jak i obniżenie DBP ze wzrostem wartości ciśnienia tętna (PP, pulse pressure). Łagodny rozrost gruczołu krokowego, jedna z najczęstszych chorób pojawiających się z wiekiem u mężczyzn, może się wiązać z dokuczliwymi objawami ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS, lower urinary tract symptoms), które pogarszają jakość życia wskutek zaburzania zarówno normalnej dziennej aktywności, jak i snu. Częstość występowania histopatologicznych cech BPH zależy od wieku zwiększa się zwykle po 40. r.ż. W 60. r.ż. częstość występowania BPH przekracza zwykle 50%, a w 85. r.ż. osiąga 90%. Definicja histopatologiczna określa BPH jako proces chorobowy charakteryzujący się rozrostem komórek zrębu i nabłonka, rozpoczynający się w strefie okołocewkowej gruczołu krokowego. Głównymi dolegliwościami zgłaszanymi przez chorych na BPH są zazwyczaj dokuczliwe LUTS w postaci częstego oddawania moczu, naglącego parcia na mocz i oddawania moczu w nocy, słabego i przerywanego strumienia moczu oraz uczucia niezupełnego opróżnienia pęcherza moczowego. Jednakże związek między BPH i LUTS jest złożony, ponieważ nie u wszystkich mężczyzn z BPH potwierdzonym badaniem histologicznym występują LUTS. Ponadto brak bezpośredniego związku między wielkością gruczołu krokowego a obecnością przeszkody podpęcherzowej. U części pacjentów nawet duży gruczoł krokowy nie będzie powodował osłabienia strumienia moczu, a część pacjentów z tylko nieznacznie powiększoną prostatą będzie miała bardzo duże objawy przeszkodowe. Dodatkowo objawy podrażnieniowe (parcia naglące, częstomocz) mogą być spowodowane schorzeniem pęcherza pod nazwą nadreaktywność pęcherza. LUTS nie są ani swoiste, ani nie występują wyłącznie w przebiegu BPH. Wywoływać je mogą również inne (i o innej lokalizacji) choroby dolnych dróg moczowych. Zgodnie z wytycznymi ESH/ESC z 2013 r. i PTNT z 2011 r. lekami pierwszego rzutu w terapii hipotensyjnej są: diuretyki, β-adrenolityki, antagoniści wapnia, inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA) oraz antagoniści receptora angiotensyny II (sartany) [4]. Warto zauważyć, że już od ukazania się wytycznych ESH/ESC z 2003 r. nie ma wśród nich szóstej grupy leków hipotensyjnych, α-adrenolityków, które stosowane są również w celu zmniejszenia objawów LUTS i poprawy przepływu moczu. Jednocześnie wytyczne ESH/ESC z 2013 r. dopuszczają tzw. zasadę indywidualizacji terapii hipotensyjnej, czyli kierowanie się przy wyborze leków hipotensyjnych m.in. obecnością chorób towarzyszących, w przypadku gdy dane leki działają korzystnie na te choroby dodatkowe. Jednak wytyczne ESH/ESC od 2007 r. nie wymieniają już α-adrenolityków jako grupy preferowanej w przypadku łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Jest to istotna zmiana w porównaniu z wytycznymi ESH/ESC 2003. Eksperci uznali zapewne, że warunkiem podstawowym zastosowania leku hipotensyjnego w I rzucie są dowody na korzyści w zakresie redukcji ryzyka zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych, a takich nie ma w odniesieniu do α-adrenolityków. Ten cel leczenia jest istotniejszy niż samo obniżenie ciśnienia tętniczego nawet w połączeniu z dodatkowymi korzyściami wynikającymi ze zmniejszenia objawów LUTS pod wpływem α-adrenolityku. Przypomnijmy, że wytyczne ESH z 2009 r. wśród preferowanych kombinacji leków hipotensyjnych wymieniają dwa schematy terapii skojarzonej z udziałem diuretyku: IKA + diuretyk i sartan + diuretyk. Natomiast najbardziej racjonalną kombinacją trzech leków wydaje się IKA/sartan + antagonista wapnia + diuretyk [8]. Zgodnie z wytycznymi terapia omawianego pacjenta oparta była na schemacie telmisartan + lerkanidipina + indapamid SR. Leczenie α-blokerami pacjenta z BPH opiera się na hipotezie, że dolegliwości w przebiegu BPH są częściowo wywoływane przez skurcz mięśni gładkich stercza za pośrednictwem receptorów α-adrenergicznych, co prowadzi do wystąpienia objawów przeszkody podpęcherzowej. Antagoniści receptora α-adrenergicznego hamują to działanie i w ten sposób znoszą objawy przeszkody podpęcherzowej. Ze względu na dobrą kontrolę ciśnienia u pacjenta, włączenie tamsulosyny OCAS było słuszną decyzją urologa. Włączenie doksazosyny u takiego pacjenta mogłoby zaburzyć prowadzenie prawidłowej terapii hipotensyjnej. W takim przypadku uzasadniona byłaby zamiana nieuroselektywnego α-blokera na uroselektywny. Tamsulosyna to wybiórczy, kompetycyjny antagonista adrenergicznych receptorów α 1, o szczególnie dużym powinowactwie do podtypów α 1 A oraz α 1 D. Receptory te występują bardzo licznie we włóknach mięśni gładkich okolicy szyi pęcherza i sterczowego odcinka cewki moczowej oraz zrębu gruczołu krokowego. Odpowiadają one za skurcz mięśni gładkich gruczołu krokowego i cewki moczowej. Na skutek działania leku następuje zablokowanie receptorów, zmniejszenie napięcia włókien mięśniowych, zmniejszenie ucisku gruczołu na sterczowy odcinek cewki moczowej, poprawa przepływu cewkowego, zmniejszenie objawów spowodowanych przeszkodą (słaby strumień, zaleganie moczu po mikcji). Tamsulosyna dzięki wybiórczości swojego działania zwykle nie wywołuje klinicznie istotnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Słuszną decyzją było również włączenie tamsulosyny OCAS (oral controlled absorption system), czyli tabletki w postaci systemu o kontrolowanym wchłanianiu. Tamsulosyna OCAS wy-
22 Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego RYCINA 9 Tamsulosyna OCAS wykazuje mniejsze ryzyko hipotonii ortostatycznej niż standardowa tamsulosyna. 40% Tamsulosyna OCAS 0,4 mg Tamsulosyna MR 0,4 mg % dodatnich testów ortostatycznych 30% 20% 10% 0% 2,5% 2,5% przed podaniem Michel et al.: (2005) Eur. Urol. Suppl. 4: 53-60. 15,0% 35,0% 4 h po podaniu 22,5% 30,0% 6 h po podaniu 15,0% 30,0% 8 h po podaniu 17,5% 31,7% wszystkie po podanu kazuje mniejsze ryzyko hipotonii ortostatycznej niż standardowa tamsulosyna (ryc. 9). Należy tutaj zauważyć, że w przypadku znacznego nasilenia objawów podrażnieniowych (parcia naglące, częstomocz) u takich pacjentów trzeba rozważyć dołączenie do blokerów α-adrenergicznych leków antycholinergicznych (preferowane są leki nowej generacji, długo działające i niepowodujące zwiększonego zalegania moczu, np. solifenacyna). U pacjenta rozpoznano hiperlipidemię i włączono statynę. Przypominamy, że wszystkie leki α 1 -adrenolityczne znamiennie zmniejszają stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu we frakcji LDL i triglicerydów w surowicy, a także zwiększają stężenie cholesterolu HDL we wszystkich przypadkach o 2 5%, co powoduje zmniejszenie stosunku całkowitego stężenia cholesterolu do cholesterolu we frakcji HDL o 5 10%. Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Andrzej Tykarski Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 61-848 Poznań, ul. Długa 1/ 2 Piśmiennictwo: 1. Auerbach S.M., Gittelman M., Mazzu A.: Simultaneous administration of vardenafil and tamsulosin does not induce clinically significant hypotension in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004; 64: 998-1004. 2. Shabsigh R., Perelman M.A., Lockhart D.C. et al.: Health issues of men: Prevalence and correlates of erectile dysfunction. J. Urol. 2005; 174: 662-667. 3. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin versus chlorthalidone. JAMA 2000; 283: 1967-1975. 4. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym 2011 rok. Nadciśnienie Tętnicze 2011; 15: 55-82. 5. Dusing R.: Effect of the angiotensin II antagonist valsartan on sexual function in hypertensive men. Blood Press. 2003; 12(supl. 2): 29-34. 6. Rosen R., Altwein J., Boyle P. et al.: Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur. Urol. 2003; 44: 637-649. 7. van Moorselaar R.J., Hartung R., Emberton M. et al.; for the ALFONE Study Group: Alfuzosin 10 mg once daily improves sexual function in men with lower urinary tract symptoms and concomitant sexual dysfunction. BJU Int. 2005; 95: 603-608. 8. Kloner R.A., Jackson G., Emmick J.T. et al.: Interaction between the phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil and 2 alpha-blockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men. J. Urol. 2004; 172(5 Pt 1): 1935-1940. 9. Guillaume M., Lonsdale F., Darstein C. et al.: Hemodynamic interaction between a daily dosed phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil and the α-adrenergic blockers, doxazosin and tamsulosin, in middle-aged healthy male subjects. Pharmacol. J. Clin. 2007; 47(10): 1303-1310. 10. Dusing R.: Effect of the angiotensin II antagonist valsartan on sexual function in hypertensive men. Blood Press. 2003; 12(supl. 2): 29-34. 11. Grimm R.H. Jr, Grandis G.A., Prineas R.J. et al.: Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Hypertension 1997; 29: 8-14. 12. Kostis J.B., Jackson G., Rosen R. et al.: Sexual dysfunction and cardiac risk (the Second Princeton Consensus Conference). Am. J. Cardiol. 2005; 96: 313-321. 13. Oliver S.E., Barrass B., Gunnell D.J. et al.: Serum insulin-like growth factor-i is positively associated with serum prostate-specific antigen in middle-aged men without evidence of prostate cancer. Int. J. Cancer 2004; 108: 887-892.
Przypadki kliniczne w nadciśnieniu tętniczym i łagodnym rozroście gruczołu krokowego 23 14. Dahle S.E., Chokkalingam A.P., Gao Y.T. et al.: Body size and serum levels of insulin and leptin in relation to the risk of benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 2002; 168: 599-604. 15. Hammarsten J., Högstedt B., Holthuis N. et al.: Components of the metabolic syndrome-risk factors for the development of benign prostatic hyperplasia. Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998; 1: 157-162. 16. Hammarsten J., Högstedt B.: Clinical, anthropometric, metabolic and insulin profile of men with fast annual growth rates of benign prostatic hyperplasia. Blood Press 1999; 8: 29-36. 17. Haffner S.M.: Sex hormones, obesity, fat distribution, type 2 diabetes and insulin resistance: epidemiological and clinical correlation. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000; 24(Supl. 2): S56-S58. 18. Gann P.H., Hennekens C.H., Longcope C et al.: A prospective study of plasma hormone levels, nonhormonal factors, and development of benign prostatic hyperplasia. Prostate 1995; 26: 40-49.