UNIWERSYTET WARMIŃSKO MAZURSKI W OLSZTYNIE Katarzyna Myszka Podgórska Ocena częstości występowania zespołu metabolicznego u osób z przypadkowo wykrytymi guzami nadnerczy z prawidłową aktywnością hormonalną Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych Promotor: Prof. dr hab. n. med. Elżbieta Bandurska Stankiewicz Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Katedra Chorób Wewnętrznych, Wydział Nauk Medycznych Uniwersytet Warmińsko Mazurski w Olsztynie Olsztyn 2016
STRESZCZENIE Coraz większa dostępność badań obrazowych zarówno na świecie jak i Polsce jest przyczyną rosnącej liczby osób z przypadkowo wykrytymi guzami nadnerczy, nazywanymi przypadkowiakami (PN). PN stanowią coraz większy problem kliniczny. Wcześniej rozpoznawane głównie w badaniach pośmiertnych (1,4 6%), obecnie rozpoznawane są u około 0,4% osób na podstawie usg jamy brzusznej i u 2 4% w badaniach TK. PN to w 70 94% bezobjawowe, łagodne gruczolaki, bez aktywności hormonalnej, raki kory nadnerczy występują u około 2 4% pacjentów. Zespół metaboliczny to grupa wzajemnie powiązanych ze sobą czynników istotnie zwiększających ryzyko rozwoju miażdżycy, cukrzycy typu 2 oraz ich powikłań sercowo naczyniowych. Według kryteriów IDF składowe ZM to otyłość brzuszna, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia metabolizmu węglowodanów i zaburzenia lipidowe. Dotychczas nie ustalono jednoznacznie etiologii ZM ale przeważa pogląd, że głównym czynnikiem sprawczym tych zaburzeń jest insulinooporność. Insulinooporność ma również potwierdzony związek z rozwojem nowotworów. Insulina jest bowiem czynnikiem wzrostowym i mitogennym, pobudza wydzielanie insulinopodobnych czynników, wpływa na wzrost, proliferację i apoptozę komórek oraz promuje wzrost tkanek. U osób z ZM niektóre adipokiny wydzielane przez tkankę tłuszczową głównie trzewną, upośledzają wrażliwość tkanek na insulinę, nasilają stan zapalny, proliferację komórkową i angiogenezę. Na podstawie metaanaliz potwierdzono zależności pomiędzy cukrzycą a występowaniem raka jelita grubego, raka wątroby, raka pęcherza moczowego, a u kobiet również związki między rakiem sutka i rakiem endometrium. Współwystępowanie ZM i insulinoooporności u pacjentów z guzami nadnerczy, początkowo kojarzono głównie z aktywnymi hormonalnie gruczolakami nadnerczy. W kolejnych latach zwrócono uwagę na wysokie ryzyko sercowo naczyniowe u osób z przypadkowiakami nadnerczy i prawidłową aktywnością hormonalną. Przedstawione dane literaturowe pozwoliły na sformułowanie głównego celu pracy: Ocena częstości występowania zespołu metabolicznego u osób z przypadkowo wykrytymi guzami nadnerczy z prawidłową aktywnością hormonalną w badanej grupie osób oraz celów dodatkowych: ustalenie czynników wpływających na częstość występowania i wielkość guzów nadnerczy wykrywanych przypadkowo,
określenie ryzyka sercowo naczyniowego w badanej grupie osób. Badanie wśród osób z przypadkowo wykrytymi guzami nadnerczy prowadzono w latach 2005 2013 w Oddziale Diabetologii i Endokrynologii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Olsztynie. U wszystkich osób, u których na podstawie różnych metod obrazowania wykryto guz lub guzy nadnerczy rozpoznanie potwierdzano badaniem TK celowanej na nadnercza z dokładną oceną wymiarów guzów oraz densyjności natywnej, a następnie ocenianej po dożylnym podaniu kontrastu w 1 i 10 min. W wybranych przypadkach dodatkowo wykonywano badanie NMR nadnerczy. Badanie kliniczne uwzględniało wywiady chorób mogących mieć związek z aktywnością hormonalną guza, głównie występowanie nadciśnienia tętniczego, chorób układu sercowo naczyniowego i ich czynników ryzyka. Badanie przedmiotowe obejmowało pomiary ciśnienia tętniczego, wysokości i masy ciała z wyliczeniem BMI. Obwód talii zastosowano jako kryterium rozpoznania otyłości brzusznej. W badaniach laboratoryjnych oceniano glikemię na czczo i profil lipidowy. Czynność hormonalną nadnerczy określano na podstawie: dobowego rytmu kortyzolu i/lub testu hamowania deksametazonem, stężenia aldosteronu, aktywności reninowej osocza, siarczanu dehydroepiandrosteronu, androstendionu, stężenia metanefryn wydalanych z moczem w co najmniej 2 zbiórkach dobowych moczu po specjalnej diecie oraz modyfikacji farmakologicznej terapii nadciśnienia tętniczego. W wybranych przypadkach oznaczano poranne stężenie ACTH i 17 hydroksyprogesteronu. Z badania wykluczano osoby z niewydolnością serca w stadium III i IV NYHA, ciężką niewydolnością wątroby, przewlekłą chorobą nerek stadium 3b i egfr < 30 ml/min, aktywnym procesem nowotworowym i chorobami psychicznymi. Do dalszych badań kwalifikowano osoby z guzami nadnerczy z prawidłową aktywnością hormonalną. W tej grupie u osób bez dotychczas rozpoznanej cukrzycy wykonywano dodatkowo test doustnego obciążenia 75 g glukozy, oznaczano stężenie insuliny na czczo, insulinooporność rozpoznawano na podstawie HOMA IR > 2. Zespół metaboliczny definiowano według kryteriów IDF z 2009 roku. Ryzyko sercowo naczyniowe oceniano na podstawie skali Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE). Ogółem zbadano 237 osób z guzami nadnercza lub nadnerczy, w wieku 60,9 +/ 11,8 lat, ze średnim wymiarem guzów 28,9 +/ 16,7 mm. Zakwalifikowana do dalszych badań to grupa 125 osób z PN z prawidłową aktywnością hormonalną, w tym 72 (57,6%)
kobiety, średni wiek badanej grupy wynosił 61,3 ± 8,8 lat, do palenia tytoniu przyznawało się 59 (47,2%) osób. Średni obwód talii wynosił w grupie kobiet i mężczyzn odpowiednio 92,3 +/ 13,7 cm i 97,9 +/ 10,7cm, na podstawie obwodu talii rozpoznano otyłość brzuszną u 84 (67,2%) osób, w tym u 53 (42,4%) kobiet. Wskaźnik masy ciała wynosił ogółem 27,3 ± 5,2 kg/m², w grupie kobiet 27,4 +/ 5,5 kg/m², w grupie mężczyzn 27,1 +/ 4,3 kg/m². Nadwagę i otyłość rozpoznawano na podstawie BMI 25 kg/m², łącznie u 87 (69,6%) pacjentów. Średnie stężenie cholesterolu całkowitego było istotnie statystycznie wyższe w grupie kobiet niż w grupie mężczyzn i wynosiło odpowiednio 227,96 +/ 51,69 mg/dl vs 204,98 +/ 43,89 mg/dl, podobnie stężenie HDL cholesterolu było istotnie statystycznie wyższe w grupie kobiet w porównaniu z grupą mężczyzn i wynosiło odpowiednio 66,46 +/ 21,79 mg/dl i 49,98 +/ 15,92 (p< 0,05). Stężenie LDL cholesterolu wynosiło 116 +/ 60 mg/dl, triglicerydów 134+/ 44,1 mg/dl i oba badane wskaźniki nie różniły się istotnie statystycznie w grupach płci. Hipertriglicerydemię stwierdzono u 54 (43,2%) osób, a niskie stężenie HDL cholesterolu u 27 (21,6%) osób. Ciśnienie tętnicze skurczowe krwi wynosiło w badanej grupie 131,6 +/ 14,5 mmhg, ciśnienie rozkurczowe 80,8 +/ 9,4 mmhg i nie wykazywało istotnych różnic w grupach płci. Nadciśnienie tętnicze rozpoznano ogółem u 99 (79,2%) osób. Analiza statystyczna nie wykazała istotnych zależności stężenia glikemii na czczo, która wynosiła średnio 97,8 +/ 5,5 mg/dl, chociaż była wyższa w grupie mężczyzn niż kobiet i wynosiła odpowiednio 102,8 +/ 15,65 mg/dl i 92,8 +/ 15,01 mg; podobnie jak glikemia w 2 godzinie OGTT, która wynosiła 122,3 +/ 42,6 mg/dl, w grupie mężczyzn 125,5 +/ 41,5 mg/dl, a 119,1 +/ 42,9mg/dl, w grupie kobiet. W badanej grupie osób DM rozpoznano u 16 (12,8%) osób, IGT u 32 (25,6%), IFG u 28 (22,4%) osób. Na podstawie analizy składowych ZM występujących w badanej grupie osób, ZM zidentyfikowano ogółem u 53 (42,4%) osób, w tym u 29 (23,2%) kobiet. Średnie stężenie insuliny na czczo wynosiło 8,9 +/ 5,5 uu/ml i było wyższe w grupie mężczyzn niż kobiet, odpowiednio 9,16 +/ 5,65 uu/ml i 8,71 +/ 4,70 uu/ml, nie osiągając poziomu istotności statystycznej. HOMA IR wynosił średnio 2,3 +/ 2,0 (mmol/l x uu/ml), nie różniąc się statystycznie w grupach płci i wynosił odpowiednio 2,06 +/ 1,38 w grupie kobiet i 2,53 +/ 2,54 w grupie mężczyzn. Wielkość guzów nadnerczy wynosiła średnio 27,6 mm +/ 15mm i była istotnie statystycznie większa w grupie mężczyzn w porównaniu z grupą kobiet odpowiednio 32,6 +/ 19,31 mm i 23,15 +/ 9,34 mm (p <0,005). Ponieważ
stwierdzono bardzo nieznaczne istotne statystycznie zależności pomiędzy wielkością guza a HOMA IR w metodzie estymacji kwantylowej, nie wykazano związku pomiędzy wielkością guza i insulinoopornością. Nie stwierdzono także istotnych zależności pomiędzy wielkością guzów a innymi badanymi wskaźnikami jak wiek, otyłość brzuszna, nadciśnienie tętnicze, glikemia na czczo i w OGTT oraz stężenie lipidów. Stężenia kortyzolu porannego oraz w teście hamowania 1 mg deksametazonu w grupach z rozpoznanym lub bez rozpoznanego ZM różniły się nieistotne statystycznie i wynosiły odpowiednio: kortyzol poranny w grupie z rozpoznanym ZM 20,14 8,77 ug/dl i 18,05 5,60 ug/dl w grupie bez ZM, kortyzol poranny po 1 mg deksametazonu odpowiednio 3,49 4,79ug/dl i 2,61 2,91 ug/dl. W całej badanej grupie osób z PN stwierdzono natomiast statystycznie istotną, dodatnią umiarkowaną zależność między stężeniami kortyzolu porannego i kortyzolu nocnego oraz HOMA IR. Stwierdzono również statystycznie istotną dodatnią zależność pomiędzy stężeniami kortyzolu nocnego i kortyzolu porannego w teście 1 mg deksametazonu w całej badanej grupie. W przedstawionym badaniu nie wykazano istotnych korelacji pomiędzy występowaniem PN a zmianami ogniskowymi w innych narządach tarczycy, płucach i narządach jamy brzusznej. W skali SCORE oszacowane 10 letnie ryzyko incydentu sercowo naczyniowego zakończonego zgonem w całej badanej grupie, jak i w grupach płci było duże i wynosiło ogółem 7,85%, odpowiednio wśród kobiet i mężczyzn 5,9% i 9,8%. Uzyskane wyniki badań pozwoliły na sformułowanie następujących wniosków: 1. W badanej grupie osób z przypadkowo wykrytymi guzami nadnerczy i prawidłową aktywnością hormonalną zespół metaboliczny rozpoznawano częściej niż w ogólnej populacji. 2. Na rozwój występowania zespołu metabolicznego u osób z przypadkowo wykrytymi guzami nadnerczy i prawidłową aktywnością hormonalną w badanej grupie miały wpływ wiek i płeć. 3. Wyniki przedstawionych badań nie potwierdziły korelacji między insulinoopornością a wielkością guzów nadnerczy. 4. Osoby z przypadkowiakami nadnerczy z prawidłową aktywnością hormonalną i zespolem metabolicznym stanowią grupę ryzyka rozwoju subklinicznej hiperkortyzolemii.
5. Na podstawie skali SCORE u osób z przypadkowo wykrytymi guzami nadnerczy z prawidłową aktywnością hormonalną stwierdzono duże 10 letnie ryzyko zgonu dla zdarzeń sercowo naczyniowych w obu grupach płci. 6. Pacjenci z przypadkowo wykrytymi guzami nadnerczy wymagają długoterminowej obserwacji nie tylko z powodów onkologicznych, ale również ryzyka rozwoju zaburzeń hormonalnych i zdarzeń sercowo naczyniowych.