NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek, 8.00-9.30
Starzenie układu odpornościowego Układ nerwowy Nadzieja Drela Zakład Immunologii ndrela@biol.uw.edu.pl Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy
Definicja starzenia Starzenie biologiczne polega na powolnych i postępujących zmianach struktury i funkcji, zachodzących na poziomie komórek, tkanek i narządów, obejmujących ostatecznie sprawność całego organizmu. Strehler (1959) podał 4 główne cechy starzenia organizmu: i) jest destrukcyjne - upośledza funkcjonowanie ii) jest postępujące i nieodwracalne iii) ma charakter endogenny - wywołują je raczej czynniki pochodzące z samego organizmu niż z jego otoczenia iv) jest uniwersalne dotyka wszystkie istoty żywe, a osobniki danego gatunku starzeją się w podobny sposób
Rodzaje starzenia EUGERYCZNE starzenie prawdziwe czyli dotykające wszystkich, nieuniknione zmiany związane z wiekiem PATOGERYCZNE starzenie patologiczne, nie będące nieodłączną składową tego procesu EU gr. dobry, prawdziwy, kompletny GEROS gr. starość PATHOS gr. doświadczenie, uczucie, cierpienie
Etapy starzenia wg WHO Stadium życia wiek Wiek przedstarczy (późna dorosłość) 45-59(64) Wczesna starość (młodzi starzy) 60(65)-74 Wiek starczy (starzy-starzy) 75-84 Starość 85-90 Długowieczność ponad 90
Teorie starzenia Teorie ewolucyjne Telomerowa teoria starzenia Teoria mutacji genowych i osłabionej naprawy DNA Teoria wolnorodnikowa Teoria glikacji białek Teoria akumulacji odpadów w komórce Teoria immunologiczna Teoria hormonalna
Immunologiczna teoria starzenia Starzenie może być spowodowane zmniejszającą się zdolnością układu odpornościowego do reagowania na obce oraz reagowania na własne antygeny; zmniejszona zdolność usuwania komórek obcych i rakowych; ogólny spadek odporności Z wiekiem rozwija się chroniczny stan zapalny, który sprzyja rozwijaniu się wielu chorób wieku podeszłego
Przejawy starzenia w układzie odpornościowym zmiany w proporcji limfocytów w narządach limfatycznych zmniejszenie liczby nowo powstających limfocytów T zmniejszenie odsetka limfocytów naiwnych i zwiększenie odsetka limfocytów pamięci zaburzenie regulacji w układzie odpornościowym zmniejszenie liczby limfocytów B zaburzenie produkcji przeciwciał zmniejszenie skuteczności odpowiedzi immunologicznej pierwotnej (zmniejszenie skuteczności szczepionek) SKUTKI: zwiększona wrażliwość na infekcje, łatwiejszy rozwój chorób autoimmunizacyjnych związanych z wiekiem i niektórych chorób nowotworowych
Odporność wrodzona patogeny PAMP TLR Szlak TLR: aktywacja komórek odporności wrodzonej
Odporność nabyta APC patogeny B T E k s p a n s j a k l o n a l n a Różnicowanie (limfocyty efektorowe i pamięci) k. plazmatyczne Th1 Th2 Treg CTL
Odporność wrodzona: zmiany zależne od wieku
Kovacs et al. 2009 Starzenie neutrofili
Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30 Zahamowanie chemotaksji neutrofili
Shaw A.C. et al. 2010 Zmiany składu lipidów błony neutrofili
Zmiany w aktywności komórek odporności wrodzonej Solana R et al. Sem Immunol 2012, 24
Zmiany aktywności komórek NK zależne od wieku
Zmiany odporności wrodzonej związane z wiekiem Panda A. et al. Trends Immunol, 2009:30
Gomez C.R. et al. Curr Op Immunol 2005, 17:457
Przejawy starzenia odporności wrodzonej Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Funkcje komórek dendrytycznych w odporności Shortman K. Nat Rev Immunol 2002, 2:151
Zmiany aktywności komórek dendrytycznych
Zmiany funkcji komórek dendrytycznych związane z wiekiem Wong C. Curr Op Immunol 2013, 25:535
Rozwój stanu zapalnego i utrata tolerancji obwodowej Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336
Agrawal A. Ageing Res Rev 2011, 10:336 Zaburzenie szlaków sygnałowych
Młodość Mediatory pro-zapalne Mediatory przeciw-zapalne Odporność wrodzona Skuteczna obrona Starość Mediatory pro-zapalne Czynniki wewnętrzne Stres Mediatory przeciw-zapalne Odporność wrodzona Zwiększona wrażliwość na infekcje
Interakcja T/DC: Aktywacja limfocytów T
Czynniki niezbędne do rozwoju odporności nabytej http://2008.igem.org/team:slovenia/background/immune_response
Cytokiny prozapalne w powstawaniu immunoproteasomu Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Proteasom i immunoproteasom w przebiegu starzenia Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Aktywność immunoproteasomu w przebiegu starzenia Udział w indukcji chorób autoimmunizacyjnych? Przyczyna braku skuteczności szczepionek? Mishto M., Ageing Res. Rev. 2003
Podjednostki proteasomu w starzeniu Ponnappan S., IJBCB 2007
Interakcje T-APC w przebiegu starzenia
2 sygnały w aktywacji limfocytów T Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012
Aktywacja limfocytów T
Lck w transdukcji sygnału Fulop T. et al. Longevity and healthspan, 2012
Utrata ekspresji CD28 Vallejo A.N., Trends Mol. Med. 2004
Skutki utraty ekspresji CD28 CD28- wykazują potencjał autoreaktywny utrata klasycznej funkcji limfocytów T CD4+ magazynują IFN-g (aktywacja makrofagów) aktywność cytotoksyczna (ekspresja receptorów z grupy KIR) odporne na indukcję apoptozy
Starzenie replikacyjne: akumulacja limfocytów CD8+ i zanik CD4+
Starzenie limfocytów T
Limfocyty T i B w przebiegu starzenia Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Paradoks immunologiczny zmniejszona odpowiedź na infekcje przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka na choroby autoimmunizacyjne i degeneracyjne główne źródła cytokin prozapalnych: komórki odporności wrodzonej, dysfunkcja odporności nabytej reakcja na akumulację uszkodzeń DNA w komórkach zaburzenie homeostazy
Cavanagh M.M. et al. Curr Op Immunol 2012,24:488
Homeostaza limfocytów T podczas starzenia Haynes L. Sem Immunol, 2012, 24:350
Przejawy starzenia odporności nabytej Herndler-Brandstetter D., Clin.Appl.Immunol.Rev. 2006
Inwolucja grasicy i tymopoeza
Grasica zmiany związane z wiekiem inwolucja grasicy
Inwolucja grasicy KM Zmniejszenie liczby komórek macierzystych w szpiku kostnym Zmniejszenie zdolności tych komórek do samoodnowy i różnicowania Zmniejszona zdolność do podziałów komórek Zmniejszenie wolnej przestrzeni wśród komórek nabłonkowych budujących grasicę Zmniejszenie produkcji czynników wzrostowych i hormonów grasicy Goronzy JJ, Curr Op Immunol, 2005, 17:468
Objawy starzenia grasicy leukemia inhibitory factor (LIF), oncostatin M (OSM), stem cell factor (SCF), IL-6, and macrophage colony stimulating factor (M-CSF) by thymic adipocytes and TECs. Chinn I.K. Sem Immunol 2012,24:309
Curr Op Immunol 2004,16:151-156 Przejawy starzenia grasicy
% of positive thymocytes 100 90 young old Zmiany w rozwoju 80 * tymocytów 70 związane ze 60 starzeniem 50 40 30 20 10 * * * CD4=Th CD8=Tc 0 DN DP SP CD4 SP CD8
Zmiany w zawartości komórek regulatorowych w grasicy zależne od wieku Young Old CD8 R2 R2 CD4 CD25 3.82% 6.48% CD4
CD25 81.2% 3.54% Zmiany w rozkładzie Y tymocytów 73.1% 7.89% O % CD4 % CD8 CD4/ CD8 ntreg in total R2 Y 9.19 3.46 2.66 0.32 55.4% 14.0% O 9.82 3.96 2.48 0.44 O O 15.03 5.68 2.65 1.52 CD4
number of thymocytes x 106 Komórkowość grasicy Young mice 7.00 8.00 a.m. Old mice 120 120 number of hymocytes x 10 6 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 0 Males Females 0 Males Females
% of CD4+CD25+ thymocytes ntreg w starzeniu
% of CD4+CD25+Foxp3+ thymocytes ntreg w starzeniu 80,00 70,00 60,00 50,00 51,13 59,76 64,06 63,04 58,34 53,08 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 Control-young mice Dex 0,025 Dex 25 Control-old mice Dex 0,025 Dex 25
Czynniki odpowiedzialne za inwolucję grasicy TES vs PVS (thymic epithelial space vs perivascular space) SSA sex steroid ablation Kastracja lub blokada syntezy hormonów płciowych przywraca funkcje grasicy Lynch H.E., Trends Immunol. 2009
Oś HPG Hince M., Cell.Immunol. 2008
Wpływ starzenia i kastracji na układ odpornościowy Hince M., Cell.Immunol. 2008
Hormony płciowe w tymopoezie Hince M., Cell.Immunol. 2008
Czy można odwrócić inwolucję grasicy Dixit V.D., Curr.Op.Immunol. 2010
Grelina i leptyna Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny. Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem (zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt).
Zmiany związane z wiekiem: nie tylko inwolucja grasicy Kępka Peyera
Zmiany liczby komórek szpiku kostnego występujące z wiekiem Kość piszczelowa Kość udowa Żebra Mostek Kręgi
Młoda HSC Stara HSC adhezja samoodnawianie adhezja samoodnawianie homing homing HSC mobilizacja HSC mobilizacja różnicowanie? różnicowanie HSP HSP Erytroid. Mieloid. Limfoid. Erytroid. Mieloid. Limfoid.
Teoria hormonalna starzenia
Współpraca trzech układów w utrzymaniu homeostazy organizmu Układ nerwowy (neuroprzekaźniki, neurohormony) STRES Układ endokrynowy (hormony) Układ odpornościowy (cytokiny)
Wielopoziomowe interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym Di Comite G. et al.2007
Ewolucja współpracy Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Współpraca 3 układów Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie endokrynowym związane z wiekiem Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Typowe zmiany w układzie nerwowym związane z wiekiem Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Zależność typu odpowiedzi immunologicznej od wieku Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Spirala starzenia Straub R.H., Mech.Ageing Dev. 2001
Hormony w przebiegu starzenia Straub R.H., J.Neuroimmunol. 2000
Dziękuję za uwagę Układ nerwowy Układ odpornościowy Homeostaza Układ endokrynowy