Uniwersytet Warszawski Wydział Fizyki Grzegorz Knor Nr albumu: 215957 Symulacja oddziaływania ciężkich jonów z materiałem komórkowym. Praca magisterska na kierunku Fizyka w zakresie Fizyki Medycznej Praca wykonana pod kierunkiem Zygmunta Szeflińskiego Zakład Fizyki Jądra Atomowego IFD UW Warszawa, wrzesień 2009
Oświadczenie kierującego pracą Oświadczam, że niniejsza praca została przygotowana pod moim kierunkiem i stwierdzam, że spełnia ona warunki do przedstawienia jej w postępowaniu o nadanie tytułu zawodowego....... Data Podpis kierującego pracą Oświadczenie autora pracy Świadom odpowiedzialności prawnej oświadczam, że niniejsza praca dyplomowa została napisana przeze mnie samodzielnie i nie zawiera treści uzyskanych w sposób niezgodny z obowiązującymi przepisami. Oświadczam również, że przedstawiona praca nie była wcześniej przedmiotem procedur związanych z uzyskaniem tytułu zawodowego w wyższej uczelni. Oświadczam ponadto, że niniejsza wersja pracy jest identyczna z załączoną wersją elektroniczną....... Data Podpis autora pracy
Streszczenie Model efektu lokanego LEM jest jednym z kilku proponowanych w literaturze sposobów opisu oddziaływania promieniowania jonowego o wysokiej energii z tkankami zwierzęcymi. Ze względu na rosnące zainteresowanie hadronoterapią należy wypracować model, który z powodzeniem będzie mógł być stosowany w systemach planowania leczenia. W niniejszej pracy stworzyłem własną wersję modelu LEM wraz z jego dwiema poprawkami i porównałem otrzymane wyniki z danymi w literaturze. W wyniku konfrontacji okazało się, że monoenergetyczna wersja modelu nie jest wystarczająco dokładna i pozwala tylko na jakościowe wyciąganie wniosków na temat oddziaływania jonów z materiałem komórkowym. Niemniej jest to bardzo dobry punkt wyjściowy do dalszego rozwoju modelu. Słowa kluczowe hadronoterapia, terapia protonowa, krzywa Bragga, Model Efektu Lokalnego, LEM Dziedzina pracy - kod wg programu Socrates-Erasmus 13.2 Tytuł pracy w języku angielskim Simulation of the impact of heavy ions with a cellular material.
Nauka leży u podstaw każdego postępu, który ułatwia życie ludzkie i zmniejsza cierpienie. Maria Skłodowska Curie...
Spis treści 1 Wstęp 1 2 Podstawy teoretyczne 5 2.1 Ciężkie jony............................ 5 2.2 Model efektu lokalnego...................... 10 2.3 Poprawki do modelu....................... 17 2.4 System planowania leczenia................... 21 3 Symulacja 23 3.1 Program do symulacji....................... 23 3.2 Charakterystyka linii komórkowych............... 23 3.3 Opis algorytmu.......................... 31 3.4 Wyznaczanie RBE........................ 36 4 Wyniki Symulacji 39 4.1 LEM................................ 39 4.2 LEM II.............................. 77 4.3 LEM III.............................. 81 4.4 Porównanie trzech wersji modelu................ 82 5 Wnioski 83 Dodatek 87 Spis rysunków 91 Spis tabel 93 Bibliografia 94 I
Rozdział 1 Wstęp Rak jest poważnym problemem społecznym, ponieważ jest główną przyczyną śmierci ludzi w wieku 45-65 lat. Do leczenia pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą nowotworową stosuje się głównie chemioterapię, radioterapię, leczenie chirurgiczne, immunoterapię czy też hipertermię miejscową. Prawdopodobieństwo wyleczenia nowotworu zależy głównie od jego rodzaju i stopnia zaawansowania w momencie wykrycia. Niestety pewien odsetek osób nie może być poddany terapii ze względu na położenie guza w obszarze narządów krytycznych (m.in. rdzeń kręgowy, serce, nerw wzrokowy), ponieważ zastosowana terapia mogłaby prowadzić do poważnych komplikacji zdrowotnych. Nadzieją dla tych pacjentów może być radioterapia protonami lub ciężkimi jonami, która dzięki specyficznej własności tych cząstek pozwala na naświetlanie obszarów niedostępnych z punktu widzenia radioterapii konwencjonalnej. Według badań przeprowadzonych w Austrii, Francji, Niemczech i Włoszech w ramach projektu ENLIGHT 1 na każde 10 milionów mieszkańców do terapii hadronowej kwalifikuje się 3000 pacjentów rocznie co stanowi 13% wszystkich pacjentów leczonych za pomocą radioterapii. Wykorzystywanie promieniowania jonizującego w terapii nowotworów rozpoczęło się wraz z odkryciem przez Williama Röntgena promieniowania X(tabela 1.1). I mimo że hadronoterapia została zaproponowana już w 1946 roku przez amerykańskiego fizyka Roberta Wilsona([Wilson1946]), to zasadniczy jej rozwój rozpoczął się dopiero w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku i do dziś nie jest metodą w pełni poznaną. Dlatego ze względu na zalety tej formy terapii należy rozwijać narzędzia zarówno do budowy ośrodków gdzie będzie ona wykonywana jak i do planowania leczenia. Jednym z prekursorów w tej dziedzinie jest niemiecki ośrodek GSI (Gesellschaft für Schwerionenforschung - Instytut Badań Ciężkich Jonów) w Darmstad gdzie od 1992 roku rozwijany 1 European Network for Research in Light-Ion - http://www.biocompetence.eu/ index.php/kb_1/io_3104/io.html (sierpień 2009) 1
ROZDZIAŁ 1. WSTĘP Tabela 1.1. Historia wykorzystywania cząstek w terapii nowotworów. rodzaj cząstek pierwsze wykorzystanie promienie X 1895 - tuż po odkryciu przez W.C. Röntgena promienie γ j.w. elektrony lata 50-te XX wieku neutrony Berkeley 1938 - próby; 1965 Hammersmith Hospital (London) jony/protony 1954 - protony; 1957 - jądra helu; 1975 - cięższe jony mezony π 1974 - Los Alamos jest model efektu lokalnego - LEM(ang. Local Effect Model), będący częścią systemu planowania leczenia jonami ([Scholz1994]). Badanie biologicznego oddziaływania promieniowania o wysokim liniowym przekazie energii (ang. Linear Energy Tranfer - LET) jest bardzo ważne również z punktu widzenia ochrony radiologicznej podczas misji kosmicznych oraz lotów pasażerskich samolotami([kraft2001]). Narażenie personelu lotniczego i załóg misji kosmicznych jest relatywnie duże, ze względu na fakt iż promieniowanie kosmiczne składa się w przybliżeniu w 90% z protonów, w 10% z jonów helu, zaś na pozostałą część składają się cięższe jony (węgla, żelaza, krzemu czy neonu) oraz elektrony, o energiach z zakresu 100M ev - 10 20 ev ([NRC2008]). Przykładem jak istotnym zagrożeniem jest promieniowanie kosmiczne może być rozpoczęta przez NASA 24 kwietnia 2009 roku misja LRO (Lunar Reconnaissance Orbiter) podczas której amerykański orbiter zmierzy poziom promieniowania kosmicznego na orbicie wokółksiężycowej by ustalić poziom ryzyka dla przyszłych selenonautów 2. Celem poniższej pracy jest próba stworzenia własnej wersji modelu oddziaływania ciężkich jonów z materiałem komórkowym i porównanie otrzymanych wyników z danymi doświadczalnymi dostępnymi w literaturze. Oczywiście model wraz z upływem czasu był ulepszany i obecnie w literaturze można odnaleźć kilka propozycji poprawek zwiększających jego dokładność dopasowania do wyników pomiarów in vivo. Dlatego też w mojej pracy oprócz symulacji podstawowej wersji modelu (tzw. LEM I), podjąłem próbę implementacji modelu wraz z poprawką na efekt klastrowy (tzw. LEM II), oraz z 2 http://lunar.gsfc.nasa.gov/mission.html - strona internetowa poświęcona misji Lunar Reconnaissance Orbiter (sierpień 2009) 2
ROZDZIAŁ 1. WSTĘP korektą na promień minimalny (tzw. LEM III). Szczegóły dotyczące modelu wraz z jego poprawkami są przedstawione w rozdziale Podstawy teoretyczne. W kolejnym rozdziale - Symulacja, pokrótce prezentuje szczegóły dotyczące realizacji poszczególnych algorytmów oraz krótki opis aplikacji, którą napisałem w środowisku Matlab w celu zautomatyzowania całego procesu obliczeń. W rozdziale tym umieściłem również dane odnalezione w literaturze dotycząe linii komórkowych używanych do weryfikacji mojego modelu. W rozdziale Wyniki symulacji - przedstawiam otrzymane przeze mnie wyniki wraz z ich dyskusją. Ostania część pracy - Wnioski to podsumowanie i propozycje dalszego rozwoju modelu. Zaś w Dodatku zamieściłem paragraf poświęcony generowaniu liczb pseudolosowych ze względu na ich fundamentalną rolę w wykonywanych obliczeniach. Na koniec chciałbym podziękować wszystkim osobom, które dzięki dyskusjom i cennym radom przyczyniły się do powstania tej pracy. 3
4 ROZDZIAŁ 1. WSTĘP
Rozdział 2 Podstawy teoretyczne 2.1 Ciężkie jony Główną motywacją do użycia w radioterapii początkowo protonów, a w późniejszym czasie także cięższych cząstek naładowanych, był specyficzny charakter strat energii tych cząstek w oddziaływaniu z materią. Jony jako cząstki o niezerowym ładunku elektrycznym przechodząc przez materię oddziaływają z nią przede wszystkim za pośrednictwem sił kulombowskich. Każdy akt jonizacji wywołany przez taką cząstkę w materii powoduje stratę jej energii. Znając zatem początkową energię cząstki można oszacować liczbę jonów jaką dana cząstka jest w stanie wytworzyć. Jednakże sama liczba jonów nie jest odpowiednią miarą oddziaływania, ponieważ rozkład wytworzonych w absorbencie jonów nie jest jednorodny i zależy od aktualnej energii cząstki. Wielkością opisującą rozkład liniowy liczby jonów jest średnia gęstość jonizacji J: ( gdzie E x J = ( ) E /I (2.1) x ) to strata energii cząstki przy przejściu przez warstwę o grubości x, I - średnia energia jonizacji. W literaturze bardzo często zamiast średniej gęstości jonizacji rozważa się liniowy przekaz energii LET, który definiuje się jako stratę energii cząstki E po przebyciu drogi x: ( ) E LET = (2.2) x Typowe wartości LET dla różnego rodzaju cząstek zostały przedstawione w tabeli 2.1. 5
2.1. CIĘŻKIE JONY ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Tabela 2.1. Typowe wartości LET dla różnego rodzaju cząstek ([Scharf1997]) Rodzaj promieniowania LET [kev/µm] promieniowanie X (250 kev) < 1 promieniowanie γ < 1 protony 1-50 neutrony 1-50 cząstki α 100-200 ciężkie jony > 100 Ujęcie w postać analityczną wyrażenia E można odnaleźć np. w pracy x Bethe go([bethe1930]). Zaproponowana przez niego formuła, wyprowadzona na gruncie relatywistycznej mechaniki kwantowej obecnie jest zapisywana następująco: de dx = 4πN ( ) AZρ e 2 2 z 2 [ ( 1 Am e c 2 4πε 0 β 2 2 ln 2me c 2 β 2 ) T max β 2 δ ] (1 β 2 ) I 2 2 (2.3) gdzie: N A -liczba Avogadro, Z - liczba atomowa absorbentu, A - liczba masowa atomów ośrodka, ρ - gęstość ośrodka, m e - masa elektronu, e - ładunek elektryczny elektronu, z - ładunek cząstki w jednostkach e, β = v - prędkość cząstki w jednostkach prędkości światła, c ε 0 - przenikalność elektryczna próżni, T max - maksymalna energia kinetyczna, jaka może być przekazana elektronowi w pojedynczym zderzeniu, I - średnia energia jonizacji(wyrażona w elektronowoltach) 1, δ/2 - poprawka na gęstość pola, istotna przy wyższych energiach. Przy czym maksymalna energia kinetyczna jest dana wzorem: T max = 2m e c 2 β 2 γ 2 1 + 2γm e /M + (m e /M) 2 (2.4) 1 Wyrażenie na średnią energię jonizacji zaproponowane oryginalnie przez Felixa Blocha miało postać: I = 10 Z[eV ], obecnie w literaturze można spotkać się z kilkoma lepszymi przybliżeniami. Najczęściej używana pół empiryczna formuła to I = 9.1 Z ( ) 1 + 1.9 Z 2/3 ([Segre1977]) 6
2.1. CIĘŻKIE JONY ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Tabela 2.2. Oznaczenia używane we wzorach od 2.3 do 2.5 Oznaczenie Opis Jednostka/Wartość M masa cząstki padającej MeV/c 2 E energia cząstki padającej MeV T energia kinetyczna MeV m e masa elektronu 0.510998918(44)MeV/c 2 N A liczba Avogadro 6.0221415(10) 10 23 mol 1 Z liczba atomowa absorbentu A masa atomowa absorbera g mol 1 / I średnia energia jonizacji ev δ(βγ) poprawka na gęstość pola hω p energia plazmowa ev ρ gęstość absorbentu kg/m 3 e ładunek elementarny 1.602176487(40) 10 19 C β v/c - prędkość cząstki wyrażona w prędkości światła 1 γ czynnik Lorentza γ = (1 v/c) ɛ 0 przenikalność dielektryczna próżni 5.52635 10 7 e V m gdzie: / γ to czynnik Lorentza: γ = 1 (1 β 2 ), M - masa spoczynkowa cząstki. Zaś występująca we wzorze 2.3 poprawka δ najczęściej jest zapisywana w 2 postaci: δ 2 ln hω p + ln βγ 1 (2.5) I 2 gdzie: ω p - częstość plazmowa ośrodka. Dla większej przejrzystości w tabeli 2.1 zebrałem wszystkie oznaczenia używane we wzorach od 2.3 do 2.5. Z równania 2.3 wynika, że ciężkie cząstki mają dobrze zdefiniowany zasięg i tracą główną część swojej energii w obszarze znajdującym się przy jego końcu(tzw. pik Bragga). W literaturze często określa się to zjawisko jako odwrotny profil dawki aby podkreślić różnice pomiędzy promieniowaniem jonowym a fotonowym czy elektronowym (rys. 2.1). Rysunek 2.2 pokazuje poglądowo dla jakich energii cząstki na nukleon straty energetyczne są powodowane głównie przez jonizację atomów (obszar Bethe-Blocha). Dzięki tej własności jonów możliwe jest takie skonstruowanie planu leczenia w terapii nowotworowej, w której zdrowe tkanki leżące pomiędzy powierzchnią ciała pacjenta a zmianą nowotworową otrzymają możliwie niską dawkę, przy jednoczesnym naświetleniu wysoką dawką zmian chorobowych(czyli zgodnie z tzw.złotą zasadą radioterapii). Kolejną ważną zaletą tego rodzaju terapii jest fakt, iż w obszarze piku Bragga zwiększa się skuteczność biologiczna tych cząstek, co pozwala na skuteczniejsze leczenie na- 7
2.1. CIĘŻKIE JONY ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Rysunek 2.1. Porównanie dawki zdeponowanej w funkcji głębokości dla jonów węgla (krzywa Bragga) i fotonów w ośrodku wodnym. Dawka pozostawiona przez fotony zmniejsza się z głębokością w ośrodku. Dawka deponowana przez cząstki naładowane osiąga maksimum na głębokości odpowiadającej maksymalnemu zasięgowi w danym ośrodku (tzw. odwrotny profil dawki). W przypadku ciężkich jonów w odległościach znajdujących się poza pikiem Bragga dawka nie jest zerowa, co jest efektem fragmentacji pocisków(źródło: [Kraft2005]). 8
2.1. CIĘŻKIE JONY ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Rysunek 2.2. Liniowa strata energii (oś Y) w funkcji energii cząstki na jeden nukleon (MeV/u) (oś X). W zakresie E > 10MeV/u straty energii zdominowane są przez jonizację atomów (opisaną przez równanie 2.3). wet radioodpornych guzów położonych w głębokich partiach ciała, ponieważ efektywna dawka zaabsorbowana w obszarze zmiany chorobowej jest iloczynem dawki fizycznej i jej skuteczności biologicznej. Kolejnymi korzyściami płynącymi z hadronoterapii jest fakt, że pozwala ona zredukować wpływ natlenienia komórek nowotworowych na ich radiooporność ([Furusawa2000]). Na podstawie przeprowadzonych doświadczeń można zaobserwować, że promieniowanie o niskich wartościach LET powoduje większe szkody biologiczne w przypadku obecności tlenu. Spowodowane jest to faktem, że promieniowanie o niskim LET uszkadza organelle komórkowe głównie w sposób pośredni wytwarzając wolne rodniki, które następnie reagują z tlenem, zaś promieniowanie o wysokim LET w głównej mierze uszkadza komórki w sposób bezpośredni (rysunek 2.3). Stosunek dawek prowadzących do tego samego efektu w przypadku dotlenionych i niedotlenionych komórek lub tkanek jest nazywany OER (ang. Oxygen Enhancement Ratio) i dla niektórych linii komórkowych naświetlanych fotonami jego wartość może wynosić 3 ([Krämer2003],[Hall1994]). Zaletą jest również fakt, iż podczas naświetlania ciała pacjenta ciężkimi cząsteczkami w organizmie na skutek zderzeń jonów z atomami ośrodka powstają radioaktywne izotopy węgla ( 10 C, 11 C) i tlenu ( 15 O), które mogą być wykorzystywane do badania PET podczas seansu terapeutycznego 9
2.2. MODEL EFEKTU LOKALNEGO ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Rysunek 2.3. Pośrednie i bezpośrednie uszkodzenia helisy DNA. Uszkodzenia w sposób bezpośredni są powodowane najczęściej przez elektrony δ wybite przez pociski o wysokim LET. W przypadku fotonów (niskie LET) wybite elektrony sprzyjają powstawaniu wolnych rodników, dlatego tkanki z dużą ilością tlenu są bardziej czułe na tego rodzaju promieniowanie. (na podst. [Hall1994]) ([Enghardt2004]). Pozwala to (w analogii do zdjęć portalowych w konwencjonalnej radioterapii) na ocenę położenia pacjenta na stole i ewentualną korektę jego pozycji przed dalszym napromieniowaniem oraz dokładną ocenę podanej dawki. 2.2 Model efektu lokalnego Model efektu lokalnego LEM (ang. Local Effect Model) zaproponowany w pracy Scholza i Kramera ([Scholz1994]) pozwala nam na podstawie znanej krzywej przeżywalności dla fotonów oszacować krzywą przeżywalności dla ciężkich jonów. Różnica w krzywych odpowiedzi dla promieniowania fotonowego i hadronowego (takiego jak protony, czy ciężkie jony) wynika z różnej skuteczności biologicznej poszczególnych cząstek - RBE 2. 2 RBE - Relative Biological Efectivness; w polskiej literaturze czasami używa się skrótu WSB - Współczynnik Skuteczności Biologicznej, niemniej w tej pracy będę konsekwentnie używał skrótu angielskiego. 10
2.2. MODEL EFEKTU LOKALNEGO ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Zgodnie z zaleceniami ICRU ([ICRU1979]) RBE definiuje się jako stosunek dawki promieniowania referencyjnego (najczęściej jest to promieniowanie X o energii 200-250keV ) i dawki promieniowania jonowego która wywołuje ten sam efekt biologiczny w tkance (patrz rysunek 3.9): D jon RBE = D X izoefekt (2.6) Oczywiście najdokładniejszym sposobem na wyliczenie RBE byłby pomiar krzywej przeżywalności dla różnego rodzaju tkanek naświetlanych cząstkami o różnej energii, ale jest to zadanie dość trudne w realizacji. Niemniej w kilku ośrodkach na świecie (m.in. w HIMAC w prefekturze Tokio - Chiba) takie podejście jest realizowane. Procedura polega na precyzyjnym pomiarze RBE in vitro, a następnie wartość ta jest przeliczana za pomocą znanych zależności dla promieniowania neutronowego, które wykazuje podobną charakterystykę radiobiologiczną do jonów znajdujących się w końcowej swej drodze penetracji tkanki ([Kanai1999]). Drugą możliwością otrzymania RBE dla dużego spektrum tkanek, jak i rodzaju różnoenergetycznych cząstek jest modelowanie oddziaływania promieniowania jonowego z komórkami. Jednak aby model mógł się sprawdzać w praktyce klinicznej musi on być możliwie jak najmniej skomplikowany (zatem tzw. modele mechanistyczne polegające na symulacji każdej cząstki z osobna nie spełniają tego warunku), jednocześnie powinien bardzo dobrze odzwierciedlać wyniki eksperymentu, które są jedyną możliwością jego weryfikacji - warunki te spełnia LEM. Pierwszym krokiem przy konstrukcji naszego modelu jest spostrzeżenie, że bezpośrednio z komórkami oddziałują nie pociski w postaci ciężkich jonów bombardujące tkankę, lecz elektrony wtórne (tzw. elektrony δ). Ich energia propaguje się zgodnie z prawem 1/r 2, które jest konsekwencją eksperymentów ([Metting1988]) i symulacji Monte Carlo ([Krämer1994]). Grafika 2.4 przedstawia przykładowe trajektorie elektronów wtórnych w wodzie przy naświetlaniu protonowym i jonami węgla. W związku z tą własnością wyrażenie opisujące dostarczoną dawkę w odległości r od śladu pocisku zapisujemy w następujący sposób ([Scholz1995]): D(r) = λ LET r 2 min λ LET r 2 dla r < r min dla r min r < r max 0 dla r r max (2.7) W powyższym wzorze λ jest stałą normalizującą, LET to liniowy przekaz 11
2.2. MODEL EFEKTU LOKALNEGO ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE energii, który określa prędkość, z jaką jon traci energię w substancji i odpowiednio: r - odległość elektronu od toru pocisku, r min - minimalna wartość którą może przyjmować r, żeby dawka w naszym modelu zawsze osiągała wartości skończone, zaś r max to maksymalny zasięg elektronu wtórnego, który dany jest wzorem ([Kiefer1986]): r max = κe δ (2.8) E to energia przypadająca na jeden nukleon padającego pocisku wyrażona w MeV/u a κ oraz δ, to stałe parametry oszacowane na podstawie doświadczeń: κ = 0.05[MeV 1.7 µm], δ = 1.7 (jednostki stałych dobrane są w taki sposób żeby r max był wyrażone w µm). Maksymalną energię wybitego elektronu δ można oszacować na podstawie zasady zachowania energii i pędu w zderzeniu centralnym. Zakładając że M to masa spoczynkowa pocisku, m masa elektronu, zaś odpowiednio V 0, V 1, v1 - prędkość pocisku przed zderzeniem, prędkość pocisku po zderzeniu i prędkość wybitego elektronu, możemy zapisać następujący układ równań: 1/2MV 2 0 = 1/2MV 2 1 + 1/2mv 2 1 MV 0 = MV 1 + mv 1 (2.9) Wyznaczając z tych równań V 1 otrzymujemy maksymalną energię elektronu: Q max = 4E 0Mm (2.10) (M + m) 2 W tabeli 2.3 przedstawiłem wartości maksymalnej energii wybitych elektronów w funkcji energii pocisków(dla wysokich energii pocisku zostały uwzględnione efekty relatywistyczne). Stałą normalizacyjną λ z wyrażenia opisującego radialny rozkład dawki wyznaczamy na podstawie całki we współrzędnych biegunowych: LET = 2π rmax Dla ośrodka o gęstości ρ wynosi ona: ( rmax 0 ρd(r)rdrdφ = 2πρ rmin 0 ( 1 = 2πρλLET r 2 r min ) r max + ln(r)) 2rmin 2 0 LET = 2π 0 1 = πλρ ( 1 + 2ln ( )) r max r min λ = 0 0 r min D(r)rdrdφ (2.11) λlet r 2 min 1 πρ(1 + 2ln(r max /r min )) dr + r max r min ) λlet dr = r = 2πλLET ( 1 + ln ( )) r max 2 r min (2.12) 12
2.2. MODEL EFEKTU LOKALNEGO ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Rysunek 2.4. Rysunek przedstawia trajektorie elektronów wtórnych w wodzie. W pierwszym przypadku (lewa strona) pociskiem wybijającym elektrony δ są protony, w drugim (strona prawa) - jony węgla (źródło: GSI - http://www.gsi.de/~bio/misc/ pictures.html). Znając zależności określające dystrybucję energii w funkcji odległości od trajektorii jonu, w kolejnym etapie modelu możemy przejść do wyznaczenia krzywej przeżywalności. Jeśli przez N l,x oznaczymy oczekiwaną liczbę zdarzeń letalnych (śmiertelnych) wywołanych przez podanie określonej dawki promieniowania X, to z zgodnie z rozkładem Poissona prawdopodobieństwo wystąpienia k takich uszkodzeń możemy zapisać jako: P (k, N l,x ) = N k l,x e N l,x (2.13) k! 13
2.2. MODEL EFEKTU LOKALNEGO ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Tabela 2.3. Maksymalna energia elektronów δ w zależności od energii kinetycznej pocisku. Energia kinetyczna protonu Maksymalna energia [MeV] uwolnionego elektronu [MeV] 10 1 0.00022 10 0 0.0022 10 0.0219 10 2 0.229 10 3 3.33 Podstawiając w powyższym wzorze k = 0 (czyli interesuje nas z jakim prawdopodobieństwem wszystkie komórki przeżyją) otrzymamy następujące wyrażenie opisujące krzywą przeżywalności: S X = e N l,x (2.14) Zależność pomiędzy ilością uszkodzeń letalnych a podaną dawką jest opisywana zaproponowanym 1976 roku przez Douglas a i Fowler a ([Douglas1976]) modelem liniowo kwadratowym LQ (Linear Quadratic) 3 : N l,x = α D X + β D 2 X (2.15) Do dalszych obliczeń jest stosowany zmodyfikowany model LQ, który daje lepsze dopasowanie do danych doświadczalnych w obszarach wyższych dawek (rysunek 2.5). Modyfikacja polega na tym, iż część krzywej powyżej określonej dawki D t jest zastępowana poprzez styczną. Można go zapisać w postaci następującego równania 4 : N l,x = { α DX + β D 2 X jeżeli D < D t α D t + β D 2 t + s max (D D t ) jeżeli D D t (2.16) gdzie maksymalne ramię s max jest definiowane jako: s max = α X + 2β X D t (2.17) 3 Wzór 2.15 jest poprawny w przypadku gdy całkowita dawka D jest podana w jednorazowo, w przypadku terapii frakcjonowanej prawidłowy wzór wygląda następująco N l,x = α D X + β D X d X, gdzie d X to dawka podawana podczas jednej frakcji. 4 Równanie stycznej g(x) do funkcji f(x) w punkcie x 0 zapisujemy jako: g(x) = f(x 0 ) + f (x 0 )(x x 0 ) 14
2.2. MODEL EFEKTU LOKALNEGO ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Rysunek 2.5. Dopasowanie modelu LQ do danych doświadczalnych. Ciągła linia została dopasowana na podstawie wzoru 2.15, zaś przerywana do zmodyfikowanego wzoru 2.16. Dla dawek powyżej wartości D t punkty doświadczalne układają się wzdłuż stycznej. Zaś D t oznacza wartość dawki, dla której krzywa przeżycia przechodzi w kształt wykładniczy. Niestety najczęściej nie jesteśmy w stanie wyznaczyć tego parametru na podstawie wyników pomiarów, ponieważ bardzo często wartość D t jest znacznie większa od 10 Gy. Przy takich wielkościach przeżywalność estymowana na podstawie wzoru wzoru 2.15 spada poniżej 10 3 i nie jesteśmy jej wstanie zmierzyć w warunkach laboratoryjnych. Dlatego też parametr D t najczęściej wyznacza się za pomocą symulacji Monte Carlo. Model LQ opisuje wartość oczekiwaną zdarzeń letalnych na poziomie komórkowym. Typowa komórka zwierzęca składa się dużej liczby organelli (rysunek 2.6), jednak najważniejszą jej częścią jest jądro komórkowe, które zawiera materiał genetyczny w postaci DNA upakowanego w chromosomach (rysunek 2.7). Pozostałe organelle po ewentualnym uszkodzeniu w większości mogą zostać odtworzone poprzez transkrypcję odpowiedniej części DNA jądrowego. I ze względu na to jak bardzo ważną rolę odgrywa jądro komórkowe 15
2.2. MODEL EFEKTU LOKALNEGO ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Rysunek 2.6. Budowa komórki zwierzęcej: 1 - jąderko; 2 - jądro komórkowe; 3 - rybosom; 4 - pęcherzyk; 5 - szorstkie retikulum endoplazmatyczne; 6 - aparat Golgiego; 7 - mikrotubule; 8 - gładkie retikulum endoplazmatyczne; 9 - mitochondrium; 10 - wakuole; 11 - cytoplazma; 12 - lizosom; 13 -centriola. w życiu komórki model LEM koncentruje się właśnie na tej jej części 5. Dlatego też kolejnym potrzebnym parametrem do konstrukcji modelu jest ρ X (D) - gęstość uszkodzeń letalnych w zależności od zdeponowanej dawki w małym obszarze jądra: ρ X (D) = N l,x V jadra (2.18) Wzór 2.18 opisuje gęstość niereperowalnych uszkodzeń dla promieniowania X, która jest niemalże jednorodna w małych obszarach. W przypadku ciężkich jonów rozkład dawki jest wysoce niejednorodny, co symbolicznie zapisujemy: ρ jon = ρ jon (d jon (x, y, z)) (2.19) Jednakże przy dalszej konstrukcji modelu stosuje się uproszczoną zależność: ρ jon = ρ jon (d jon (x, y)) (2.20) będącą konsekwencją założenia, że pociski wchodzą w obszar jądra w kierunku osi 0z, zatem dawka wzdłuż tego kierunku jest stała. Rysunek 2.8 przedstawia opisane wyżej różnice dla dwóch rodzajów promieniowania. 5 Niektórzy autorzy (n.p. [Beuve2009]) sugerują aby mówić o efektywnym obszarze komórki czułym na napromieniowanie abstrahując od obszaru jądra komórkowego. 16
2.3. POPRAWKI DO MODELU ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Rysunek 2.7. Materiał genetyczny w postaci DNA jest upakowany w chromosomach zawartych w jądrze komórki zwierzęcej. Zgodnie z głównym założeniem LEM uszkodzenia w obszarze jądra komórkowego są niezależne od rodzaju promieniowania, a jedynie od całkowitej dawki zdeponowanej w danej objętości, zatem możemy zapisać: ρ X (d) = ρ jon (d) (2.21) Korzystając teraz z tej równości wzór określający oczekiwaną liczbę uszkodzeń letalnych dla wiązki ciężkich jonów będzie wyglądał następująco: αx d jon + β X d 2 jon N l,jon = ρ jon (d jon (x, y))dv = dv (2.22) V Znając liczbę uszkodzeń letalnych możemy analogicznie do wzoru 2.14 napisać wyrażenie opisujące krzywą odpowiedzi na promieniowanie dla jonów: S jon = e N l,jon (2.23) Ostatecznie znając krzywe S X (D) oraz S jon (D) możemy skorzystać bezpośrednio z wyrażenia 2.6 w celu wyznaczenia wartości RBE dla zadanych warunków. 2.3 Poprawki do modelu - LEM II i LEM III Porównując wyniki symulacji za pomocą modelu efektu lokalnego obserwuje się czasami duże odstępstwa od danych doświadczalnych, dlatego też w literaturze proponowane są dwie poprawki do modelu podstawowego: 17
2.3. POPRAWKI DO MODELU ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Rysunek 2.8. Przykładowy rozkład dawki dla wiązki jonowej i fotonowej. W obu przypadkach całkowita dawka zdeponowana w tym samym obszarze jest identyczna i wynosi 2Gy. Jednakże w przypadku promieniowania X rozkład dawki jest płaski (nieznacznie fluktuuje w okolicach 2Gy), zaś w przypadku promieniowania jonowego mamy do czynienia z rozkładem wysoce niejednorodnym. LEM II - uwzględniający tzw. efekt klastrowy przy dużych dawkach ([Elsässer2007]) LEM III - wprowadzający poprawkę na wartość r min w wyrażeniu na radialny rozkład dawki(wzór 2.7) ([Elsässer2008]) 2.3.1 LEM II Podstawowy model LEM zakłada, że letalne uszkodzenia komórki mają miejsce tylko wtedy gdy następuje podwójne zerwanie nici DNA. Założenie to opiera się na obserwacjach DNA, z których wynika, że spontanicznych, pojedynczych zerwań łańcucha w ciągu godziny jest więcej niż w trakcie naświetlania dawkami stosowanymi na co dzień w radioterapii. Systemy naprawcze komórek potrafią sobie w wysokim stopniu radzić z takimi uszkodzeniami, dopiero podwójne uszkodzenie helisy jest nieodwracalne. Jednakże tzw. poprawka klastrowa opiera się na spostrzeżeniu, iż podczas naświetlania promieniami X dochodzi do pojedynczych zerwań DNA w niedużych odstępach przestrzennych. Na podstawie wnikliwych obserwacji dostrzeżono, że jeśli odległość ta wynosi mniej niż 25bp (par zasad od ang. base pair) to 18
2.3. POPRAWKI DO MODELU ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE takie zdarzenia powinno się traktować jako podwójne zerwanie nici kwasu deoksyrybonukleinowego([elsässer2007]), co schematycznie przedstawia rysunek 2.9. Rysunek 2.9. Efekt klastrowy zerwania nici DNA. Gdy dwa niezależne, pojedyncze uszkodzenia helisy mają miejsce w odległości mniejszej niż 25bp, to takie zdarzenie traktujemy jako podwójne przerwanie. Jest to główne założenie poprawki LEM II. Jeśli przez N(DSB) oznaczymy liczbę podwójnych zerwań, a przez N(SSB + SSB) 6 - liczbę przerwań pojedynczych w odległości mniejszej niż 25bp, to współczynnik zniszczenia (ang. damage enhancement) η wyraża się wzorem: η = N(DSB) + N(SSB + SSB) N(DSB) (2.24) Dzięki znajomości współczynnika η możemy zmodyfikować krzywą przeżywalności dla fotonów, na podstawie której jest wykonywana symulacja LEM: N l,x = { α D + β D 2 jeżeli D < D t α D t + β D 2 t + s max (η(d)d D t ) jeżeli D D t (2.25) Z rysunku 2.10 wynika, że poprawka ma duże znaczenie dla modelu, ponieważ w obszarze wysokich dawek (konfrontując to z rysunkiem 2.8 lub 3.4 widzimy, że w przypadku jonów mamy do czynienia z lokalnymi dawkami o dużej wartości) współczynnik η osiąga wartości w granicach 15. Druga poprawka wprowadzona do modelu LEM II odnosi się do radialnego rozkładu dawki (wzór 2.7). Zakłada ona, że parametr r min jest znacznie 6 Używane oznaczenia są skrótami od angielskich wyrażeń: DSB - double strand break - podwójne przerwanie helisy SSB - single strand break - pojedyncze przerwanie helisy 19
2.3. POPRAWKI DO MODELU ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE mniejszy niż proponowane 10nm w modelu podstawowym i wynosi 0.3nm ([Elsässer2007]). Rysunek 2.10. Współczynnik zniszczenia η w funkcji dawki zdeponowanej lokalnie, będący poprawką do krzywej przeżycia w modelu LEM II (wykres na podstawie [Elsässer2007]). 2.3.2 LEM III Radialny rozkład dawki w podstawowym modelu efektu lokalnego zakłada stałą wartość parametru r min = 10nm. Oznacza to, że obszar plateau dla odległości mniejszych niż r min ma stałą szerokość bez względu na energię elektronu δ. Obserwacje radialnego rozkładu dawki w ośrodkach gazowych wskazują jednak, że minimalny promień powinien zwiększać się wraz ze wzrostem energii kinetycznej cząstki. Autorzy pracy [Elsässer2008] proponują poprawkę postaci: r min (β) = βr c (2.26) gdzie β = v/c oznacza prędkość cząstki w jednostkach prędkości światła, a parametr r c dopasowany do danych doświadczalnych wynosi 7 40nm. W 7 Wartość 40nm jest proponowana przez autorów pracy ([Elsässer2008]). W starszych artykułach nie dotyczących bezpośrednio zagadnienia hadronoterapii wartości te znacząco 20
2.4. SYSTEM PLANOWANIA LECZENIA ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE przypadku modelu monoenergetycznego wyrażenie na promień minimalny dla cząstki o energii E i masie spoczynkowej m 0 będzie wyglądało następująco: ( ) m0 c r min = r c 2 2 1 (2.27) m 0 c 2 + E 2.4 System planowania leczenia Docelowym wykorzystaniem modelu LEM może być zaimplementowanie go w kompleksowym systemie planowania leczenia (ang. TPS -Treatment Planning System), takim jak np. stworzony w ośrodku GSI TRiP98([Krämer2009]). Główna idea jego wykorzystania jako części takiego systemu jest pokazana na rysunku 2.11. Onkolog po zdiagnozowaniu obszaru guza (GTV - Gross Tumor Volume) określa jaka dawka kliniczna powinna być dostarczona w ten region powiększony o odpowiednie marginesy(ctv - Clinical Tumor Volume). Opierając się na zależności pomiędzy dawką kliniczną a biologiczną jesteśmy w stanie wyznaczyć tą drugą. Znając teraz RBE wyznaczone za pomocą LEM fizyk planujący naświetlanie jest w stanie obliczyć dawkę fizyczną jaka ma być dostarczona do organizmu pacjenta. Tak przygotowane dane trafiają do komputera sterującego aparatem terapeutycznym. Jednym z podejść do precyzyjnego naświetlania wiązką jonów a tym samym do dostarczenia określonej dawki fizycznej jest tzw. skanowanie rastrowe ([Badura2000]). Rysunek 2.12 pokazuje zasadę tego rodzaju naświetlania. Wiązka jonów o określonej energii i zasięgu jest sterowana przez dwa magnesy, dzięki czemu obszar guza może być przeskanowany voxel 8 po voxelu, tak aby otrzymać jednorodne napromienienie zmiany nowotworowej. się różnią, np. A. Mozumder ([Mozumder1974]) proponuje r c = 9.3nm. 8 voxel - ang. volumetric element; trójwymiarowy odpowiednik piksela. 21
2.4. SYSTEM PLANOWANIA LECZENIA ROZDZIAŁ 2. PODSTAWY TEORETYCZNE Rysunek 2.11. Znając początkowo dawkę fizyczną oraz LET dla cząstek naświetlających możemy po oszacowaniu RBE obliczyć dawkę kliniczną podawaną podczas naświetlania. Rysunek 2.12. Figura przedstawia zasadę rastrowego skanowania wiązką obszaru guza (źródło: [Badura2000]). 22
Rozdział 3 Symulacja 3.1 Program do symulacji W celu ułatwienia wykonywania symulacji napisałem program SML (rysunek 3.1) w środowisku Matlab 7.5 (R2007b), za pomocą którego w prosty sposób można wybrać parametry linii komórkowej oraz rodzaj symulacji. Ze względu na dużą złożoność obliczeniową część programu odpowiedzialna bezpośrednio za symulację została napisana w języku c++ (kompilator - GNU Compiler Collection wersja 4.4.1) w celu przyśpieszenia obliczeń. Wartości wykorzystywanych w programach stałych fizycznych zaczerpnąłem z aktualnej wersji Review of Particle Physics ([PDG2008]). 3.2 Charakterystyka linii komórkowych Do weryfikacji modelu użyłem szesnastu linii komórkowych opisanych w pracy [Suzuki2000]. Są to ludzkie komórki naświetlane w japońskim ośrodku HIMAC w Chibie. Ich parametry i krótka charakterystyka zostały przedstawione w tabelach od 3.1 do 3.5. Ponadto rysunek 3.3 prezentuje graficznie przeżywalność poszczególnych linii naświetlanych trzema rodzajami promieniowania wyznaczoną na podstawie eksperymentu: referencyjne promieniowanie Röntgena o energii 200keV wiązka węgla o liniowym przekazie energii 13keV/µm, co odpowiada energii 288MeV/u na wejściu do komórki wiązka węgla o liniowym przekazie energii wynoszącym w przybliżeniu 77keV/µm(dokładne wartości dla każdej linii zostały podane w tabeli 3.5), co odpowiada energi około 26MeV/u na wejściu do komórki 23
3.2. CHARAKTERYSTYKA LINII KOMÓRKOWYCH ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Rysunek 3.1. Interfejs graficzny programu SML, za pomocą którego można przeprowadzić symulację oddziaływania ciężkich jonów z materiałem komórkowym. Wykresy przedstawiają przykładowy wyniki działania programu dla komórek CHO-K1. 24
3.2. CHARAKTERYSTYKA LINII KOMÓRKOWYCH ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Tabela 3.1. Krótka charakterystyka użytych linii komórkowych. Dane zaczerpnięte z pracy M. Suzuki et al.([suzuki2000]) nazwa linii komórkowej krotki opis NB1RGB fibroblasty normalnych komórek ludzkiej skóry HFL-III fibroblasty normalnych komórek zarodkowych płuc LC-1 sq komórki płuc, rak kolczystokomórkowy A-549 komórki płuc, gruczolakorak C32TG amelanotic melanoma - rak skóry Marcus komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego U-251MG (KO) komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego SK-MG-1 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego KNS-89 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego KS-1 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego A-172 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego ONS-76 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego KNS-60 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego Becker komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego T98G komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego SF126 komórki mózgu, nowotwór pochodzenia glejowego Na rysunku 3.2 zostało umieszczone zdjęcie mikroskopowe jednej z użytych linii komórkowych C32TG. Dodatkowo do weryfikacji modelu wraz z jego poprawkami użyłem danych dla komórek jajnikowych chomika chińskiego (Cricetulus griseus) CHO- K1. Komórki CHO(Chinese Hamster Ovary) są jedną z najczęściej używanych linii komórkowych ssaków w eksperymentach naukowych i komercyjnych ([Jayapal2007]). Również bardzo duża część badań poświęcona oddziaływaniom wysokoenergetycznych jonów na materiał komórkowy została wykonana na tejże linii (np.[weyrather1999], [Czub2008]). Tabela 3.6 przedstawia podstawowe parametry tej linii dopasowane do wyników doświadczenia przeprowadzonego w Środowiskowym Laboratorium Ciężkich Jonów w Warszawie ([Czub2008]). W tym przypadku jako referencyjne promieniowanie fotonowe użyto źródła kobaltowego 60 Co (pomiar dokonany w Świętokrzyskim Centrum Onkologii). Promień jądra komórkowego został wyznaczony przy założeniu, że jego obszar jest kołem o powierzchni A = 127µm 2 ( dane z pracy [Konishi2005]): r = (A/π) 6.36µm 25
3.2. CHARAKTERYSTYKA LINII KOMÓRKOWYCH ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Rysunek 3.2. Komórki raka skóry C32TG - amelanotic melanoma (Źródło: http://www.idac.tohoku.ac.jp - Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University(IDAC)). Tabela 3.2. Parametry modelu LQ dla wybranych linii komórkowych użytych do weryfikacji modelu naświetlanych promieniowaniem X o energii 200keV. Dane zaczerpnięte z pracy M. Suzuki et al.([suzuki2000]) Linia α[gy 1 ] β[gy 2 ] α/β[gy] komórkowa NB1RGB 0.43 0.052 8.3 HFL-III 0.42 0.062 6.72 LC-1sq 0.24 0.13 1.92 A-549 0.075 0.045 1.64 C32TG 0.25 0.04 6.33 Marcus 0.18 0.05 3.75 U-251MG(KO) 0.00 0.095 0.00 SK-MG-1 0.11 0.05 2.07 KNS-89 0.05 0.9 0.06 KS-1 0.74 0.35 2.13 A-172 0.36 0.08 4.48 ONS-76 0.1 0.09 1.06 KNS-60 0.03 0.05 0.66 Becker 0.1 0.02 4.46 T98G 0.06 0.05 1.38 SF126 0.21 0.06 3.31 26
3.2. CHARAKTERYSTYKA LINII KOMÓRKOWYCH ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Tabela 3.3. Parametry modelu LQ dla wybranych linii komórkowych użytych do weryfikacji wyników naświetlanych promieniowaniem jonowym o LET 13keV/µm. Dane zaczerpnięte z pracy M. Suzuki et al.([suzuki2000]) Linia α[gy 1 ] β[gy 2 ] α/β[gy] komórkowa NB1RGB 0.56 0.047 12 HFL-III 0.54 0.066 8.18 LC-1sq 0.49 0.069 7.17 A-549 0.22 0.044 4.96 C32TG 0.34 0.04 8.13 Marcus 0.31 0.06 5.29 U-251MG(KO) 0.11 0.1 1.12 SK-MG-1 0.22 0.05 4.16 KNS-89 0.13 0.1 1.27 KS-1 0.9 0.03 31.26 A-172 0.85 0.02 43.76 ONS-76 0.18 0.13 1.42 KNS-60 0.18 0.06 3.25 Becker 0.13 0.02 5.29 T98G 0.13 0.06 1.96 SF126 0.4 0.06 6.55 27
3.2. CHARAKTERYSTYKA LINII KOMÓRKOWYCH ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Tabela 3.4. Parametry modelu LQ dla wybranych linii komórkowych użytych do weryfikacji wyników naświetlanych promieniowaniem jonowym o LET 77keV/µm. Dane zaczerpnięte z pracy M. Suzuki et al.([suzuki2000]) Linia α[gy 1 ] β[gy 2 ] α/β[gy] komórkowa NB1RGB 1.70 0 inf HFL-III 1.69 0 inf LC-1sq 1.46 0.06 23.94 A-549 0.72 0.052 13.97 C32TG 1.12 0.02 69.79 Marcus 0.73 0.14 5.34 U-251MG(KO) 0.47 0.19 2.47 SK-MG-1 0.62 0.13 4.82 KNS-89 0.64 0.15 4.31 KS-1 2.24 0 inf A-172 2.06 0 inf ONS-76 0.66 0.41 1.64 KNS-60 0.82 0.04 20.11 Becker 0.32 0.07 4.36 T98G 0.43 0.09 4.83 SF126 0.89 0.09 0.12 28
3.2. CHARAKTERYSTYKA LINII KOMÓRKOWYCH ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Tabela 3.5. Parametry modelu LEM dla wybranych linii komórkowych użytych do weryfikacji wyników. Ostatnia kolumna zawiera dokładne wartości LET zbliżonego do wartości 77keV/µm, ponieważ dla każdej linii komórkowej wartość ta była nieco inna. Dane zaczerpnięte z pracy M. Suzuki et al.([suzuki2000]) Linia D t D t D t rozmiar LET 77 komórkowa LEMI LEMII LEMIII jądra [µm] [kev /µm] NB1RGB 31 7 36.5 7.41 78.3 HFL-III 31.5 7 30.5 6.74 75.1 LC-1sq 9 2.8 11 8.56 76.3 A-549 4.8 17.5 17.5 7.62 78 C32TG 21 5.4 29.5 7.28 78.8 Marcus 13 3.4 14 7.73 76.2 U-251MG(KO) 15 15 15 8.37 75.9 SK-MG-1 10.5 3 10.5 8.33 76.1 KNS-89 5 1.8 6 7.72 76.8 KS-1 70 11 12.5 8.39 74.8 A-172 30.5 7.6 30.5 8.16 78.2 ONS-76 4.5 1.6 6 7.50 78.2 KNS-60 18 5.6 20 9.16 77.7 Becker 8.5 2.2 10 8.06 77.3 T98G 7 2.2 8 9.48 77.8 SF126 13.5 3.4 13 6.93 76.9 Tabela 3.6. Wyniki naświetlania komórek CHO-K1 jonami węgla oraz promieniowaniem fotonowym ([Czub2008]). Rodzaj Energia LET α[gy 1 ] β[gy 2 ] promieniowania [M ev ] [kev /µm] 12 C 33.2 438 0.7 ± 0.06 0.05 ± 0.04 12 C 20.3 576 0.64 ± 0.13 0.01 ± 0.07 12 C 9.1 832 0.52 ± 0.06 0 60 Co 0.17 ± 0.04 0.02 ± 0.01 29
3.2. CHARAKTERYSTYKA LINII KOMÓRKOWYCH ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Rysunek 3.3. Linie komórkowe z pracy Suzuki et al. ([Suzuki2000]). Niebieskim kolorem narysowano krzywą przeżywalności dla promieniowania X o energii 200keV, zielonym dla jonów węgla o wartości LET = 13keV/µm oraz czerwonym dla jonów węgla o przybliżonej wartości LET = 77keV/µm. Parametry linii komórkowych zostały zamieszczone w tabelach 3.2, 3.3, 3.4 oraz 3.5, a ich krótki opis w tabeli 3.1. 30
3.3. OPIS ALGORYTMU ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA 3.3 Opis algorytmu Rysunek 3.4 przedstawia przykładowy radialny rozkład dawki dla pojedynczego jonu (wzór 2.7) dla energii 10.5MeV/u, był to punkt wyjściowy dla dalszej symulacji modelu, która przebiegała w następujących krokach: 1. wylosowanie miejsca trafienia komórki przez jon o określonej energii (rysunek 3.6) 2. ilość losowań określonych w punkcie 1 była zależna od dawki w danym kroku symulacji 3. każda iteracja programu odpowiadała zwiększonej dawce w obszarze jądra (rysunek 3.8) 4. efektem końcowym była krzywa przeżywalności dla promieniowania jonowego (rysunek (3.9)) na podstawie której można wyznaczyć RBE Rysunek 3.4. Radialny rozkład dawki dla energii 3M ev/u. Zgodnie ze wzorem 2.7 ciągły fragment krzywej (plateau) odpowiada warunkowi r r max, przerywany r min r < r max, zaś dla r < r min wartość dawki jest zerowa. 31
3.3. OPIS ALGORYTMU ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Rysunek 3.5. Schemat blokowy programu SML. Jako obszar losowania współrzędnych trafienia jonu przyjąłem okrąg o promieniu: R = r jadra + r max (3.1) Wybór ten bierze się z faktu, że na mocy równania 3.4 tylko jony z tego obszaru dają przyczynek do całkowitej dawki zdeponowanej w jądrze komórkowym. Współrzędne trafienia pocisku x i y wyznaczone zostały za pomocą wylosowanych parametrów ϕ oraz r: x = r cos(ϕ) y = r sin(ϕ) (3.2) gdzie kąt ϕ był wylosowany z rozkładu jednorodnego z zakresu [0, 2π] 1 : ϕ = 2πrand() (3.3) zaś odległość od środka jądra była wylosowana jako: r = R rand() (3.4) Postać powyższego wzoru wynika z założenia, że prawdopodobieństwo trafienia cząstki w dowolne miejsce powinno być stałe, co jest jednoznaczne z 1 W dalszej części tekstu przyjąłem oznaczenie rand() dla liczb z zakresu [0, 1] wylosowanych z rozkładu płaskiego. 32
3.3. OPIS ALGORYTMU ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA faktem, iż stosunek pola okręgu zakreślanego przez promień będący losową odległością od środka do pola okręgu o maksymalnym możliwym promieniu R powinien być liczbą z przedziału [0, 1] z rozkładu płaskiego: rand() = πr2 πr 2 (3.5) Odwracając powyższą zależność otrzymujemy wzór 3.4. Średnia liczba jonów trafiających w obszar o promieniu R została wyznaczona na podstawie teoretycznej fluencji Φ cząstek. Jej wartość zależy od żądanej dawki, gęstości ośrodka oraz od liniowego przekazu energii w następujący sposób: Φ = D ρ (3.6) LET Dokładna ilość jonów trafiająca w interesujący obszar w konkretnej iteracji algorytmu była losowana z rozkładu Poissona o średniej wartości: Λ = Φ πr 2 (3.7) Ze względu na symetrię rozważanego problemu wzdłuż osi z całkę z równania 2.22, można zapisać jako całkę po przekroju jądra, ponieważ d(x, y, z) = d(x, y). Przy numerycznym wykonywaniu tej całki obszar jądra komórkowego należy podzielić na kwadraty o małym polu aby uzyskać jak największą dokładność. W moim programie za bok takiego kwadratu przyjąłem wartość 0.01µm. Niestety tak gęste pokrycie siatki jądra komórkowego prowadzi do ogromnej liczby operacji w ramach jednej iteracji. Przykładowo dla promienia jądra r jadra = 7µm liczba punktów siatki wynosi w przybliżeniu 1.5mln co w połączeniu z liczbą pocisków rzędu 10 5 10 6 daje zbyt dużą ilość iteracji aby algorytm mógł być używany. Dlatego też w moim programie zastosowałem trój poziomową strukturę siatki. Jej idea jest przedstawiona na rysunku 3.7. Polega ona na tym, że w dużej odległości od miejsca trafienia przez jon (powyżej 10µm) możemy wkład do całkowitej dawki przyjąć jako stały i w tych obszarach dzielę jądro komórkowe na kwadraty o boku 1µm. W miarę zbliżania się do miejsca trafienia siatka pokrywająca ulega zagęszczeniu do kwadratów o boku 0.1 i 0.01µm odpowiednio dla odległości większych i mniejszych od 1µm. Powyższy zabieg pozwala zdecydowanie przyśpieszyć realizację algorytmu bez zauważalnego wpływu na jego dokładność. Parametry modelu takie jak energia pocisku, promień jądra, dawka, itp. dla wygody użytkowania podawane są w przyjętych na co dzień jednostkach (odpowiednio w MeV/u, µm, Gy). Dlatego też, dlatego też szereg wzorów uży- 33
3.3. OPIS ALGORYTMU ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Rysunek 3.6. Okrąg narysowany czarną, grubą linią symbolizuje obszar jądra komórkowego, przerywany okrąg oznacza szerokość wiązki jonów, zaś symetryczne okręgi oznaczają miejsce trafienia i rozkład energii elektronów δ. wanych w symulacji (np. 2.12) uzupełnianych jest o stałą konwersji C: np.: C = 1.6 10 13 J/MeV 10 15 dm 3 /µm 3 = 160 Jµm3 MeV dm 3 (3.8) λ = C πρ(1 + 2ln(r max /r min )) (3.9) Przy implementacji modelu LEM II i LEM III kod źródłowy musiał być uzupełniony o wspomniane w rozdziale 2 poprawki. Zmiany dotyczące wartości minimalnego promienia polegały na bezpośrednim wprowadzeniu do kodu wartości (w przypadku LEM II) lub wzoru go określającego (LEM III). Jeśli zaś chodzi o poprawkę na efekt klastrowy, to do krzywej ją opisującej 34
3.3. OPIS ALGORYTMU ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Rysunek 3.7. Dyskretyzacja obszaru jądra komórkowego. Zagęszczenie punktów siatki zależało od zmienności rozkładu dawki w danym obszarze. Rysunek 3.8. Przykładowe rozkłady dawek o różnej wartości w obszarze jądra komórkowego. 35
3.4. WYZNACZANIE RBE ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA (rysunek 2.10) została dopasowana funkcja postaci: η(d) = a e b D + c e d D (3.10) z następującymi parametrami: a = 17.73; b = 3.361e 07; c = 16.71; d = 7.586e 06; 3.4 Wyznaczanie RBE W dalszej części na podstawie symulowanych wartości liczby przeżywających napromienianie komórek zwierzęcych wyznaczałem względną skuteczność biologiczną na dwa sposoby: 1. za pomocą skryptu matlabowego realizującego bezpośrednio wzór 2.6 2. na podstawie wzorów będących konsekwencją modelu LQ Pierwsza metoda polegała na interpolacji otrzymanych wyników i wejściowej krzywej przeżywalności dla promieniowania X i następnie podzieleniu dwóch wartości odpowiadających izoefektowi (rysunek 3.9). Wyznaczanie RBE w drugi sposób zostało zaproponowane przez M.C. Joiner a i B. Marples a w pracy [IAEA2008]. Jeśli przez d i oznaczymy dawkę deponowaną od promieniowania jonowego, a przez d X dawkę promieniowania X dającą ten sam efekt biologiczny, możemy wtedy zgodnie z modelem LQ zapisać: α i d i + β i d 2 i = α X d X + β X d 2 X (3.11) Korzystając teraz z definicji RBE (wzór 2.6) możemy w powyższym wzorze podstawić d i = d X /RBE: α i d X RBE + β i ( ) 2 dx = α X d X + β X d 2 X (3.12) RBE Po rozwiązaniu tego równania kwadratowego otrzymamy następujące wyrażenie na RBE jako funkcji dawki promieniowania referencyjnego: 36
3.4. WYZNACZANIE RBE ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Rysunek 3.9. Przykładowy wynik symulacji dla jonów węgla o energii 50M ev/u. RBE dla danej dawki otrzymujemy dzieląc dawki odpowiające izoefektowi np. D2/D1, D4/D3. RBE = K + K 2 + 4Kd X (1 + d X /V )/C 2(1 + d X /V ) (3.13) gdzie K = α i /α X, V = α X /β X i C = α i /β i. I w analogiczny sposób podstawiając do równania 3.11 d X = d i /RBE otrzymamy RBE w funkcji dawki promieniowania jonowego: RBE = V + V 2 + 4V Kd i (1 + d i /C) 2d i (3.14) Dla wyników przedstawionych na wykresie 3.9 wyznaczono RBE za pomocą wzoru 3.13 oraz korzystając bezpośrednio z definicji poprzez podzielenie dawek dających ten sam efekt biologiczny(na wykresie 3.9 są to np. ilorazy D2/D1 i D4/D3). Wynik prezentują wykresy 3.10 oraz 3.11. 37
3.4. WYZNACZANIE RBE ROZDZIAŁ 3. SYMULACJA Rysunek 3.10. Wartości RBE dla symulowanych danych przedstawionych na rysunku 3.9 w funkcji dawki fotonowej. Ciągłą linią przedstawiono wartość RBE wyznaczoną na podstawie wzoru 3.13, zaś punkty wyznaczono bezpośrednio z krzywych przeżycia. Rysunek 3.11. Wartości RBE z symulowanych danych przedstawionych na rysunku 3.9 w funkcji frakcji komórek przeżywających. 38
Rozdział 4 Wyniki Symulacji W ramach przeprowadzonych symulacji sprawdziłem poprawność mojego modelu na przykładzie 17 linii komórkowych (16 linii komórek ludzkich i jedna linia komórek chomika chińskiego). Zakres dawki używany standardowo przeze mnie to 0 6Gy. Aby zniwelować efekt fluktuacji statystycznych dla każdej wartości dawki przeprowadzałem dużą ilość iteracji. Rysunek 4.1 przedstawia wynik 300 losowań dla zdeklarowanej dawki całkowitej 2Gy. Na podstawie przedstawionej średniej wartości kumulowanej widać, że rozkład dawki w obszarze jądra jest losowany poprawnie i odpowiada zakładanej wartości, a występujące fluktuacje są konsekwencją stochastycznej natury procesu. 4.1 LEM Ilustracje od 4.2 do 4.33 przedstawiają wyniki symulacji dla podstawowego wariantu modelu dla komórek pochodzenia ludzkiego. Na wykresach przedstawiających przeżywalność w funkcji dawki (rysunki od 4.2 do 4.17) ciągłą linią narysowałem krzywą przeżywalności dla fotonów, zaś wyniki symulacji oznaczyłem kółkami dla LET = 13keV/µm i kwadratami dla LET 77keV/µm. Dodatkowo liniami przerywanymi naniosłem wyniki otrzymane w pracy Suzuki ([Suzuki2000]). Na wykresach pokazujących wartość RBE w funkcji dostarczonej dawki (rysunki od 4.18 do 4.33) linia ciągła oznacza wyniki dla jonów węgla o liniowym przekazie energii 77keV/µm, zaś przerywana wyniki dla LET = 13keV/µm. Do danych przedstawiających przeżywalność dopasowałem funkcję postaci: S(D) = e αd βd2 (4.1) za pomocą algorytmu trust region ([Celis1994]) zaimplementowanego w środowisku Matlab. Wyniki dopasowania wraz z 95% przedziałem ufności dla 39
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.1. Fluktuacje wartości zdeponowanej dawki w obszarze jądra komórkowego. Punkty oznaczają wartość dawki dla konkretnej iteracji. Linia oznacza średnią wartość kumulowaną w zależności kolejnych iteracji. Widać, że od około 100 powtórzenia wartość dawki stabilizuje się. Po prawej stronie histogram z wszystkich próbek. 40
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI współczynników α i β przedstawiłem w tabelach 4.4 i 4.3. Konfrontując otrzymane przeze mnie wyniki z danymi dostępnymi w literaturze widać, że nie są one na tyle zadowalające, aby model w takiej postaci mógł się sprawdzić w praktyce klinicznej. Niemniej wnioski, które można wyciągnąć są zgodne z obserwacjami doświadczalnymi. Po pierwsze jony węgla o większym linowym przekazie energii (77keV/µm) powodują większą śmiertelność komórek niż promieniowanie o LET = 13keV/µm, a co za tym idzie posiadają także wyższy współczynnik RBE. Drugim bardzo ważnym aspektem jest zjawisko polegające na większej radiooporności komórek na promieniowanie jonowe w stosunku do promieni X. Efekt taki udało mi się odtworzyć dla dwóch linii: KNS89 i KS1. Jest to bardzo ważne spostrzeżenie z punktu widzenia terapii, ponieważ względna skuteczność biologiczna dla tego rodzaju komórek naświetlanych jonami węgla spada poniżej jedności, zatem stosowanie w tym przypadku hadronoterapii może okazać się nie tak skuteczne jak można by zakładać. Wyznaczone wartości RBE oscylują w okolicach 2, ale są bardzo zależne od całkowitej dostarczonej dawki. Dla każdej linii komórkowej powtarza się zależność zmniejszania się RBE wraz z zwiększaniem dawki. Początkowo dla małych dawek spadek ten jest gwałtowny, aby ustabilizować się w obszarze nieco wyższych dawek. Należy również zwrócić uwagę, że pojawiające się skrajnie duże wartości RBE (np. dla U-251MG(KO) > 20) są raczej artefaktem metody niż rzeczywistym zyskiem takiego rodzaju naświetlania. Występują one wyłącznie dla bardzo niskich dawek, które nie są brane pod uwagę z punktu widzenia naświetlania terapeutycznego, ponieważ są to wartości zdecydowanie niższe niż dawki dostarczane w pojedynczych frakcjach naświetlania. Maksymalne RBE (RBE M ) wyliczyłem zgodnie z równaniem([czub2008]): RBE M = α jon α X (4.2) Wartości liczbowe tego współczynnika znajdują się w tabelach 4.4 i 4.3. Dla komórek U-251MG(KO) wartość ta jest nieskończona (Inf), ze względu na parametryzację krzywej przeżywalności dla fotonów, dla której α = 0Gy 1. Istotnym wnioskiem z otrzymanych wyników jest fakt, że ze względu na monotoniczną zależność RBE od dostarczonej dawki podczas naświetlania zyskuje terapia frakcjonowana. Tabela 4.1 przedstawia problem na przykładzie linii komórkowej A-549 naświetlanej jonami węgla o wartości LET = 77keV/µm. Przy założeniu, że dostarczona dawka fizyczna w obszarze naświetlania ma wynieść 6Gy możemy ją podać na kilka sposobów: jednorazowo lub w kilku frakcjach. Przy jednorazowym podaniu takiej dawki fizycznej otrzymujemy dawkę biologiczną D biol = D fiz RBE = 10.29Gy, jeśli zaś zdecydujemy się podać dawkę w 6 frakcjach po 1Gy każda, wtedy 41
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Tabela 4.1. Wpływ RBE na frakcjonowanie dawki na przykładzie komórek A-549. Dawka [Gy] RBE(D) D biol dla D fiz = 6Gy 1 4.054 24.32 Gy 2 3.024 18.144 Gy 3 2.461 14.766 Gy 6 1.715 10.29 Gy dawka biologiczna wyniesie ponad 24Gy. Korzystając z zależności funkcyjnej RBE(D) dla rozważanej linii komórkowej można obliczyć, iż aby dostarczyć w dwóch frakcjach dawkę biologiczną równoważną dawce 10.29Gy generowaną przez jednorazowe naświetlanie dawką fizyczną 6Gy wystarczy dawka 1.48Gy. 42
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Tabela 4.2. Tabela prezentuje wyniki symulacji LEM I. Parametry α i β zostały dopasowane do wynikowych danych za pomocą algorytmu trust region ([Celis1994]). W nawiasach podano 95% przedział ufności dla współczynników α i β. Tabela zawiera również wartości RBEM oraz wyniki naświetleń przedstawione w pracy Suzuki et al. ([Suzuki2000]) (αexp, βexp, αx, βx) dla łatwiejszej weryfikacji otrzymanych rezultatów. Część 1. linia LET α[gy 1 ] β[gy 2 ] RBEM αexp[gy 1 ] βexp[gy 2 ] αx[gy 1 ] βx[gy 2 ] komórkowa [MeV /µm] A-172 0.013 1.22 (1.20, 1.25) 0.084 (0.063, 0.11) 3.39 0.85 0.02 0.36 0.08 A-172 0.077 1.48 (1.38, 1.58) 0.10 (0.0057, 0.20) 4.11 2.06 0 0.36 0.08 A-549 0.013 0.38 (0.37, 0.39) 0.041 (0.038, 0.043) 5.07 0.22 0.04 0.08 0.05 A-549 0.077 0.48 (0.46, 0.50) 0.034 (0.026, 0.041) 6.4 0.72 0.05 0.08 0.05 Becker 0.013 0.19 (0.19, 0.19) 0.015 (0.015, 0.015) 1.9 0.13 0.02 0.1 0.02 Becker 0.077 0.21 (0.21, 0.22) 0.013 (0.012, 0.014) 2.1 0.32 0.07 0.1 0.02 C32TG 0.013 0.56 (0.55, 0.57) 0.044 (0.040, 0.048) 2.24 0.34 0.04 0.25 0.04 C32TG 0.077 0.63 (0.61, 0.65) 0.041 (0.029, 0.053) 2.52 1.12 0.02 0.25 0.04 HFL-III 0.013 1.079 (1.047, 1.11) 0.13 (0.10, 0.16) 2.57 0.54 0.07 0.42 0.06 HFL-III 0.077 1.35 (1.28, 1.42) 0.077 (0.015, 0.14) 3.21 1.69 0 0.42 0.06 KNS-60 0.013 0.36 (0.35, 0.37) 0.044 (0.041, 0.047) 12 0.18 0.06 0.03 0.05 KNS-60 0.077 0.47 (0.46, 0.49) 0.034 (0.027, 0.041) 15.67 0.82 0.04 0.03 0.05 KNS-89 0.013 0.31 (0.30, 0.31) 0.052 (0.050, 0.053) 6.2 0.13 0.1 0.05 0.9 KNS-89 0.077 0.34 (0.33, 0.35) 0.047 (0.044, 0.050) 6.8 0.64 0.15 0.05 0.9 KS-1 0.013 1.31 (1.28, 1.33) 0.12 (0.094, 0.15) 1.77 0.9 0.03 0.74 0.35 KS-1 0.077 1.53 (1.44, 1.62) 0.16 (0.069, 0.26) 2.07 2.24 0 0.74 0.35 43
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Tabela 4.3. Tabela prezentuje wyniki symulacji LEM I. Parametry α i β zostały dopasowane do wynikowych danych za pomocą algorytmu trust region ([Celis1994]). W nawiasach podano 95% przedział ufności dla współczynników α i β.tabela zawiera również wartości RBEM oraz wyniki naświetleń przedstawione w pracy Suzuki et al. ([Suzuki2000]) (αexp, βexp, αx, βx) dla łatwiejszej weryfikacji otrzymanych rezultatów. Część 2. linia LET α[gy 1 ] β[gy 2 ] RBEM αexp[gy 1 ] βexp[gy 2 ] αx[gy 1 ] βx[gy 2 ] komórkowa [MeV /µm] LC-1 sq 0.013 0.74 (0.72, 0.75) 0.099 (0.091, 0.11) 3.08 0.49 0.07 0.24 0.13 LC-1 sq 0.077 0.88 (0.84, 0.93) 0.081 (0.053, 0.11) 3.67 1.46 0.06 0.24 0.13 Marcus 0.013 0.46 (0.45, 0.47) 0.039 (0.036, 0.042) 2.56 0.31 0.06 0.18 0.05 Marcus 0.077 0.51 (0.49, 0.52) 0.036 (0.030, 0.043) 2.83 0.73 0.14 0.18 0.05 NB1RGB 0.013 0.98 (0.96, 1.00) 0.066 (0.053, 0.080) 2.28 0.56 0.05 0.43 0.05 NB1RGB 0.077 1.032 (0.99, 1.078) 0.12 (0.082, 0.16) 2.4 1.7 0 0.43 0.05 ONS-76 0.013 0.33 (0.33, 0.34) 0.050 (0.048, 0.052) 3.3 0.18 0.13 0.1 0.09 ONS-76 0.077 0.37 (0.36, 0.38) 0.045 (0.040, 0.049) 3.7 0.66 0.41 0.1 0.09 SF126 0.013 0.58 (0.57, 0.59) 0.062 (0.056, 0.067) 2.76 0.4 0.06 0.21 0.06 SF126 0.077 0.64 (0.61, 0.66) 0.064 (0.050, 0.077) 3.05 0.89 0.09 0.21 0.06 SK-MG-1 0.013 0.35 (0.34, 0.36) 0.041 (0.039, 0.043) 3.18 0.22 0.05 0.11 0.05 SK-MG-1 0.077 0.41 (0.39, 0.42) 0.037 (0.032, 0.042) 3.73 0.62 0.13 0.11 0.05 T98G 0.013 0.22 (0.21, 0.22) 0.030 (0.029, 0.031) 3.67 0.13 0.06 0.06 0.05 T98G 0.077 0.25 (0.25, 0.26) 0.025 (0.023, 0.026) 4.17 0.43 0.09 0.06 0.05 U-251MG(KO) 0.013 0.55 (0.53, 0.56) 0.092 (0.084, 0.10) Inf 0.11 0.1 0 0.1 U-251MG(KO) 0.077 0.68 (0.64, 0.72) 0.086 (0.063, 0.11) Inf 0.47 0.19 0 0.1 44
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.2. Wyniki modelu LEMI dla komórek A-172. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 45
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.3. Wyniki modelu LEMI dla komórek A-549. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 46
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.4. Wyniki modelu LEMI dla komórek Becker. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 47
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.5. Wyniki modelu LEMI dla komórek C32TG. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 48
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.6. Wyniki modelu LEMI dla komórek HFL-III. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 49
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.7. Wyniki modelu LEMI dla komórek KNS60. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 50
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.8. Wyniki modelu LEMI dla komórek KNS89. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 51
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.9. Wyniki modelu LEMI dla komórek KS-1. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 52
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.10. Wyniki modelu LEMI dla komórek LC-1 sq. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 53
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.11. Wyniki modelu LEMI dla komórek Marcus. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 54
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.12. Wyniki modelu LEMI dla komórek NB1RGB. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 55
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.13. Wyniki modelu LEMI dla komórek ONS-76. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 56
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.14. Wyniki modelu LEMI dla komórek SF126. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 57
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.15. Wyniki modelu LEMI dla komórek SK-MG-1. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 58
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.16. Wyniki modelu LEMI dla komórek T98G. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 59
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.17. Wyniki modelu LEMI dla komórek U251MG. Ciągłą linią narysowano krzywą przeżywalności dla fotonów, wyniki symulacji oznaczono kółkami(let = 13keV/µm) i kwadratami(let 77keV/µm). Przerywane linie reprezentują wyniki z pracy Suzuki et al.([suzuki2000]). Odpowiednio górna krzywa dla LET = 13keV/µm i dolna dla LET 77keV/µm. 60
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.18. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek A172 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 61
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.19. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek A549 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 62
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.20. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek Becker dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 63
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.21. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek C32TG dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 64
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.22. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek HFLIII dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 65
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.23. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek KNS60 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 66
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.24. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek KNS89 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 67
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.25. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek KS1 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 68
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.26. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek LC-1 sq dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 69
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.27. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek Marcus dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 70
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.28. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek NB1RGB dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 71
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.29. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek ONS-76 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 72
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.30. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek SF126 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 73
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.31. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek SK-MG-1 dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 74
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.32. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek T98G dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 75
4.1. LEM ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.33. Wartości względnej skuteczności biologicznej (RBE) dla komórek U-251MG(KO) dla jonów węgla o LET 77keV/µm(linia ciągła) i 13keV/µm(linia przerywana). Wyniki narysowano w funkcji dawki promieniowania fotonowego. 76
4.2. LEM II ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Tabela 4.4. Tabela prezentuje wyniki symulacji LEM I dla komórek CHO- K1. Parametry α i β zostały dopasowane do wynikowych danych za pomocą algorytmu trust region ([Celis1994]). W nawiasach podano 95% przedział ufności dla współczynnika α. Dodatkowo tabela zawiera wartości RBE M oraz parametry α exp oraz β exp dopasowane do danych doświadczalnych. LET α[gy 1 ] β[gy 2 ] RBE M α exp β exp [M ev/µm] 0.832 0.53 (0.53, 0.53) 3 10 9 3.12 0.52 ± 0.06 0 0.576 0.69 (0.69, 0.69) 3 10 6 4.06 0.64 ± 0.13 0.01 ± 0.07 0.438 0.89 (0.88, 0.89) 3 10 5 5.24 0.7 ± 0.06 0.05 ± 0.04 Poprzednie wykresy przedstawiały wyniki dla ludzkich linii komórkowych, w dalszej części prezentuje wyniki modelu dla linii CHO-K1 w jego podstawowej postaci (LEMI) oraz dla modelu wraz z poprawkami (LEMII i LEM III). W przypadku linii komórkowych z pracy [Suzuki2000] wartość parametru D t, którą użyłem w modelu była zaczerpnięta z artykułu Elsässer a ([Elsässer2008]). Dla komórek chomika chińskiego niestety nie odnalazłem takich danych w literaturze, dlatego też wykonałem szereg symulacji w celu doboru parametru D t, tak aby model odzwierciedlał najlepiej wyniki doświadczeń (rysunek 4.34). Oczywiście takie podejście w praktyce klinicznej nie jest możliwe, dlatego też zespoły rozwijające LEM korzystają z symulacji Monte Carlo ze specjalistycznego oprogramowania. Oceniana na podstawie wyników symulacji względna skuteczność biologiczna cząstek węgla, którymi były naświetlane komórki CHO-K1, maleje wraz ze wzrostem LET (rysunek 4.35). Jest to efekt odwrotny niż w przypadku komórek ludzkich dla których przeprowadzałem symulacje. Jednakowoż wynik taki zgadza się z obserwacjami doświadczalnymi ([Czub2008]). 4.2 LEM II Poprawka na efekt klastrowy w przypadku wykorzystanych przeze mnie linii komórkowych nie zmienia jakości dopasowania do danych doświadczalnych. Rysunek 4.36, przedstawia wynik jednej z symulacji dla komórek CHO- K1 dla jonów 12 C o energii 33.2MeV. Wartości α i β dopasowanej funkcji określonej wzorem 4.1 wynoszą odpowiednio: α = 0.89Gy 1 oraz β = 1.3 10 4 Gy 1 i są takie same jak wyniki podstawowej wersji modelu (tabela 4.4) 77
4.2. LEM II ROZDZIAŁ 4. WYNIKI SYMULACJI Rysunek 4.34. Wynik symulacji LEM I dla komórek CHO-K1. Punkty oznaczają wyniki symulacji, zaś linie reprezentują dane doświadczalne (narysowane na podstawie dopasowanych parametrów do wyników naświetlania w pracy [Czub2008]). Gwiazdki oznaczają wyniki dla energii 9.1M ev (LET = 832keV/µm), kwadraty 20.3M ev (LET = 576keV/µm), kółka 33.2M ev (LET = 438keV/µm). Szarym kolorem naniesiono niepewności dopasowania do danych doświadczalnych. W przypadku danych dla energii 20.3M ev/u (najjaśniejszy obszar), niepewność w dół jest zasłonięta przez obszar dla energii 33.2M ev/u 78