ARTYKUŁ POGLĄDOWY Nowe doustne anty koagulanty jeszcze nie koniec drogi 1

artykuł Poglądowy Nowe doustne anty koagulanty jeszcze nie koniec drogi Ganesan Karthikeyan 1,2, John W. Eikelboom 1, Jack Hirsh 1 1 Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada 2 Department of Cardiology, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, Indie Słowa kluczowe antagoniści witaminy K (VKE), apiksaban, dabigatran, doustne antykoagulanty, riwaroksaban Streszczenie Ostatnio ogłoszono wyniki 3 dużych randomizowanych badań klinicznych, dotyczących inhibitorów aktywnego czynnika X w prewencji żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej. Dostępne są także wyniki najnowszych badań dotyczących doustnych inhibitorów trombiny. W niniejszej pracy przeglądowej autorzy starają się spojrzeć w sposób wyważony na wady i zalety nowych, doustnych antykoagulantów i zastanawiają się nad przyszłością tych związków w praktyce klinicznej. Adres do korespondencji: Ganesan Karthikeyan, MD, DM, Hamilton General Hospital, 237 Barton Street East, Hamilton, ON, Canada L8L 2X2, tel.: 001 905 527 0271, fax: 001 905 521 1166 e mail: karthik2010@gmail.com Praca wpłynęła: 28.10.2008. Przyjęta do druku: 30.10. 2008. Zgłoszono sprzeczność interesów. Dr Eikelboom zgłasza następujące fakty: honoraria konsultanckie i/lub honoraria od firm: Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol Myer Squibb, Corgenix, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Haemoscope, McNeil, Sanofi Aventis; i/lub wsparcie niepieniężne z firm: Accumetrics, Aspirin Works, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol Myer Squibb, Corgenix, Dade Behring, GlaxoSmithKline and Sanofi Aventis. Pol Arch Med Wewn. 2009; 119 (1 2): 53-59 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2009 Leki przeciw krzepliwe są podstawą leczenia i prewencji chorób zakrzepowo zatorowych. 1,2 Obecnie do leczenia ostrych stanów zakrzepowo zatorowych, często w szpitalu, stosuje się leki podawane poza jelitowo, natomiast do długotrwałej anty koagulacji wykorzystuje się leki doustne (pochodne kumaryny). 2 Przez ostatnie ponad 65 lat jedynymi dostępnymi doustnymi antykoagulantami były leki z grupy antagonistów witaminy K (vitamin K antagonists VKA), takie jak warfaryna. VKA są skuteczne w prewencji i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo zatorowej (venous thromboembolism VTE), w prewencji zatorowości kardiogennej w krążeniu dużym (np. w migotaniu przed sionków i zastawkowych wadach serca) oraz w przed łużonym leczeniu zawału serca. 3 Leki te mają jednak poważne ograniczenia, takie jak inter akcje z innymi lekami i pokarmem, prowadzące do zmiennej aktywności anty koagulacyjnej, co z kolei powoduje konieczność częstego monitorowania krzepliwości krwi. 3 Monitorowanie leczenia przeciw krzepliwego jest uciążliwe i może być stresujące dla chorego i lekarza. Dlatego istnieje zapotrzebowanie na leki alternatywne do VKA, które można by stosować doustnie bez konieczności monitorowania efektu anty koagulacyjnego. Spowodowało to podjęcie badań nad stworzeniem drobnocząsteczkowych substancji, aktywnych po podaniu doustnym, działających swoiście na określone enzymy układu krzepnięcia. Aby mogły powstać nowe doustne antykoagulanty niewymagające monitorowania, trzeba było pokonać trzy przeszkody. Pierwsza z nich to lepsze poznanie struktury miejsca aktywnego enzymów krzepnięcia i zaprojektowanie małych cząsteczek pasujących do tego miejsca jak klucz do zamka. Druga to zaplanowanie, w jaki sposób chronić te małe cząsteczki przed inaktywacją podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. I trzecia to zapewnienie osiągania bezpiecznego i skutecznego stężenia leku we krwi bez konieczności rutynowego dostosowywania dawki. Na zaawansowanych etapach badań klinicznych jest kilka drobnocząsteczkowych doustnych inhibitorów trombiny lub czynnika Xa. 4 Spożywanie posiłków nie wpływa na działanie tych inhibitorów, mają one mały potencjał interakcji z innymi lekami oraz, ponieważ cechują się znacznie bardziej przewidywalną zależnością efektu od dawki niż VKA stosuje się je w stałych dawkach bez monitorowania krzepliwości krwi. Wyniki wcześniejszych badań klinicznych poza jelitowych 5 i doustnych 6 bezpośrednich inhibitorów trombiny oraz poza jelitowych pośrednich inhibitorów czynnika Xa 7 potwierdziły, że zarówno trombina, jak i aktywowany czynnik X stanowią obiecujące cele dla nowych doustnych anty koagulantów. Wyniki nowszych badań klinicznych III fazy wskazują, że stosowanie tych doustnych leków w stałych dawkach bez rutynowego monitorowania efektu antykoagulacyjnego prawdo podobnie jest bezpieczne i skuteczne. 8 1 0 Te ostatnie obserwacje dają nadzieję na to, że te wygodniejsze w stosowaniu, skuteczniejsze i bezpieczniejsze doustne antykoagulanty wkrótce zastąpią VKA. ARTYKUŁ POGLĄDOWY Nowe doustne anty koagulanty jeszcze nie koniec drogi 1

Tabela 1 Badania III fazy porównujące dabigatran z enoksaparyną u chorych poddawanych aloplastyce stawu REMODEL 8 RENOVATE 9 REMOBILIZE 10 operacja kolanowego biodrowego kolanowego dabigatran dawka i czas podania enoksaparyna dawka i czas podania 220 lub 150 mg/d 220 lub 150 mg/d 220 lub 150 mg/d 1 4 h po operacji a 1 4 h po operacji a 6 12 h po operacji a 40 mg 1 dz., wieczorem przed operacją 40 mg 1 dz., wieczorem przed operacją czas trwania leczenia 6 10 dni 28 35 dni 12 15 dni główny punkt końcowy (%) b 30 mg 2 dz., 12 24 h po operacji dabigatran 220 mg 36,4 6,0 31,1 dabigatran 150 mg 40,5 8,6 33,7 enoksaparyna 37,7 6,7 25,3 poważne krwawienia (%) c dabigatran 220 mg 1,5 2,0 0,6 dabigatran 150 mg 1,5 1,3 0,6 enoksaparyna 1,3 1,6 1,4 wynik badania (skuteczność) dabigatran nie gorszy od enoksaparyny dabigatran nie gorszy od enoksaparyny dabigatran gorszy od enoksaparyny a rozpoczynając od połowy dawki b jakakolwiek żylna choroba zakrzepowo zatorowa lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny c Definicje poważnego krwawienia były inne w badaniach z dabigatranem i w badaniach z riwaroksabanem, co przyczyniło się do dużych różnic pod tym względem. Nowe doustne anty koagulanty są najbardziej potrzebne do zapobiegania zatorowości kardiogennej u chorych z migotaniem przed sionków lub sztucznymi zastawkami serca. 3 Ponieważ jednak koszty opracowania nowego leku przeciwkrzepliwego są wysokie, badania kliniczne nad nowym lekiem często rozpoczyna się od prewencji zakrzepicy żylnej, gdyż w tym przypadku potrzebna jest znacznie mniej liczna próba i czas obserwacji jest krótszy. Takie podejście zakłada, że skuteczność leku w prewencji VTE pozwala przewidywać skuteczność w innych wskazaniach. Pierwszym nowym anty koagulantem aktywnym po podaniu doustnym, który został poddany ocenie klinicznej, był inhibitor trombiny ksymelagatran. Jest on prolekiem, który po wchłonięciu z jelita cienkiego ulega szybkiej bio transformacji do substancji czynnej melagatranu. Okres półtrwania ksymelagatranu w osoczu wynosi 4 5 godzin; podaje się go doustnie 2 dziennie. 11 Dzięki przewidywalnemu efektowi anty koagulacyjnemu ksymelagatran stosowano w stałych dawkach bez monitorowania krzepliwości krwi i oceniano w dużych badaniach III fazy dotyczących profilaktyki zakrzepicy u pacjentów ortopedycznych obciążonych dużym ryzykiem, leczenia VTE oraz prewencji zatorowości kardiogennej u chorych z migotaniem przed sionków bez zastawkowej wady serca. 12 Badania te wykazały, że ksymelagatran: 1 stosowany pooperacyjnie jest bezpieczny i skuteczny w prewencji zakrzepicy żylnej u chorych poddawanych planowym zabiegom ortopedycznym 2 stanowi skuteczną i bezpieczną alternatywę dla heparyny drobnocząsteczkowej (low mo lecular-weightlmwh) i następnie warfaryny w krótkoterminowym leczeniu VTE 3 jest równie skuteczny i bezpieczny jak warfaryna w prewencji udaru mózgu u chorych z migotaniem przed sionków. 12 Niestety dalszych badań klinicznych z ksymelagatranem zaniechano z powodu jego hepatotoksyczności. 13 Niemniej jednak wyniki badań nad ksymelagatranem były przełomowe, ponieważ po raz pierwszy wykazano, że szybko działający doustny anty koagulant można stosować bez monitorowania krzepliwości krwi, oraz że stosowany w ten sposób może zastąpić pochodne kumaryny, dzięki czemu ogromnie zwiększy wygodę długo trwałej terapii przeciw krzepliwej. W dalszej części tego przeglądu omówimy aktualny stan badań nad trzema najbardziej zaawansowanymi nowymi doustnymi anty koagulantami dwoma inhibitorami czynnika Xa i inhibitorem czynnika IIa, oraz spróbujemy przewidzieć ich przyszłą rolę w praktyce klinicznej. Stan aktualny Eteksylan dabigatranu Eteksylan dabigatranu jest doustnym bezpośrednim inhibitorem trombiny, przekształcanym po wchłonięciu z przewodu pokarmowego w aktywny meta bolit dabigatran. 14 Konwersja do aktywnego metabolitu rozpoczyna się w jelicie, a kończy w wątrobie. Lek ma małą dostępność bio logiczną po podaniu doustnym (ok. 6%), więc do osiągnięcia odpowiedniego stężenia w osoczu trzeba stosować dość duże dawki. Wchłanianie zależy od kwaśnego środowiska i zmniejsza się o 20 25% przy równo czesnym przyjmowaniu inhibitora pompy protonowej. 15 Stężenie dabigatranu w osoczu osiąga szczyt w 2 godziny po podaniu doustnym, a okres pół trwania u osób z zachowaną 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1 2)

czynnością nerek wynosi 12 17 godzin, co umożliwia dawkowanie 1 dziennie. 4 Około 20% leku ulega koniugacji i wydaleniu z żółcią, a pozostałe 80% jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. 14,15 Dlatego też eteksylan dabigatranu jest przeciw wskazany u chorych z niewydolnością nerek. W meta bolizmie eteksylanu dabigatranu nie uczestniczy układ cytochromu P450. Eteksylan dabigatranu jest substratem glikoproteiny P, białka działającego m.in. jako pompa usuwająca z komórki różne leki, dlatego zaleca się stosowanie mniejszych dawek u chorych leczonych amiodaronem. U chorych leczonych eteksylanem dabigatranu przeciw wskazana jest chinidyna. W jednym z wczesnych badań nad ustaleniem dawkowania eteksylanu dabigatranu u chorych poddawanych aloplastyce stawu bio drowego stwierdzono, że lek jest skuteczny w szerokim zakresie dawek 12,5 300 mg na dobę. 16 W późniejszym dużym badaniu II fazy u chorych poddawanych aloplastyce stawu bio drowego lub kolanowego oceniano skuteczność dawek 50 300 mg i stwierdzono znamienne, zależne od dawki zmniejszenie częstości VTE oraz częstsze występowanie poważnych krwawień w przypadku większych dawek. Dawki 150 i 250 mg 2 dziennie były najskuteczniejsze. 6 Jednak we wszystkich późniejszych badaniach III fazy oceniano eteksylan dabigatranu w dawkach 150 mg i 250 mg stosowanych 1 dziennie. 8 1 0 W meta analizie badań II i III fazy (łącznie 4 badania obejmujące blisko 7000 chorych) dabigatran w dawce 150 lub 250 mg/d okazał się podobnie skuteczny w prewencji VTE jak enoksaparyna (ryzyko względne [risk ratio RR]: 1,06, 95% CI: 0,97 1,16; p = 0,22), bez zwiększenia ryzyka krwawienia (dane niepublikowane). Interpretację tych wyników utrudniają różnice między badanymi populacjami chorych, dawkami i czasem podawania leków oraz czasem trwania ocenianego leczenia (tabela 1). Najistotniejsza różnica między badaniami dotyczy dawki i czasu podawania enoksaparyny, co wynika z odmiennej praktyki w Ameryce Północnej i Europie. W jedynym północnoamerykańskim badaniu, w którym porównywano eteksylan dabigatranu z enoksaparyną w dawce 30 mg 2 dziennie stwierdzono, że przy tym schemacie dawkowania eteksylan dabigatranu był gorszy od enoksaparyny. 10 Eteksylan dabigatranu w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg 2 dziennie porównano z warfaryną (w dawce dostosowywanej do utrzymania INR 2 3) w badaniu z udziałem 502 chorych z migotaniem przed sionków. 17 Zgodnie z czynnikowym projektem badania chorych leczonych dabigatranem poddano też odrębnej randomizacji do grupy otrzymującej kwas acetylosalicylowy w dawce 81 mg lub 325 mg 1 dziennie i do grupy placebo. Skojarzenie kwasu acetylosalicylowego i eteksylanu dabigatranu w dawce 300 mg 2 dziennie wiązało się ze zwiększeniem częstości poważnych krwawień i zostało zaniechane. Pacjentów obserwowano następnie w próbie otwartej przez 16 miesięcy. 18 Najlepsze połączenie skuteczności i bezpieczeństwa zaobserwowano dla dawki 150 mg 2 dziennie. Na podstawie tych doświadczeń zaprojektowano obecnie trwające fundamentalne badanie III fazy, w którym 18 000 chorych przydzielono losowo do grupy otrzymującej eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg lub 150 mg 2 dziennie i do grupy otrzymującej warfarynę w dawce dostosowywanej (INR 2 3). Ogłoszenie wyników jest spodziewane we wrześniu 2009 roku. To badanie powinno dać ostateczną odpowiedź na pytania o skuteczność i bezpieczeństwo eteksylanu dabigatranu w prewencji powikłań zakrzepowo zatorowych u obciążonych dużym ryzykiem chorych z migotaniem przed sionków. Riwaroksaban Riwaroksaban wiąże się wybiórczo z miejscem aktywnym czynnika Xa, niezależnie od tego czy jest on wolny, czy związany w kompleksie protrombinazy. Lek hamuje ten enzym w sposób kompetycyjny i odwracalny. 19 Biodostępność wynosi >80% po podaniu doustnym i nie zmienia się po przyjęciu leku z posiłkiem. Stężenie w osoczu osiąga szczyt po około 3 godzinach, a okres pół trwania wynosi 9 godzin. 15 Okres półtrwania może być wydłużony u osób w podeszłym wieku. Dwie trzecie dawki leku zostaje wydalone przez nerki, a pozostała część z kałem. Podobnie jak eteksylan dabigatranu, riwaroksaban jest przeciw wskazany u chorych z niewydolnością nerek. Wydalanie riwaroksabanu przez przewód pokarmowy odbywa się za pośrednictwem glikoprotei ny P. Riwaroksaban jest meta bolizowany w wątrobie, co najmniej częściowo w mechanizmie zależnym od cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P (np. ketokonazol, ritonawir) mogą zwiększać stężenie leku w osoczu. 15 W dwóch wczesnych badaniach dawkowania oceniano riwaroksaban u chorych poddawanych aloplastyce stawu bio drowego lub kolanowego. 20,21 Stwierdzono płaską krzywą zależności efektu od dawki w odniesieniu do skuteczności w prewencji VTE, ale zależny od dawki wzrost ryzyka krwawienia. Uznano, że optymalna dawka mieści się w zakresie 5 20 mg/d. W innym badaniu II fazy u chorych poddawanych aloplastyce stawu bio drowego uzyskano podobne wyniki, tak więc do badań III fazy wybrano dawkę 10 mg/d. 22 Do tej pory ukończono 4 badania III fazy oceniające riwaroksaban w profilaktyce VTE i we wszystkich wykazano jego przewagę nad enoksaparyną. 2 3 2 6 Metaanaliza dostępnych danych dotyczących riwaroksabanu (7 badań obejmujących 7000 chorych) wskazuje, że ma on przewagę nad enoksaparyną w prewencji VTE (RR: 0,48, 95% CI: 0,41 0,57; p <0,001), ale też zwiększa częstość klinicznie istotnych pomniejszych krwawień (dane niepublikowane). Podobnie jak w przypadku badań z dabigatranem badania riwaroksabanu różniły się istotnie pod względem badanej populacji, dawki i czasu podawania badanych leków oraz czasu trwania leczenia (tabela 2). ARTYKUŁ POGLĄDOWY Nowe doustne anty koagulanty jeszcze nie koniec drogi 3

Tabela 2 Badania III fazy porównujące riwaroksaban z enoksaparyną u chorych poddawanych aloplastyce stawu operacja riwaroksaban dawka i czas podania enoksaparyna dawka i czas podania RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 RECORD 4 biodrowego 40 mg 1 dz., 12 h przed operacją biodrowego 40 mg 1 dz., 12 h przed operacją kolanowego 40 mg 1 dz., 12 h przed operacją kolanowego 30 mg 2 dz., 12 24 h po operacji czas trwania leczenia 31 39 dni riwaroksaban 31 39 dni 10 14 dni 10 14 dni enoksaparyna 10 14 dni główny punkt końcowy (%) a riwaroksaban 1,1 2,0 9,6 6,9 enoksaparyna 3,7 9,3 18,9 10,1 poważne krwawienia (%) b riwaroksaban 0,3 <0,1 0,6 0,7 enoksaparyna 0,1 <0,1 0,5 0,3 wynik badania (skuteczność) riwaroksaban lepszy riwaroksaban lepszy riwaroksaban lepszy riwaroksaban lepszy a jakakolwiek żylna choroba zakrzepowo zatorowa lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny b Definicje poważnego krwawienia były inne w badaniach z dabigatranem i w badaniach z riwaroksabanem, co przyczyniło się do dużych różnic pod tym względem Krótszy czas trwania leczenia w grupie enoksaparyny, w porównaniu z grupą riwaroksabanu w badaniu RECORD 2 przyczynił się do dużej różnicy skuteczności leczenia w tym badaniu (tabela 2). 24 W badaniu RECORD 4, w którym przyjęto północnoamerykańskie dawkowanie enoksaparyny (2 dziennie), przewaga riwaroksabanu nad enoksaparyną była mniejsza. Ponadto znacznie mniejsza niż zwykle częstość VTE w grupie kontrolnej chorych poddawanych aloplastyce stawu kolanowego w badaniach RECORD 3 i 4 sugeruje, że do tych badań zakwalifikowano chorych obciążonych mniejszym ryzykiem. 25,26 Riwaroksaban oceniono też w leczeniu zakrzepicy żył głębokich w 2 badaniach fazy II. W obu oceniano różne dawki riwaroksabanu, w porównaniu z krótkotrwałym stosowaniem enoksaparyny i następczym podawaniem VKA przez 3 miesiące. Riwaroksaban zmniejszył nasilenie zakrzepicy ocenianej w seryjnych badaniach ultrasonograficznych 27 oraz częstość występowania zgonu związanego z VTE, zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej (złożony punkt końcowy) 28. Podobnie jak w badaniach dotyczących prewencji VTE, skuteczność nie zależała od dawki. W trwających badaniach III fazy ocenia się dawkę 20 mg 1 dziennie w leczeniu VTE i w prewencji udaru mózgu u chorych z migotaniem przed sionków. Apiksaban Apiksaban jest małą cząsteczką wybiórczo i odwracalnie hamującą czynnik Xa, zarówno wolny, jak i związany, podobnie jak riwaroksaban. Biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi 50% i nie zależy od posiłków, a okres półtrwania w osoczu w stanie stacjonarnym 9 14 godzin. 29 Apiksaban jest meta bolizowany w wątrobie zarówno przez CYP 3A4, jak i niezależnie od CYP. Lek jest wydalany głównie z kałem, a droga nerkowa odpowiada za eliminację około 25% dawki. 29 Potencjalne inter akcje apiksabanu z innymi lekami są podobne jak w przypadku riwaroksabanu. W badaniu II fazy porównywano apiksaban z enoksaparyną i warfaryną u chorych poddawanych aloplastyce stawu kolanowego. 30 Do tego badania zakwalifikowano 1238 chorych, których przydzielono losowo do przyjmowania 1 z 6 dawek apiksabanu (5, 10 lub 20 mg, podawanych 1 dziennie albo w 2 dawkach podzielonych) lub enoksaparyny w podwójnie ślepej próbie, albo warfaryny w próbie otwartej (docelowy INR 1,8 3,0). Stosowanie apiksabanu i enoksaparyny rozpoczęto 12 24 godzin po operacji, a warfaryny wieczorem poprzedniego dnia. Leczenie prowadzono przez 10 14 dni. W porównaniu z enoksaparyną lub warfaryną apiksaban w każdej z dawek zmniejszył częstość głównego punktu końcowego (VTE rozpoznana w obowiązkowo wykonywanej flebografii i zgon z jakiejkolwiek przyczyny). Stwierdzono zależność skuteczności od dawki, ale i znamienne, zależne od dawki zwiększenie częstości wszystkich zweryfikowanych powikłań krwotocznych. Na podstawie wyników tego badania do oceny w badaniu III fazy wybrano dawkę 2,5 mg 2 dziennie i 5 mg 1 dziennie. Apiksaban oceniano również w badaniu dawkowania u chorych z objawową zakrzepicą żył głębokich. W badaniu tym apiksaban (5 mg 2 dziennie, 10 mg 2 dziennie lub 20 mg 1 dziennie) porównywano z leczeniem obejmującym stosowanie LMWH i następnie VKA przez łącznie 84 91 dni. 31 Częstość głównego punktu końcowego (oceniane łącznie: nawrót objawowej VTE i bezobjawowe pogorszenie w obustronnym ultrasonograficznym teście uciskowym lub scyntygrafii perfuzyjnej płuc) była podobna w grupach apiksabanu i LMWH + VKA, i nie stwierdzono zależności efektu od dawki apiksabanu. Główne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa (poważne oraz klinicznie istotne pomniejsze krwawienia 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1 2)

oceniane łącznie) również występowały z podobną częstością w obu grupach. 31 W jedynym zakończonym badaniu III fazy dotyczącym stosowania apiksabanu w prewencji VTE, obejmującym 3195 chorych poddawanych aloplastyce stawu kolanowego, apiksaban w dawce 2,5 mg 2 dziennie, w porównaniu z enoksaparyną 30 mg 2 dziennie, nie spełnił kryteriów statystycznych równo ważności (non inferiority), ale znamiennie rzadziej powodował krwawienia. Częstość głównego, złożonego punktu końcowego (jakakolwiek VTE i zgon z jakiejkolwiek przyczyny) była zbliżona w obu grupach (9,0% vs 8,9%). 32 U chorych otrzymujących apiksaban zaznaczyła się tendencja do rzadszego występowania poważnych krwawień (0,7% vs 1,4%, p = 0,053), a krwawienia istotne klinicznie były znamiennie rzadsze (2,9% vs 4,3%, p = 0,034). 32 Dalszych szczegółów można oczekiwać po ogłoszeniu wyników tego badania jeszcze w tym roku. Przyszłość doustnych inhibitorów czynnika Xa i trombiny Wyniki badań III fazy z eteksylanem dabigatranem, riwaroksabanem i apiksabanem są obiecujące w zapobieganiu VTE u chorych poddawanych operacjom ortopedycznym. W przeciwieństwie jednak do prewencji VTE w ortopedii, gdzie leki poza jelitowe prawdo podobnie utrzymają dominującą pozycję, doustne VKA są lekami przeciw zakrzepowymi pierwszego wyboru u chorych z migotaniem przed sionków, z protezami zastawek serca oraz wymagających ambulatoryjnej kontynuacji leczenia w ramach wtórnej prewencji VTE. Dlatego też pełniejszy obraz użyteczności klinicznej nowych doustnych anty koagulantów wyłoni się dopiero, gdy będą dostępne wyniki dużych, trwających obecnie badań III fazy u chorych z migotaniem przed sionków i u chorych z rozpoznaną VTE. Opierając się na doświadczeniu z VKA, można przypuszczać, że lek doustny wykazujący skuteczność w którejkolwiek z tych sytuacji może być skuteczny i bezpieczny również w innych. Ponieważ jednak optymalne schematy dawkowania różnych anty koagulantów prawdo podobnie będą różne w poszczególnych wskazaniach, potencjalnie wartościowy lek może zostać odrzucony i utracony dla praktyki klinicznej, jeśli w badaniach użyje się zbyt małej dawki. Dotychczasowe doświadczenia z inhibitorami podawanymi poza jelitowo wskazują, że zarówno doustne inhibitory czynnika Xa, jak i inhibitory trombiny będą skuteczne w większości wskazań. Wyjątek mogą stanowić protezy zastawkowe serca, ponieważ w tej sytuacji prawdo podobnie większy udział w rozwoju zakrzepicy ma aktywacja układu kontaktu. Można to przewidywać na podstawie nieskuteczności fondaparynuksu (inhibitor czynnika Xa podawany poza jelitowo) w zapobieganiu zakrzepicy na cewniku u chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi poddawanych przezskórnej angioplastyce wieńcowej 33,34 oraz równo cześnie niezdolności tego leku do hamowania aktywacji szlaku kontaktu kaskady krzepnięcia. 35 Natomiast zahamowanie aktywności trombiny (za pomocą biwalirudyny) nie wiąże się z zakrzepicą na cewniku. 36 Na podstawie tych obserwacji można podejrzewać, że inhibitory czynnika Xa będą mniej skuteczne niż inhibitory trombiny (takie jak dabigatran) w prewencji powikłań zakrzepowo zatorowych u chorych z mechanicznymi zastawkami serca. Oprócz skuteczności i bezpieczeństwa w badaniach klinicznych poświęconych prewencji VTE, na akceptację i wykorzystywanie nowych doustnych anty koagulantów w praktyce klinicznej wpłyną również odległe dane o bezpieczeństwie i koszty leczenia. Eteksylan dabigatranu i riwaroksaban zostały zarejestrowane w Europie i Kanadzie, a ich cena jest podobna do ceny profilaktycznych dawek LMWH. Badania III fazy prowadzone u chorych z migotaniem przed sionków i chorych z VTE, jeszcze trwające lub bliskie ukończenia, dostarczą dodatkowych danych na temat skuteczności oraz długo terminowego bezpieczeństwa stosowania tych leków. Piśmiennictwo 1 Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: S381 S453. 2 Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: S454 S545. 3 Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: S160 S198. 4 Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New antithrombotic drugs: American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: S234 S256. 5 Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of a meta analysis based on individual patients data. Lancet. 2002; 359: 294 302. 6 Eriksson BI, Dahl OE, Buller HR, et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost. 2005; 3: 103 111. 7 Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta analysis of 4 randomized double blind studies. Arch Intern Med. 2002; 162: 1833 1840. 8 Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007; 5: 2178 2185. 9 Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double blind, non inferiority trial. Lancet. 2007; 370: 949 956. 10 The Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate vs the North American Enoxaparin Regimen for the Prevention of Venous Thromboembolism after Knee Arthroplasty Surgery. J Arthroplasty. 2009; 24: 1-9. 11 Gustafsson D, Nystrom J, Carlsson S, et al. The direct thrombin inhibitor melagatran and its oral prodrug H 376/95: intestinal absorption properties, bio chemical and pharmacodynamic effects. Thromb Res. 2001; 101: 171 181. 12 Testa L, Andreotti F, Biondi Zoccai GG, et al. Ximelagatran/melagatran against conventional anticoagulation: a meta analysis based on 22,639 patients. Int J Cardiol. 2007; 122: 117 124. 13 Lee WM, Larrey D, Olsson R, et al. Hepatic findings in long term clinical trials of ximelagatran. Drug Saf. 2005; 28: 351 370. 14 Stangier J, Rathgen K, Stahle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007; 64: 292 303. 15 Gross PL, Weitz JI. New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 380 386. 16 Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L, et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients un ARTYKUŁ POGLĄDOWY Nowe doustne anty koagulanty jeszcze nie koniec drogi 5

dergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost. 2004; 2: 1573 1580. 17 Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol. 2007; 100: 1419 1426. 18 The Petro ex Investigators. Safety and efficacy of extended exposure to several doses of a new oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in atrial fibrillation. Cerebrovasc Dis. 2006; 21(Suppl 4): 2. 19 Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A, et al. In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59 7939 an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost. 2005; 3: 514 521. 20 Turpie AG, Fisher WD, Bauer KA, et al. BAY 59 7939: an oral, direct factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose ranging study. J Thromb Haemost. 2005; 3: 2479 2486. 21 Eriksson BI, Borris L, Dahl OE, et al. Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59 7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost. 2006; 4: 121 128. 22 Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, et al. A once daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59 7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation. 2006; 114: 2374 2381. 23 Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, at al. W. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358: 2765 2775. 24 Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. Extended duration rivaroxaban versus short term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008; 372: 31 39. 25 Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358: 2776 2786. 26 Turpie A, Bauer K, Davidson B, et al. Comparison of rivaroxaban an oral, direct factor Xa inhibitor and subcutaneous enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee replacement (RECORD4: a phase 3 study). European Federation of National Associations of Orthopaedics and Traumatology 2008 Annual Meeting. Nice, France, 2008. 27 Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Treatment of proximal deep vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59 7939): the ODIXa DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59 7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep Vein Thrombosis) study. Circulation. 2007; 116: 180 187. 28 Buller H, EINSTEIN DVT Study Group. Once daily treatment with an oral, direct factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59 7939), in patients with acute, symptomatic deep vein thrombosis: the EINSTEIN DVT dose finding study [abstract P4568]. European Heart Journal. 2006; 27 (Suppl): 761. 29 Pinto DJ, Orwat MJ, Koch S, et al. Discovery of 1-(4 methoxyphenyl)- 7 oxo 6-(4-(2 oxopiperidin 1-yl)phenyl)-4,5,6,7 tetrahydro 1H pyrazolo[3,4 c] pyridine 3 - carboxamide (apixaban, BMS 562247), a highly potent, selective, efficacious, and orally bio available inhibitor of blood coagulation factor Xa. J Med Chem. 2007; 50: 5339 5356. 30 Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, et al. The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement. J Thromb Haemost. 2007; 5: 2368 2375. 31 Buller H, Deitchman D, Prins M, Segers A. Efficacy and safety of the oral direct factor Xa inhibitor apixaban for symptomatic deep vein thrombosis. The Botticelli DVT dose ranging study. J Thromb Haemost. 2008; 6: 1313 1318. 32 Bristol Myers Squibb and Pfizer. Bristol Myers Squibb and Pfizer provide update on apixaban clinical development program. September 2, 2008. http://www.pfizer.com/news/press_releases/pfizer_press_releases.jsp# 33 Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006; 354: 1464 1476. 34 Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction: the OASIS 6 randomized trial. JAMA. 2006; 295: 1519 1530. 35 Hirsh J, O Donnell M, Eikelboom JW. Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances. Circulation. 2007; 116: 552 560. 36 Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006; 355: 2203 2216. 6 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (1 2)