IMMUNOSPURESJA U CHORYCH NA KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK W STARSZYM WIEKU KORZYŚCI I ZAGROŻENIA Tomasz Stompór Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych UWM Wojewódzki Szpital Specjalistyczny OLSZTYN
Esposito C, et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012
Triveneto Register of Renal Biopsies N= 4378, wiek 50.4 ± 17.7 lat Zaza G, et al., Nephrol Dial Transplant. 2013
80+ Moutzouris BA, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2009
Moutzouris BA, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2009
Zhou F, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011
Yokoyama H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012
Yokoyama H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012
Yokoyama H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012
Wiek nie ma znaczenia rokowniczego w pierwotnych GN? ESRD Brak wpływu wieku Zgon < 40 1 40 59 2.23 0.03 60 15.6 0.001 Złożony punkt końcowy < 40 1 40 59 0.672 NS 60 5.34 0.001 IgAN, N= 1364 pacjentów 55.7% zgonów przed rozwojem ESRD [w tym 31% - nowotwory, 13% - CVS, 16% - zakażenia] Brak analiz pomiędzy przyczyną zgonu i ekspozycją na IS Lee H, et al., PLOS One 2012
Wiek nie ma znaczenia rokowniczego w pierwotnych GN? ANCA+ GN, N= 121 pacjentów Brak wpływu wieku na przeżycie pacjentów i przeżycie nerkowe Chang D, et al., Nephrol Dial Transplant. 2012
Ryzyko zgonu Ryzyko ESRD Ryzyko progresji CKD 424 pacjentów ze zweryfikowanymi biopsyjnie pierwotnymi i wtórnymi GN (Austria) Heider D, et al., BMC Nephrol Dial Transplant. 2012
wiek nie jest czynnikiem rokowniczym wpływającym na szansę uzyskania remisji w IDIOPATYCZNEJ nefropatii błoniastej Sprangers B,, Appel G. Am J Nephrol. 2012
Nefropatia błoniasta: postacie wtórne Choroby immunologiczne Często SLE Rzadko rzs, zzsk, choroba Hashimoto, choroba Gravesa-Basedova, MCTD, z. Sjögrena, pierwotna marskość żółciowa wątroby, z. Guillain-Barre Infekcje HBV HCV, kiła, filarioza, schistosomiaza, malaria, trąd Leki i substancje toksyczne sole złota d-penicyllamina NSAID rtęć, kaptopril, węglowodory, formaldehyd Różne guzy nowotworowe (BBB) de novo w nerce przeszczepionej sarkoidoza, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, allogeniczne przeszczepianie komórek macierzystych
Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012
Jeszcze niedawno sensacja naukowa Patent na wykrywanie anty-pla 2 R Abs: 21 lipca 2011 dziś element diagnostyki klinicznej
10% pacjentów z MN ma chorobę nowotworową Ryzyko obecności nowotworu u osoby z MN z populacją ogólną - 9.8 x wyższe u mężczyzn - 12.3 x wyższe u kobiet Lien YHH & Lai LW. Nature Rev Nephrol. 2011 Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006
płuco okrężnica sutek Przynajmniej na poziomie case report opisano prawdopodobnie WSZYSTKIE istniejące nowotwory jako współistniejące z zespołem nerczycowym prostata żołądek
Choroby rozrostowe szpiku Choroby rozrostowe układu limfatycznego Lien YHH & Lai LW. Nature Rev Nephrol. 2011
Patogeneza glomerulopatii związanych z nowotworami w większości przypadków nowotwór obecny przed rozwojem białkomoczu lub rozpoznawany synchronicznie z białkomoczem remisja białkomoczu wraz ze skutecznym leczeniem przeciwnowotworowym niekiedy nowotwór rozwija się kilka miesięcy, a nawet lat po rozpoznaniu ZN
Bjørneklett R, et al., Am J Kidney Dis. 2007 Koincydencja? Wspólne podłoże patogenetyczne? Nowotwór jako skutek leczenia GN?
Patogeneza hipotetyczne (niezidentyfikowane) antygeny nowotworowe z powstającymi przeciwko nim przeciwciałami, tworzące depozyty w kłębuszkach ułatwiający wpływ uszkadzający na kłębuszki przez cytokiny prozapalne uwalniane z guza brak modelu zwierzęcego malignancy-associated GN
~25% pacjentów z M-MN ma epizod zatorowo zakrzepowy Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006
Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006
PROBLEMY DIAGNOSTYCZNE kiedy szukać nowotworu? jakiego nowotworu? Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012
Brak lub skąpe depozyty IgG4 i bardziej obfite złogi IgG2 u pacjentów z M-MN vs I-MN Qu Z, et al., Nephrol Dial Transplant. 2012
Podejście rozsądne przy braku objawów naprowadzających poszukać raka: płuca (rtg klatki piersiowej) prostaty (urolog) sutka (badanie kliniczne, mammografia) żołądka i okrężnicy (gastro- i kolonoskopia) Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012
rutynowy, dostosowany do wieku screening nowotworowy kolonoskopia po 50 roku życia mammografia po 40 roku życia ocena prostaty po 50 roku życia rtg klatki piersiowej u palaczy poszukiwanie choroby Hodgkina przy rozpoznaniu MCD Lien YHH & Lai LW. Nature Rev Nephrol. 2011
Nerkowe postacie gammapatii monoklonalnych nefropatia wałeczkowa ( nerka szpiczakowa ): 55% amyloidoza AL: 30% glomerulopatie (MIDD: LCDD [19%], HCDD; cryoglobulinemic GN, nefropatia włókienkowa i immunotaktoidalna) ostre i przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek: 10% postacie mieszane (najczęściej nefropatia wałeczkowa + ATN oraz nefropatia wałeczkowa + LCDD)
Keeling J, Herrera GA. Kidney Int. 2009
Chemoterapia jako czynnik uszkadzający kłębuszki nerkowe NAJCZĘSTSZA POSTAĆ USZKODZENIA: TMA [mitomycyna, gemcytabina, terapie anty- VEGF]
Lien YHH & Lai LW. Nature Rev Nephrol. 2011
Poinfekcyjne KZN KZN związane z zakażenie (IRGN) związek z zakażeniem ( poinfekcyjne związane z infekcją ) spadek stężenia dopełniacza wewnętrzwłośniczkowe, rozplemowo - wysiękowe KZN dominujące lub ko- dominujące złogi składowej C3 w IF garby podnabłonkowe w IF CO NAJMNIEJ 3 Z 5 KRYTERIÓW NIEZBĘDNE DO ROZPOZNANIA
Poinfekcyjne KZN KZN związane z zakażenie (IRGN) wewnętrzwłośniczkowe, rozplemowo - wysiękowe KZN z neutrofilami w świetle kapilar rozplem mezangium (~10%) półksiężyce obecne ogniskowo w ~25% przypadków; półksiężyce w >50% kłębuszków rzadko (za wyjątkiem zapalenia wsierdzia, w którym crescentic necrotizing GN jest wiodącą postacią morfologiczną) MPGN bardzo rzadko
Poinfekcyjne KZN KZN związane z zakażenie (IRGN) C3 (ok. 30% - izolowane) IgG IgM IgA (+ postać IgA dominant IRGN) C1q
Poinfekcyjne KZN KZN związane z zakażenie (IRGN) garby podnabłonkowe niewielkie depozyty mogą być także zlokalizowane podśródbłonkowo, wewnątrzbłonowo oraz w mezangium
Nasr SH, et al. Kidney Int. 2013
Nasr SH, et al. Kidney Int. 2013
IRGN Kraje rozwijające się Kraje rozwinięte Dzieci 2/100 000 0.3/100 000 Dorośli 24/100 000 6/100 000 Szacuje się, że subkliniczne postacie IRGN są 4 razy częstsze niż jawne klinicznie W biopsji nerki IRGN stwierdza się (często jako rozpoznanie współistniejące) w 0.6 do 10.5% biopsji W 1974 roku pacjenci po 65 roku życia stanowili ~6% chorych z IRGN; w roku 2008 34% Nasr SH, et al., Kidney Int. 2013
Czynniki ryzyka IRGN DM (w niektórych zestawieniach blisko 50% pacjentów z IRGN ma cukrzycę) alkoholizm nowotwory niedożywienie sztuczna zastawka serca AIDS gruźlica
109 pacjentów 65 roku życia Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011
U 25% pacjentów stwierdza się więcej niż jedno ognisko i więcej niż jeden patogen Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011
Wybrane cechy kliniczne IRGN u osób w starszym wieku brak objawów zakażenia (m. in. gorączki) w ok 45% przypadków najpierw pojawiają się objawy GN, a wtórnie wykrywa się zakażenie (u dzieci zazwyczaj objawy zakażenia wyprzedzają objawy GN o 1 6 tygodni) częściej ostry zespół nefrytyczny, obniżenie GFR i nadciśnienie najczęstszym objawem pozanerkowym jest plamica (~20%) w przeciwieństwie do dzieci, bardzo rzadko występują objawy neurologiczne
Wybrane cechy kliniczne IRGN u osób w starszym wieku hipokomplementynemia obecna w 35 80% (>90% u dzieci) spadek C3>>>spadek C4 ( C3 w 71%, C4 w 15% przypadków IRGN w starszym wieku Moroni G, et al., Nephrol Dial Transplant. 2002) ANCA obecne w ok. 8%; w 25% przypadków związanych z IRGN wtórnym do infekcyjnego zapalenia wsierdzia
C3 C4 IRGN niskie prawidłowe C3GN niskie prawidłowe LN niskie niskie Cryoglobulinemic GN prawidłowe niskie Szczególne wyzwania dla diagnostyki różnicowej: ANCA+ GN vs endocarditis-associated GN C3GN: - izolowana obecność C3 w IF nie jest czynnikiem różnicującym - w C3GN częściej (nie zawsze!) MPGN - częściej depozyty obecne także w mesangium i wewnątrzbłonowo
Ogólna zasada w terapii GN wywołanych zakażeniem w starszym wieku LECZENIE PRZYCZYNOWE (eradykacja zakażenia) od 22 do 48% pacjentów z IRGN otrzymuje steroidy skuteczności i bezpieczeństwa takiego postępowania dotąd nie zweryfikowano rozważyć należy podanie steroidów z CYC w crescentic necrotizing IRGN, pod warunkiem, że nie ma cech zakażenia Nasr SH, et al., Kidney Int. 2013
W przeciwieństwie do dzieci, IRGN w starszym wieku rokuje źle wyleczenie: 22% PChN: 44% progresja do ESRD: 33% Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011
Konsekwencje i powikłania GN oraz leczenia GN ESRD [duża konkurencja z ryzykiem zgonu, niejasne tempo progresji ] dyslipidemia i akceleracja aterogenezy wystąpienie lub pogorszenie kontroli już istniejącej DM nadciśnienie tętnicze i jego konsekwencje podatność na zakażenia niedożywienie białkowe upośledzenie wzrostu [D] osteoporoza zaburzenia hormonalne i związane z deficytem witamin [D] powikłania zakrzepowo zatorowe nowotwory [chyba jednak D]
O czym mówił Stompór i dlaczego nie na temat?
IMMUNOSPURESJA U CHORYCH NA KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK W STARSZYM WIEKU KORZYŚCI I ZAGROŻENIA
brak prospektywnych randomizowanych lub obserwacyjnych badań dotyczących przebiegu GN oraz skuteczności i bezpieczeństwa terapii u pacjentów 65+ większość literatury to opisy przypadków i retrospektywne analizy serii przypadków wyciągane z archiwów biopsyjnych [Samih H. Nasr, Columbia University]
Kidney International 2012 old, older, elderly Chapter 2 [General Principles]: uncertainty about generalizability whether the safety observed with a course of immunosupression in the young applies equally to the elderly Chapter 7 [Membranous Nephropathy]: those at risk for osteoporosis (e.g. elderly or postmenopausal females) should also receive bisphosphonates unless these are not contraindicated Chapter 9 [Infection-related GN]: short-term prognosis of the acute phase of post-streptococcal GN is excellent in children; however, in elderly patients, mortality in some series is as high as 20% Chapter 13 [Pauci-immune GN]: the risk of low-dose maintenance immunosupression in a frail elderly patient has to be weighted against the very high risk for such a patient of severe relapse
Piękne sformułowanie, które niestety jest prawdziwe clinical practice guidelines traditionally taken an AGE-NEUTRAL approach Kurella Tamura M, et al., Kidney Int. 2012
Immunosupresja w kzn w starszym wieku UNIWERSALN ZASADY LECZENIA NIEZALEŻNIE OD WIEKU podobne korzyści, jak u ludzi w każdym wieku, jeżeli istnieje dobre uzasadnienie ANCA+ GN jednym z wiodących rozpoznań! znacznie wyższe ryzyko, że choroba może mieć podłoże wtórne nowotworowe infekcyjne
Immunosupresja w kzn w starszym wieku niezbędne planowanie leczenia w oparciu o wynik biopsji i kompleksową, wielospecjalistyczną diagnostykę wyższe ryzyko niektórych objawów ubocznych, które musi być równoważone spodziewanymi korzyściami