Nowe leki przeciwkrzepliwe 2011

Transkrypt

1 Wielospecjalistyczny Szpital Miejski im. Józefa Strusia; Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Krystyna Zawilska Nowe leki przeciwkrzepliwe 2011

2 Wskazania do stosowania doustnych leków przeciwkrzepliwych -skala problemu Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Migotanie przedsionków -wskazanie do antykoagulacji u 70 80% chorych (w USA ~2,3 mln osób) Choroba niedokrwienna serca Udar niedokrwienny mózgu Protezy zastawkowe serca

3 Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa zatorowa jako przyczyn zgonów w UE zgonów/rok Dwukrotnie więcej niż łącznie z powodu: Raka piersi Raka gruczołu krokowego Zakażeń HIV Wypadków drogowych Eurostat statisticson healthand and safety2001. epp.eurostat.cec.eu.int. NeinggolanL, BardayL. Medscape Med.News 2008, art

4 Skala problemu w Polsce zachorowańna zakrzepicę żył głębokich/rok zachorowań na zatorowość płucną/rok Na migotanie przedsionków choruje ~ osób, udar mózgu występuje rocznie u osób/rok. Śmiertelność w pierwszym miesiącu po udarze mózgu: 30%, niepełnosprawność po udarze mózgu: 50%

5 Pochodne kumaryny (acenokumarol, warfaryna) leki niedoskonałe Wąskie okno terapeutyczne pomiędzy progiem skuteczności leku, a progiem ryzyka krwawienia Konieczność regularnej kontroli INR i modyfikowania dawki leku Wpływ diety ( podaż witaminy K ) iinnych leków na ich działanie Indywidualne dawkowanie -czynniki genetyczne warunkują odpowiedź na pochodne kumaryny (różnice 10-krotne!) Druga co do częstości przyczyna hospitalizacji z powodu powikłań polekowych (USA)* AguilarMJ i wsp. Mayo Clin.Proc. 2007; 82:

6 Miejsce działania nowych antykoagulantów Etapy krzepnięcia Proces krzepnięcia Leki Rozpoczęcie TF/VIIa TFPI (tifakogin) X IX NAPc2 Szerzenie się VIIIa IXa Fondaparynuks, Idraparynuks Xa Va Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa Rywaroksaban, Apiksaban II Aktywacja trombiny Fibrynogen IIa Fibryna Bezpośrednie inhibitory trombiny Hirudyna, Biwalirudyna Argatroban, Dabigatran

7 Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa Rywaroksaban Apiksaban Hamują czynnik Xawolny w osoczu i związany w kompleksie protrombinazy, bez pośrednictwa antytrombiny Hamują tworzenie zakrzepu, pozostawiając ilość trombiny niezbędną do aktywacji płytek i powstania czopu hemostatycznego

8 Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa Razaxaban, Apixaban, BAY , DX-9065a, LY Rywaroksaban w kompleksie z czynnikiem Xa Rywaroksaban Hamują czynnik Xa wolny w osoczu i związany w kompleksie protrombinazy, bez pośrednictwa antytrombiny; Hamują tworzenie zakrzepu, pozostawiając ilość trombiny niezbędną do aktywacji płytek i powstania czopu hemostatycznego.

9 Rywaroksaban Po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 4 h Okres półtrwania 9 13 h Wydalanie nerkowe w 66%, przeciwwskazany przy GFR <30 ml/min. Nie powoduje wzrostu enzymów wątrobowych Nieliczne interakcje lekowe, pożywienie nie wpływa na wchłanialność, dobrze tolerowany, przebadany u ~ pacjentów

10 Rywaroksabanw w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zatorowej w dużych operacjach ortopedycznych Lek RECORD 1 (biodro) RECORD 2 (biodro) RECORD 3 (kolano) RECORD 4 (kolano) Rywaroksaban n= ZŻG, ZP, zgon (1,1%) (2%) (9,6%) (6,9%) Enoksaparyna n= ZŻG, ZP, zgon (%) (3,7%) (9,3%) (18,9%) (10,1%) p< 0,05 p< 0,05 p< 0,05 p= 0,012 Duże powikłania krwotoczne (4 badania): rywaroksaban 0,39% warfaryna 0,21% p=0.08 Garcia D i wsp. Blood2010; 115:

11 Rywaroksaban Bardziej skuteczny niż enoksaparyna w profilaktyce przeciwzakrzepowej w dużych operacjach ortopedycznych, z tendencją do zwiększenia ilości powikłań krwotocznych. Zarejestrowany w 2008 r. do profilaktyki w aloplastyce stawu biodrowego i kolanowego (Europa, Kanada i Australia) -pierwszy doustny antykoagulant zarejestrowany od ponad 50 lat Rywaroksaban 10 mg p.o./d,./d, pierwsza dawka 6 10 h po operacji Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. zatorowej. Medycyna Praktyczna, wyd. specj. 4/2009.

12 EINSTEIN DVT - rywaroksaban w leczeniu objawowej zakrzepicy żył głębokich Punkt końcowy (Bulleri wsp. ESC Meeting, Sztokholm 2010) Rywaroksaban p.o. 15 mg 2x/d przez 3 tyg., nast. 20 mg/d- przez 3, 6 lub 12 mies. n = 1731 Enoksaparyna s.c. 1 mg/kg 2 x/d przez 5 dni + warfaryna n = 1718 Nawrót ZŻG 2,1 % (n = 36) 3,0 % (n = 51) <0,001 p Klinicznie istotne krwawienia 8,1 % 8,1 % 0,77 HR (hazard względny) wystąpienia zbiorczego punktu końcowego: nawrót ZŻG, ZP, śmiertelna ZP, klinicznie istotne krwawienia w grupie rywaroksabanu 0,67 (95% CI 0,47 0,95)

13 Nawroty żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej dni dni dni dni rok lata lat lat Czas od incydentu zakrzepowego Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000;160:

14 Rywaroksabanw w przedłużonej wtórnej profilaktyce przeciwzakrzepowej przedłużenie badania EINSTEIN Rywaroksabanwstałej stałej dawce 20 mg/d p.o. stosowany przez średnio 190 dni zmniejszył o 82% wporównaniu z placebo ryzyko nawrotu ŻChZZ uchorych, którzy zakończyli 6 lub 12.miesięczne leczenie ostrego epizodu zakrzepowo-zatorowego. Ryzyko klinicznie istotnych powikłań krwotocznych wyniosło 0,7%. Dla zapobiegnięcia 1 epizodowi ŻChZZ należy leczyć rywaroksabanem 15chorych. BullerHR. Blood 2009; 114, LBA-2.

15 Rywaroksaban w profilaktyce zakrzepowo- zatorowej w migotaniu przedsionków ROCKET AF pacjentów z MP i ryzykiem udaru mózgu (CHADS 2 3) Grupa badana: rywaroksaban20 mg p.o.1 x dz. Grupa kontrolna : warfarynainr 2,0 3,0 Średni czas obserwacji 19 mies. Punkty końcowe: udar mózgu, zatorowość obwodowa Patel MRi wsp. Circulation 2010; 122: 2217

16 Rywaroksaban w profilaktyce zakrzepowo- zatorowej w migotaniu przedsionków ROCKET AF - wnioski Porównywalna skuteczność rywaroksabanu i warfaryny w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej Mniej powikłań krwotocznych: śmiertelnych krwawień i krwawień wewnątrzczaszkowych w grupie rywaroksabanu Wstępna rejestracja przez FDA ( wrzesień 2011) Patel MRi wsp. Circulation 2010; 122: 2217.

17 Apiksaban - inihibitorczynnika Xa Podany doustnie osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 3 4 h Okres półtrwania h Wydalanie nerkowe w ~25% + niezależny od CYP metabolizm wątrobowy Nieliczne interakcje lekowe, dobrze tolerowany (nie wykazuje toksyczności wątrobowej)

18 Apiksabanw profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zatorowej W dawce 2,5 mg p.o. 2 x dz. bardziej skuteczny w porównaniu z enoksaparyną w profilaktyce przeciwzakrzepowej w aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. Podobna ilość powikłań krwotocznych (badania ADVANCE-1, 2, 3, n ~12 000) W trakcie badanie III fazy (AMPLIFY) w leczeniu ŻChZZ -10 mg co 12h przez 7 dni, nast. 5 mg co 12 h przez 6 miesięcy. Komparator: enoksaparyna+ DAK. Extension: 3 grupy: placebo, apiksaban2,5 mg co 12 h, apiksaban5 mg co 12 h od miesiąca Badanie III fazy (ADOPT) w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym zatorowym u chorych leczonych zachowawczo

19 Apiksabanw zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej u chorych z migotaniem przedsionków W dawce 5 mg 2 x dz. bardziej skuteczny (1,7% vs 3,9%/rok) i lepiej tolerowany niż aspiryna ( mg/dobę) u chorych z migotaniem przedsionków nie kwalifikujących się do leczenia warfaryną(badanie AVERROES, n~5 600). Badanie przerwano.* Bardziej skuteczny u pajentów(1,2% vs 1,6%/rok) w porównaniu z warfaryną(inr 2,0-3,0). Mniejsza częstość dużych powikłań krwotocznych (2,13% vs 3,9%/rok), krwotocznego udaru mózgu (0,24% vs 0,47%/rok) i śmiertelność (3,52% vs 3,94%). Badanie ARISTOTLE,n= ** *ConnollySJ i wsp.n EnglJ Med2011; 364: ** Granger CB i wsp.nejm 2011;DOI: /NEJMoa

20 DABIGATRAN blokuje aktywne centrum katalityczne trombiny Dabigatran Etexilate

21 Eteksylandabigatranu Ulega przemianie do aktywnego metabolitu dabigatranu Po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1,25 3 h Okres półtrwania h Wydalanie nerkowe w 80%, przeciwwskazany przy GFR <30 ml/min. Nie powoduje wzrostu enzymów wątrobowych

22 Dabigatran w profilaktyce przeciwzakrzepowej : w dużych zabiegach ortopedycznych RE-MODEL RE-MOBILIZE RE-NOVATE, n= ,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 VTE+ zgon "duże" krwawienia Dabi.220 Dabi.150 Enoksa. Caprini i wsp. J Thromb Haemost. 2007; 5 suppl.2 0-W-050 1

23 Dabigatran Podobna skuteczność i bezpieczeństwo jak enoksaparynyw profilaktyce przeciwzakrzepowej w dużych operacjach ortopedycznych. Zarejestrowany w 2008 r. do profilaktyki przeciwzakrzepowej w aloplastyce stawu biodrowego i kolanowego (Europa, Kanada, Australia) Dabigatran 110 mg p.o. 1 4 h po operacji, następnie 220 mg co 24 h (u chorych z niewydolnością nerek (GFR ml/min), w wieku >75 lat, lub przyjmujących amiodaron 75 mg 1 4 h po operacji, następnie 150 mg co 24 h) Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. zatorowej. Medycyna Praktyczna, wyd. specj. 4/2009.

24 Dabigatranw leczeniu i wtórnej profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zatorowej (RE-COVER, RE-MEDY) Dabigatran 150 mg co 12 h przez 6 mies. n=1274 Komparator: warfaryna(inr 2,0 3,0) n=1265 Nawroty ŻChZZ+ zgon - odpowiednio 2,4% i 2,1% Duże powikłania krwotoczne odpowiednio 1,6% i 1,9%; po 6 mies. 29% zmniejszenie ryzyka wszystkich krwawień w grupie dabigatranu Dabigatranwstałej dawce 150 mg co 12 h, bez kontroli laboratoryjnej, wykazuje podobną do warfaryny skuteczność we wtórnej profilaktyce ŻChZZ SchulmanS S i wsp.n Engl J Med 2009; 361: SchulmanS S i wsp. Blood2009; 114, abstr. 1 (ASH).

25 Dabigatran w profilaktyce powikłań zakrzepowo- zatorowych w migotaniu przedsionków (RE-LY) pacjentów z MP i ryzykiem udaru mózgu Grupa badana: dabigatran110 mg 2 x dz. dabigatran150 mg 2 x dz. Grupa kontrolna: warfarynainr 2,0 3,0 Średni czas obserwacji 2 lata Punkty końcowe: udar mózgu, zatorowość obwodowa

26 Dabigatran w profilaktyce powikłań zakrzepowo- zatorowych w migotaniu przedsionków (RE-LY) Grupa n Powikłania zatorowe/rok (%) Powikłania krwotoczne/rok (%) Dabigatran ,53 2,71 p=0,003 Dabigatran ,11 p<0,001 3,11 Warfaryna ,69 3,36 Wnioski: 1. U leczonych dabigatranemw dawce 110 mg/d powikłania zatorowe występowały z podobną częstością jak u leczonych warfaryną, mniej było powikłań krwotocznych 2. Stosowanie dabigatranuw dawce 150 mg/d powodowało zmniejszenie częstości powikłań zatorowych w porównaniu z warfaryną, z podobnym odsetkiem powikłań krwotocznych

27 Dabigatranw profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych zatorowych w migotaniu przedsionków Dabigatranw dawce 75mg 2 x dz. został zarejestrowany do profilaktyki przeciwzakrzepowej w udarze mózgu przez FDA we wrześniu 2010 r. (w USA koszt 6,75 $/d) Rejestracja przez EMEA sierpień 2011 r.

28 Zalety nowych leków przeciwkrzepliwych Możliwość stosowania drogą doustną, bez konieczności badań laboratoryjnych i indywidualnego dostosowywania dawki większy komfort leczenia, zwłaszcza dłużej trwającego, lepsza jakość życia Szybki początek i koniec działania, bez konieczności terapii pomostowej w razie zabiegów operacyjnych Bez interakcji z pożywieniem, alkoholem, nieliczne interakcje z lekami Większa skuteczność? i bezpieczeństwo?

29 Wady nowych leków przeciwkrzepliwych Możliwość stosowania wyłącznie drogą doustną Krótki czas działania compliance? Przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności nerek (dabigatran, rywaroksaban) Brak prostych metod oceny działania antykoagulacyjnego Brak środka neutralizującego, w trakcie badan klinicznych środek neutralizujący aktywność anty-xa(prt064445) Cena większa niż warfaryny, mniejsza niż enoksaparyny (USA)

30

31 Najnowsze leki przeciwkrzepliwe w trakcie badań II i III fazy Inhibitor trombiny: Sofigatran(Mitsubishi Pharma) Inhibitory czynnikaxa: Betriksaban(Portola Pharmaceuticals), Eribaksaban(Pfizer), YM150 (Astellas), LYS17717(Eli Lilly), TAK-442 (Takeda Pharmaceutical) Inhibitor czynnika IX: TTP889 (Transtech Pharma)

32 Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe dostępne w Polsce Lek Rywaroksaban XARELTO (Bayer) Dabigatran PRADAXA- (Boehringer Ingelheim) Punkt uchwytu Wskazania rejestracyjne anty-xa Profilaktyka przeciwzakrzepowa w aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego anty-iia Profilaktyka przeciwzakrzepowa w aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Profilaktyka powikłań zakrzepowozatorowych w niezastawkowym migotaniu przedsionków

33 Podsumowanie Nadal będziemy stosować leki przeciwkrzepliwe z grupy antagonistów witaminy K W najbliższych latach wejdą prawdopodobnie do szerszej praktyki klinicznej inhibitory czynnika Xa rywaroksaban apiksabanoraz inhibitor trombiny - dabigatran. Leki te mogą być bardzo przydatne, zwłaszcza w przewlekłej antykoagulacji i w przygotowaniu do zabiegów operacyjnych Szczególnymi wskazaniami do stosowania nowych leków przeciwkrzepliwych jest oporność na warfarynę i brak możliwości kontroli INR