Maria Podolak-Dawidziak. Nowe opcje postępowania powania z chorymi na ITP

Maria Podolak-Dawidziak Nowe opcje postępowania powania z chorymi na ITP Akademia Medyczna, Wrocław

Śmiertelność wśród chorych na ITP opornych na leczenie Autor Zgon z powodu krwawienia zakażenia Georgie i wsp. 1996 25/465 (5,3%) kilka linii leczenia, splenektomia Brak danych Cohen i wsp. 2000 49/1817 (2,7%) PLT < 30 G/l Brak danych Vianelli i wsp. 2001 1/33 (3,0%) kilka linii leczenia, splenektomia 0/33 Portielje i wsp. 2001 1/12 (8,3%) PLT < 30 G/l;z i bez leczenia 1/12 (8,3%) McMillan i wsp. 2001 3/13 (23%) PLT < 5 G/l 2/13 (15,0%) Łącznie 80/2460 (3,2%) 5/178 (2,8%)

ITP: poważne i śmiertelne zdarzenia w zależności od wieku % ryzy yko krwawienia w okresie 5 lat 100 90 Krwotoki śmiertelne 80 Poważne, ale nie śmiertelne 70 60 krwawienia 50 40 30 20 10 0 < 40 40 60 > 60 n=571 n=240 n=183 Grupa wiekowa (lata) Adapted from: Cohen et al. Arch Intern Med 2000;160:1630 1638

Niepożądane skutki leczenia ITP Dex: osteoporoza, psychoza Metylprednizolon: cukrzyca, retencja płynów Danazol: przybór wagi, hirsutyzm,zaburzenie funkcji wątroby Dapson: hemoliza Azatiopryna: immunosupresja, zaburzona czynność wątroby Alkaloidy Vinca: neuropatia CPD: cytopenia, działanie teratogenne, białaczka? Mykofenolan mofetylu: nudności, biegunka

Komórki macierzyste z krwi obwodowej (PBSCT lymphocyte depleted) Badanie fazy I/II 14 chorych na ITP oporną na leczenie Kondycjonowanie: duże dawki CPD CR u 6 : PLT > 100 G/l ; obserwacja do 42 mieś.; PR: u 2, bez krawień Powikłania: cysta krwotoczna, krwawienie z pochwy, GI, z nosa, gorączka neutropeniczna, Nie było zgonów Huhn RD i wsp. Blood 2003

Podejście lecznicze oparte o patofizjologię ITP (Cines 2002, Bromberg 2006)

Płytki krwi - makrofagi- Ly Th - Ly B oddziaływanie w ITP PLT Ag IL1β, IL1α Stimuli M-CSF Activated macrophage (APC) CD68 TGF-β GPIIbIIIa Autoreactive Ly B peptides IL2, IL4, IL15 IFN-γ, TNF-α, GM-CSF Ab production CD68/classII+ microparticles IFN-γ, TNF-α Autoreactive LyTh sil2r IL2 sil2r-il2

Podejście lecznicze oparte o patofizjologię ITP (Cines 2002, Bromberg 2006)

TPO a produkcja płytek Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:746-754.

Stężenie endogennej TPO a liczba płytek krwi Nichol L J et al. Stem Cells 1998;16(suppi 2):165-375; Pullarkat V et al. ASH 2007 abstrakt #1304

Opcje lecznicze w ITP 1. Hamowanie produkcji autoprzeciwciał GKS (1mg/kg/d) 60-85 odpowiedzi, 1/3 nietrwała Rytuksymab 40-50% splenektomia 60-70% trwała odpowiedź inne leki immunosupresyjne zmienna odpowiedź 2. Zmniejszenie aktywności M/M IVIgG > 75% (w większości nietrwała, < 10% dłużej) anty-d VCR/kolchicyna: 1/3 3. Zwiększenie produkcji płytek TPO-RA > 80% odpowiedzi Danazol

Pierwsza generacja trombopoetyn rhtpo (pełna cząsteczka) MGDF (fragment cząsteczki stabilizowany glikolem polietylenowym) Skuteczne: ITP, CIT, małopłytkowość po radioterapii Próby kliniczne przerwano: p/ciała przeciw MGDF krzyżowo reagujące z etpo u zdrowych ochotników

Druga generacja trombopoetyn Agoniści TPO-R, nie wykazują podobieństwa strukturalnego do endogennej TPO, Nie powinny indukować powstawania przeciwciał reagujących krzyżowo z etpo

Eltrombopag Mała cząsteczka, związek hydrazowy Droga podania: doustna Wiąże się z TPO-R w innym miejscu niż etpo i romiplostym Wzrost liczby płytek w sposób zależny od dawki Działanie: początek po 8 dniach, max. 16 dnia, po 12 dniach od odstawienia leku liczba płytek krwi maleje i wraca do wyjściowej

Eltrompag w ITP (Bussel i wsp. ISTH, 2007) 114 chorych, liczba płytek < 30 G/l u 76 lek (50 mg dz., z możliwością zwiększenia do 75 mg) i placebo u 38 średnia liczba płytek w 42. dniu u leczonych 69 G/l vs placebo 18 G/l mniejsza liczba krwawień 12/76 vs 13/38

Oral Eltrombopag for the Long-term Treatment of Patients With Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Results of a Phase III, Double-blind, Placebo-controlled Study (RAISE) Gregory Cheng, 1 Mansoor N. Saleh, 2 James B. Bussel, 3 Claus Marcher, 4 Sandra Vasey, 5 Bhabita Mayer, 6 Manuel Aivado, 5 Michael Arning, 5 Nicole L. Stone 5 1 Chinese University of Hong Kong, Shatin, NT, Hong Kong; 2 Georgia Cancer Specialists, Atlanta, GA, United States; 3 Weill-Cornell Medical College of Cornell University, New York, NY, United States; 4 Odense University Hospital, Odense, Denmark; 5 GlaxoSmithKline, Collegeville, PA, United States; 6 GlaxoSmithKline, Stockley Park, Middlesex, United Kingdom. Presented at the 50th Annual Meeting of the American Society for Hematology (ASH), December 6-9, 2008, San Francisco, CA. Study supported by GlaxoSmithKline, Collegeville, PA.

RAISE Study Design Skrining ITP pacjentów, <30,000/µL Randomizacja 2:1 N=135 N=62 Leczenie standardowe + 50 mg eltrombopag Leczenie standardowe + Placebo 6-mieś. leczenia RAISE badanie fazy III, randomizowane, podwójnie ślepa próba, kontrolowana placebo, leczenie przez 6 mieś. Eltrombopag: dawka dostosowana (25 75 mg) Zmniejszenie innych leków, leczenie ratunkowe dozwolone

Eltrombopag: liczba płytek 8 x większa niż placebo Odds ratio [99% CI] = 8.2 [3.59 18.73]; P<0.001 BL 1 2 3 4 5 6 10 14 18 22 26 1 2 4

Eltrombopag zmniejsza częstość i ciężkość krwawień 76% reduction in the odds of any bleeding (P <0.001) 65% reduction in the odds of clinically significant bleeding (P<0.001)

Eltrombopag Is Efficacious in Patients With Refractory Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Data From the EXTEND Study Mansoor N. Saleh, 1 James B. Bussel, 2 Gregory Cheng, 3 Balkis Meddeb, 4 Paul M. Burgess, 5 Maria E. De Obaldia, 6 Nicole Stone, 6 Manuel Aivado 6 1 Georgia Cancer Specialists, Atlanta, GA, United States; 2 Weill-Cornell Medical College of Cornell University, New York, NY, United States; 3 Chinese University of Hong Kong, Shatin, NT, Hong Kong; 4 Hôpital La Rabta, Tunis, Tunisia; 5 GlaxoSmithKline, Stockley Park, United Kingdom; 6 GlaxoSmithKline, Collegeville, PA, United States. Presented at the 50th Annual Meeting of the American Society for Hematology (ASH), December 6-9, 2008, San Francisco, CA. Study supported by GlaxoSmithKline, Collegeville, PA.

Patient Disposition Patients on study for 6 weeks N = 165 Refractory to prior ITP treatment n = 68 Withdrawn from study n = 15 Adverse event, n = 2 Patient decision, n = 4 Lack of efficacy, n = 9 Ongoing n = 53 Non-refractory to prior ITP treatment n = 97 Withdrawn from study n = 15 Adverse event, n = 5 Patient decision, n = 3 Lack of efficacy, n = 3 Non-compliance, n = 2 Other, n = 2 Ongoing n = 82

Średnia liczba płytek > 50 G/l

Mniej krwawień WHO Bleeding Scale grades 2 4 Number of patients Refractory: 68 66 50 35 24 15 15 13 13 12 12 Non-refractory: 97 89 63 47 29 27 19 21 18 13 11

Oporni na GKS Number of patients Refractory: 43 41 31 23 17 13 9 7 8 6 8 Non-refractory: 122 115 85 60 38 32 27 27 23 22 20 Number of patients Refractory: 43 41 31 23 16 11 8 7 7 5 7 Non-refractory: 122 114 82 59 37 31 26 25 22 20 16

Oporni na IgGIV = Number of patients Refractory: 20 20 15 9 7 3 4 3 2 2 1 Non-refractory: 145 136 101 74 48 42 32 31 29 26 27 Number of patients Refractory: 20 20 15 9 7 3 4 3 2 2 1 Non-refractory: 145 135 98 73 46 39 30 29 27 23 22

Oporni na anty-d = Number of patients Refractory: 12 12 10 9 5 4 4 2 2 2 1 Non-refractory: 153 144 106 74 50 41 32 32 29 26 27 Number of patients Refractory: 12 12 10 9 5 4 4 2 2 2 1 Non-refractory: 153 143 103 73 48 48 30 30 27 23 22

Oporni na Rituximab = = Number of patients Refractory: 23 23 15 10 7 4 3 2 3 5 4 Non-refractory: 143 133 101 73 48 41 33 32 28 23 24 Number of patients Refractory: 23 23 15 9 6 3 2 1 3 4 3 Non-refractory: 142 142 98 73 47 39 32 31 26 21 20

Eltrombopag: objawy niepożądane Objawy niepożądane, a n (%) Krwawienie AEs Placebo n = 61 Eltrombopag n = 135 Krwawienie podczas leczenia Poważne krwawienie podczas leczenia Krwawienie po leczeniu 19 (31) 4 (7) 6 (10) 26 (19) 1 (<1) b 6 (4) Objawy zakrzepicy (podczas leczenia) 0 2 (1) Wątrobowo-żółciowe AEs (podczas leczenia) 5 (8) 16 (12) Zaćma 5 (8) 5 (4) Nowotwory 1 (2) 1 (<1) AEs, adverse events. a Investigator-reported adverse events. b Significantly (P <0.001) reduced in the eltrombopag treatment arm.

Eltrombopag Małopłytkowość wtórna w przebiegu wzw typu C

Romiplostym Fragment FC Fragment wiążący receptor MW = 60,000 D Bez homologii sekwencyjnej do TPO Unikalna domena białkowa ( peptibody z E coli), 4 miejsca wiążące receptor cmpl (TPO-R) Domena Fc: odpowiada za przedłużony czas półtrwania leku Stymuluje wytwarzanie płytek podobnie jak endogenna TPO Bussel J et al. N Engl J Med 2006;355:1672-81.

Romiplostym Domena peptydowa wiąże się z TPO-R w tym samym miejscu co etpo Następuje aktywacja szlaków JAK-STAT, MAPK, PI3K-AKT Zwiększenie liczby płytek zależało od dawki U zdrowych ochotników nie indukował neutralizujących lub reagujących krzyżowo p/ciał przeciw TPO

Romiplostym (AMG531) w ITP Kuter DJ, Bussel JB i wsp. Lancet 2008 63 splenektomizowanych i 62 niesplenektomizowanych PLT < 30 G/l (średnio 16 G/l) Romiplostim vs placebo 1 x w tyg. sc przez 24 tyg. PLT 50 G/l po 7 dniach (25 %), 2-3 tyg. - 50% 49 % długotrwała odpowiedź (> 6 tyg.) U 83 % 50 G/l co najmniej 4 tyg.

Kuter DJ et al. ASH 2007;Abstr# 565 PLT responce (% %) AMG 531 u chorych na przewlekłą ITP nie splenektomizowanych Placebo P<0,0001 100 87,8 90 80 P<0,0001 70 61 60 50 40 30 20 14,3 10 4,8 0 Durable response Overall response Romiplostim Średnia ilość tygodn ni z odpowiedzią ze stron ny PLT 16 14 12 10 8 6 4 2 P<0,0001 1,3 15,2 0 Number of weeks PLT response Odpowiedź ze strony PLT 50x10 9 /l; durable PLT response odpowiedź ze strony PLT trwająca 6 tygodni z końcowych 8 tygodni bez leków ratujących życie w ciągu 24 tygodni trwania badania; overall responseodpowiedź ze strony PLT trwająca 4 tygodni

Skuteczność AMG 531 u splenektomizowanych chorych na przewlekłe ITP Placebo Romiplostim PLT responce (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P=0,0013 38,1 P<0,0001 78,6 0 0 Durable response Overall response Śr rednia ilość tygodni z odpowiedzią ze strony PLT 14 12 10 8 6 4 2 0 P<0,0001 0,2 12,3 Number of weeks PLT response Odpowiedź ze strony PLT 50x10 9 /l: Durable PLT response odpowiedź ze strony PLT trwająca 6 tygodni z końcowych 8 tygodni bez leków ratujących życie w ciągu 24 tygodni trwania badania; overall response odpowiedź ze strony PLT trwająca 4 tygodni Gernsheimer T et al. ASH 2007 Abstr.#2

Mediana liczby płytek Mediana Liczby Płytek (x10 9 /l) 200 150 100 50 0 Placebo* Romiplostym* Po splenektomii 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 21 42 21 42 21 42 21 42 21 42 21 42 21 41 21 42 21 41 21 41 Tydzień badania 20 40 20 39 20 41 20 39 20 40 20 40 20 39 20 40 18 39 19 39 18 40 18 38 19 38 17 39 19 40 Romiplostym Placebo tek (x10 9 /l) Mediana Liczby Płyt 200 150 100 50 0 Placebo* Romiplostym* Bez splenektomii 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 21 41 *Liczba dostępna do pomiaru 21 41 Kuter et al. Lancet 2008;371:395 403 21 41 21 41 21 41 21 41 21 40 20 41 18 41 Tydzień badania 19 40 19 40 19 37 18 40 18 38 18 40 18 38 18 39 18 39 18 38 18 39 18 38 18 36 17 38 16 39 17 39

AMG 531 objawy niepożądane ból głowy (31 %) zmęczenie (24 %) biegunka (24 %) wymioty (23 %) stan zapalny nosogardzieli (21 %) artralgia (20 %) czas ekspozycji nie wpływał na częstość objawów

Romiplostym - niepożądane objawy Nadpłytkowość (kontrola dawki) Powikłania zatorowo-zakrzepowe Rozwój guza/białaczki (TPO-R na komórkach białaczkowych) Interakcja z innymi cytokinami? Wzmożona aktywacja płytek? Włóknienie szpiku: więcej włókien retikulinowych i -być może- kolagenowych (TGFβ1) Małopłytkowość po nagłym odstawieniu leczenia

Romiplostym Małopłytkowość w przebiegu MDS o niskim i pośrednim ryzyku (badanie fazy II)

Cząsteczki pobudzjące produkcję płytek a TPO-R i szlaki przekazywania sygnału AMG531 etpo konkurencja o: - TPO-R, szlaki sygnałowe via JAK-STAT, P38 MAPK i AKT małe cząsteczki (eltrombopag, AKR501) nie konkurują o EPO-R, nie używają szlaku AKT

Bezpieczeństwo pobudzania trombopoezy więcej młodszych płytek czy zwiększy się gotowość zakrzepowa u odpowiadających na leczenie? długotrwała bezpośrednia stymulacja TPO-R płytek - jakie będą odległe skutki? włóknienie retikulinowe szpiku kostnego czy zwiększy się po dłuższym leczeniu?

1. Białkowe: Nowe czynniki pobudzające trombopoezę (1) RWJ-800088 (badanie fazy I u zdrowych ochotników); ten sam szlak sygnałowy co agoniści II generacji, 10-20 mg/kg m.c. przez 20 dni; Nogami W. i wsp. Haematologica 2008 2. Bezbiałkowe: AKR-501 (ITP, MDS, CIT, wzw typu C): mała AKR-501 (ITP, MDS, CIT, wzw typu C): mała cząsteczka, tabletki, doustnie, 1 mg/kg m.c.przez 28 dni; Fukushima-Shintani M. et al. Exp. Hematol., 2008

Nowe czynniki pobudzające trombopoezę (2) 2. Bezbiałkowe (c.d.): LGD-4665 (ITP badanie fazy II; 12.02.08-29.07.29.07.09); 14 chorych na ITP 6 tyg. lek vs placebo, potem przez 12 tyg. wszyscy lek, 1 mg/kg m.c. S-888711 (badanie fazy I u zdrowych ochotników) W badaniach przedklinicznych, m.in. cząsteczkinip-004, butyzamid, Fab59, VB22Bsc (Fv)2, MAO1G4344U

Kiedy agoniści TPO-R w ITP? Szybka skuteczna ingerencja u chorego krwawiącego Zamiast splenektomii? Zwiększenie liczby płytek przed zabiegiem operacyjnym Tolerancja immunologiczna?

Podejście lecznicze oparte o patofizjologię ITP (Cines 2002, Bromberg 2006)