Terapia przeciwzakrzepowa dzisiaj. Doskonały antykoagulant. Streszczenie. Abstract

Transkrypt

1 Streszczenie Przewlekłe stosowanie klasycznych leków przeciwzakrzepowych - doustnych antykoagulantów (DAK) wiąże się z szeregiem ograniczeń wynikających z małego indeksu terapeutycznego, konieczności monitorowania układu krzepnięcia i uwzględnienia w terapii licznych interakcji z lekami i pokarmami. Nowe antykoagulanty (bezpośrednie inhibitory trombiny lub czynnika Xa) działają na wybrany czynnik krzepnięcia i mają przewidywalną farmakokinetykę i farmakodynamikę. W artykule opisano właściwości farmakologiczne eteksylanu dabigatranu nowego doustnego bezpośredniego inhibitora trombiny. Słowa kluczowe: terapia przeciwzakrzepowa, dabigatran, trombina Abstract Present oral anticoagulant therapy has several drawbacks that make it difficult to manage effectively, due to a need for careful monitoring to control coagulation, significant inter- and intra-patient variability in dose-response, the narrow therapeutic index and the numerous drug and dietary interactions. New anticoagulants have been developed (direct thrombin inhibitors and factor Xa inhibitors) that target a single coagulation factor and have predictable dose-response relationships. This review will describe the pharmacology of dabigatran etexilate new direct oral thrombin inhibitor. Key words: anticoagulant treatment, dabigatran, thrombin Terapia przeciwzakrzepowa dzisiaj Zaburzenie przepływu krwi w wyniku zwężenia lub całkowitego zamknięcia światła naczynia krwionośnego przez zakrzepy wewnątrznaczyniowe, jest przyczyną zawału mięśnia sercowego, zakrzepicy żył głębokich, niedokrwiennego udaru mózgu i zatoru płucnego. Choroby o etiologii zakrzepowo-zatorowej są obecnie najczęstszym powodem zgonów. Doustne antykoagulanty (DAK) są obecnie jedną z podstawowych grup środków terapeutycznych stosowanych w długotrwałej terapii żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i profilaktyce zatorów tętniczych u chorych z migotaniem przedsionków oraz u chorych z protezami zastawkowymi. Mechanizm ich działania polega na hamowaniu dostępności biologicznej witaminy K, poprzez wpływ na cykl przemian biochemicznych, w których witamina K jest regenerowana. W konsekwencji dochodzi do upośledzenia zależnej od tej witaminy syntezy białek w tym: czynników krzepnięcia II, VII, IX i X oraz białek o działaniu przeciwzakrzepowym (białka C i S). Do niedawna jedynym dostępnym w Polsce doustnym lekiem przeciwzakrzepowym był acenokumarol. W 2006 r. zarejestrowano w Polsce drugi lek z grupy DAK - warfarynę. Leki te mają jednak poważne ograniczenia wynikające z opóźnionego działania, małego indeksu terapeutycznego, interakcji z innymi lekami i pokarmem (w tym witaminą K dostarczaną z pokarmem lub suplementami diety), prowadzące do zmiennej aktywności antykoagulacyjnej, co z kolei powoduje konieczność częstego monitorowania krzepliwości krwi. Ich przewlekłe stosowanie wiąże się także ze zwiększeniem ryzyka krwawień, w tym potencjalnie śmiertelnych. Indywidualny dobór dawki, wpływ innych leków i pokarmów, konieczność częstej oceny INR* powodują, że u wielu chorych nie osiąga się skutecznej antykoagulacji, terapia bywa przerywana lub w ogóle się jej nie wdraża [1]. Doskonały antykoagulant Ograniczenia terapii DAK uzasadniają konieczność badań mających na celu syntezę bardziej skutecznych, bezpiecznych, łatwiejszych w stosowaniu i kontroli działania leków antykoagulacyjnych. Zdefiniowano cechy, którymi powinien charakteryzować się antykoagulant przyszłości, aby spełniał kryteria pełnej skuteczności i bezpieczeństwa [2, 3]. * Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalized Ratio) - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego umożliwiający porównywalność wyników niezależnie od użytych odczynników. Wartości prawidłowe u osób nieleczonych: 0,9-1,3, u osób leczonych: 2-4

2 Dabigatran W 2008 r. dopuszczano do obrotu w całej Unii Europejskiej preparat Pradaxa (eteksylan dabigatranu). Preparat dostępny jest w także Kanadzie, w postaci kapsułek 75 mg i 110 mg, ze wskazaniem do stosowania w żylnych powikłaniach zakrzepowo zatorowych (Tab. I.) Farmakokinetyka dabigatranu Eteksylan dabigatranu (628 D) jest prolekiem szybko i całkowicie przekształcanym do formy aktywnej dabigatranu (471 D) w procesie hydrolizy przy udziale esteraz osoczowych. Lepiej wchłania się w środowisku kwaśnym. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu. Z uwagi na małą dostępność biologiczną (5-7.2%) w celu osiągnięcia odpowiedniego stężenia w osoczu należy stosować dość duże dawki leku. Jest częściowo metabolizowany w wątrobie bez udziału cytochromu P450. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego okres półtrwania wynosi 14-17h. Dabigatran wiąże się z białkami osocza w 34-35%. T max osiągane jest po godz. Jest wydalany przez nerki w ok. 85% i w ok. 20% z żółcią [11]. U chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) efekt działania dabigatranu jest ok. 6 razy większy a okres półtrwania wydłuża się dwukrotnie [9, 10, 11]. Ryc. 1. Doskonały lek przeciwkrzepliwy. Tab. I. Wskazania i przeciwwskazania do stosowania dabigatranu Wskazania prewencja pierwotna żylnych powikłań zakrzepowozatorowych u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego Przeciwwskazania ciężka niewydolność nerek zaburzenia czynności wątroby ryzyko wystąpienia krwawienia masa ciała poniżej 50 kg lub powyżej 110 kg monitorowanie pod kątem krwawienia lub niedokrwistości nadwrażliwość (uczulenie) na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek składnik preparatu zaburzenia procesu krzepnięcia krwi przyjmowanie chinidyny Obecnie jednym z nurtów poszukiwania doskonałego leku przeciwzakrzepowego jest tworzenie drobnocząsteczkowych substancji, aktywnych po doustnym podaniu, działających wybiórczo na określone enzymy układu krzepnięcia [4, 5, 6]. Preparatami które budzą szczególne zainteresowanie farmakologów i klinicystów są bezpośrednie, doustne inhibitory trombiny ** [7, 8]. Mechanizm działania We współczesnej teorii krzepnięcia podkreśla się kluczową rolę trombiny (czynnik krzepnięcia II), która nie tylko katalizuje proces przejścia fibrynogenu do fibryny, ale również pełni ważną rolę w aktywowaniu kaskady krzepnięcia, aktywując zwrotnie czynniki krzepnięcia: V, VII, VIII, XI i XIII. Trombina obok kolagenu jest uważana także za najsilniejszego agonistę płytek krwi [12, 13]. Dabigatran jest silnym, kompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem trombiny. Hamuje trombinę łącząc się z jednym z miejsc wiążących substraty. Inaktywując trombinę dabigartan zapobiega przemianie fibrynogenu w fibrynę oraz zależnej od trombiny aktywacji płytek krwi [7, 11]. Dabigatran hamuje wolną trombinę oraz dzięki małej cząsteczce także trombinę związaną z zakrzepem [7]. Przeciwnie do DAK, nie wpływa na syntezę naturalnych antykoagulantów, takich jak białko C i S. Siła działania przeciwzakrzepowego dabigatranu jest proporcjonalna do stężenia leku w osoczu. Wykazano liniową korelację miedzy wartością czasu protrombinowego, czasu trombinowego i czasu krzepnięcia stężeniem dabigatraniu w osoczu, co potwierdza przewidywalność farmakokinetyki i farmakodynamiki leku [11, 14]. Wybrane właściwości farmakologiczne dabigatranu w porównaniu z DAK przedstawiono w Tab. II. ** Pierwszym lekiem z grupy bezpośrednich inhibitorów trombiny, który zastosowano u człowieka, był ksimelagatran. Preparat zarejestrowano w Europie w prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów po wymianie stawu biodrowego lub kolanowego. Nie został jednak dopuszczony na rynek amerykański przez FDA, a w 2006 r. na wniosek producenta wycofano go z użycia z powodu hepatotoksyczności.

3 Ryc. 2. Mechanizm działania dabigatranu. Proces krzepnięcia in vivo jest inicjowany głównie przez szlak dawniej nazywany zewnątrzpochodnym, a jego czynnikiem wyzwalającym jest wynikająca z uszkodzenia naczynia ekspresja TF. Kolagen aktywuje drogę dawniej nazywaną wewnątrzpochodną, której obecnie przypisuje się funkcję pomocniczą - modulatora układu zewnątrzpochodnego Uszkodzenie śródbłonka umożliwia połączenie się TF z czynnikiem VII i wytworzenie przy współudziale jonów wapnia i fosfolipidów proteolitycznie aktywowanego kompleksu TF/VIIa. Powstały kompleks aktywuje czynnik IX, który z kolei wraz z aktywnym czynnikiem VIII (VIIIa), jonami wapnia i fosfolipidami tworzy kompleks - tenazę, której zadaniem jest aktywacja czynnika X. Aktywny czynnik X (Xa) na powierzchni płytkowych fosfolipidów wraz z aktywnym czynnikiem V (Va) i protrombiną tworzy kolejny kompleks - protrombinazę. W kompleksie tym tworzona jest trombina, która odszczepia od fibrynogenu dwie pary fibrynopepydów (fibrynopeptydy A i B). Powstałe w ten sposób monomery fibryny polimeryzują spontanicznie w sieć przestrzenną fibryny, która przy udziale aktywnego czynnika XIII (XIIIa) jest stabilizowana kowalencyjnymi wiązaniami krzyżowymi. Powstała fibryna wzmacnia pierwotny czop płytkowy tworząc stabilny zakrzep płytkowo-fibrynowy [12, 13]. TF- czynnik tkankowy, PLT płytki krwi, FL- fosfolipidy Dabigatran w wybranych badaniach klinicznych dabigatran jest podobnie skuteczny w prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów poddanych operacjom ortopedycznym jak heparyna drobnocząsteczkowa, bez zwiększenia ryzyka krwawienia. Badania te stały się podstawą do rejestracji leku z powyższym wskazaniem. We wrześniu 2009 roku ogłoszono wyniki badania RE-LY (The Randomized Evaluationof Long-Term Anticoagulation Therapy), którego celem było porównanie skuteczności dabigatranu i warfaryny w prewencji udaru i zatoru obwodowego u pacjentów z migotaniem przedsionków bez chorób zastawek serca oraz co najmniej jednym czynnikiem udaru mózgu [18]. Wyniki badania RE-LY dowodzą, że dabigatran jest także skuteczny i bezpieczny u chorych z migotaniem przedsionków. W mniejszej z badanych dawek (2 110 mg/dobę) okazał się podobnie skuteczny, ale bardziej bezpieczny niż warfaryna. W większej dawce (2 150 mg/dobę) lek powodował porównywalne ryzyko krwawień, ale dawał lepszą ochronę przed powikłaniami zatorowymi. W obu dawkach obserwowano redukcję groźnych dla życia krwawień śródczaszkowych. Co ważne, w trakcie długoterminowej obserwacji nie stwierdzono hepatotoksyczności. Na pełną ocenę przydatność terapeutycznej i bezpieczeństwa dabigatranu pozwolą badania w grupach pacjentów z chorobą wieńcową oraz po interwencjach sercowych. W II fazie badań klinicznych znajdują się dwa inne bezpośrednie inhibitory trombiny. Firma Astra Zeneca bada substancję pod roboczą nazwą AZD0837 a firma Mitsubishi Pharma MCC977 [14]. Działania niepożądane i interakcje RE-VOLUTION jest programem badawczym z udziałem dabigatranu, na który składają się zakończone badania kliniczne nad prewencją pierwotną zakrzepicy żylnej (RE-MODEL, RE-MOBILIZE i RE-NOVATE) [15, 16, 17] oraz będące nadal w toku badania kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu u chorych z rozpoznaną zakrzepicą żylną (RE-COVER i RE-MEDY) [14]. W badaniach RE-MODEL, RE-MOBILIZE i RE-NOVATE dowiedziono, że Tab. II. Farmakologiczne właściwości doustnych antykoagulantów i dabigatranu Właściwości Doustne antykoagulanty Dabigatran Specyfika działania Wiele miejsc wiązania Nieselektywne Powolny początek działania Wąskie okno terapeutyczne Jedno miejsca wiązania Selektywne Szybki początek działania Szerokie okno terapeutyczne Dzienna ilość dawek 1 1 Droga podania Doustna Doustna Badania laboratoryjne Zróżnicowanie odpowiedzi na lek INR Wysokie Oznaczanie INR nie jest konieczne Brak Dotychczasowe obserwacje nie wskazują na istnienie poważnych działań niepożądanych dabigatranu [14-19]. Najczęstsze są krwawienia, które występują u około 14% pacjentów, w tym duże krwawienia u poniżej 2% pacjentów. Dyspepsja, wynikająca z dodatku kwasu winowego, który poprawia wchłanianie dabigatranu, jest obserwowana u ok. 11% chorych. Dabigatran wchodzi w nieliczne interakcje z lekami. Metabolizm bez udziału cytochromu P450 i niewielki stopień wiązania z białkami osocza ogranicza liczbę możliwych interakcji lekowych. Biodostępność leku przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów pompy protonowej zmniejsza się o 20-30%. Dabigatran jest substratem glikoproteiny P, dlatego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów glikoproteiny P. Warto zaznaczyć, że nie ma substancji odwracającej właściwości przeciwzakrzepowe dabigartanu

4 Tab III. Badania kliniczne III fazy z udziałem dabigatranu Badanie Grupa pacjentów Lek referencyjny Liczba pacjentów Data zakończenia RE-NOVATE RE-MOBILIZE RE-MODEL Prewencja pierwotna i leczenie żylnej choroby zakrzepowozatorowej w zabiegach ortopedycznych enoksyparyna RE-LY Migotanie przedsionków warfaryna RE-COVER RECOVER II RE-MEDY Leczenie ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej warfaryna Wtórna prewencja żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej warfaryna Tab. IV. Interakcje dabigatranu Interakcje za pośrednictwem białek transportowych Amiodaron, werapamil i klarytromycyna zwiększają stężenie dabigatranu w osoczu. Inhibitory glikoproteiny P Zaleca się ostrożność podczas stosowania silnych inhibitorów glikoproteiny i monitorowanie kliniczne pacjenta. Aktywatory glikoproteiny P Rifampicyna i ziele dziurawca mogą zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na dabigatran. Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu Istnieje ryzyko krwawień związane z podaniem NLPZ o okresach półtrwania w fazie eliminacji dłuższych niż 12 godzin; zaleca się kliniczną obserwację chorego. Interakcje farmakodynamiczne Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia nie powinno się stosować dabigatranu z lekami przeciwkrzepliwymi i przeciwpłytkowymi. Podsumowanie 1. Dabigatran jest jedynym obecnie zarejestrowanym doustnym bezpośrednim inhibitorem trombiny ze wskazaniem do stosowania w prewencji epizodów zakrzepowo-zatorowych po przebytych zabiegach ortopedycznych. 2. Dabigatran posiada większość cech idealnego leku przeciwkrzepliwego, co umożliwia jego wygodne dawkowanie bez konieczności monitorowania procesu koagulacji, gwarantując pełne współdziałanie pacjenta z lekarzem. 3. Toczące się badania kliniczne oraz nowe badania w grupach pacjentów z chorobą wieńcową lub po interwencjach sercowych, dostarczą pełniejszych informacji o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania dabigatranu. Piśmiennictwo 1. Hixson-Wallace JA, Dotson JB, Blakey SA. Effect of regimen complexity on patient satisfaction and compliance with warfarin therapy. Clin Appl Thromb Hemost 2001; 7: Bounameaux H. The novel anticoagulants: entering a new era. Swiss Med Wkly 2009; 139: Bauer KA. New anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: Gross PL, Wetz JI. New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: Ansell J. Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better target? J Thromb Haemost 2007; 5: Hauel NH i wsp. Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors. J Med Chem 2002; 45: Baetz BE, Spinler SA. Dabigatran etexilate: an oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases. Pharmacotherapy 2008; 28: Stangier J i wsp. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol 2005; 45: Blech S i wsp. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008; 36: Stangier J i wsp. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: Rapaport SI, Rao LV. The tissue factor pathway: how it has become a Prima Ballerina. Thromb Haemost 1995; 74: Bouchard BA i wsp. Interactions between platelets and the coagulation system. Academic Press 2002; Garcia D, Libby E, Crowther MA. The new oral anticoagulants. Blood 2010; 115: Ginsberg JS i wsp. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs the North-American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthoplasty 2009; 24: Eriksson BI i wsp. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370:

5 17. Eriksson BI i wsp. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replecement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: Connolly SJ i wsp. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: Bellamy L, Rosencher N, Eriksson B. Adherence to a new oral anticoagulant treatment prescription: dabigatran etexilate. Patient Prefer Adherence 2009; 3: data otrzymania pracy: r. data akceptacji do druku: r. Adres do korespondencji: Ewa Chabielska Samodzielna Pracownia Biofarmacji Uniwersytet Medyczny w Białymstoku ul. Mickiewicza 2C, Białystok biofarm@umwb.edu.pl