JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 5 NUMER 5 PAŹDZIERNIK 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Chemioterapia CHOP w porównaniu ze skojarzeniem CHOP i radioterapii w leczeniu zlokalizowanych agresywnych chłoniaków u osób starszych: badanie przeprowadzone przez Groupe d Étude des Lymphomes de l Adulte Christophe Bonnet, Georges Fillet, Nicolas Mounier, Gérard Ganem, Thierry Jo Molina, Catherine Thiéblemont, Christophe Fermé, Bruno Quesnel, Claude Martin, Christian Gisselbrecht, Hervé Tilly i Félix Reyes Centre Hospitalier Universitaire, Université de Liège, Liège, Belgium; Hôpital Saint-Louis, Assistance Publique; Hôpital Hôtel-Dieu, Assistance Publique, Hôpitaux de Paris, Paris; Clinique Victor Hugo, Le Mans; Centre Hospitalier Lyon Sud, Pierre-Bénite; Institut Gustave Roussy, Villejuif; Centre Hospitalier Universitaire de Lille; Centre Hospitalier Général, Annecy; Centre Henri Becquerel, Rouen; and Hôpital Henri Mondor, Assistance Publique, Hôpitaux de Paris; Créteil, France. Autor nie żyje. Otrzymano 16 kwietnia 2006; zaakceptowano 18 sierpnia 2006; przed drukiem opublikowano w wersji online na stronie www.jco.org. dnia 16 stycznia 2007. Praca była finansowana z grantu AOM95061 stanowiącego część programu Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Ministère de la Santé, a częściowo także z grantów pochodzących od firm Amgen, Thousand Oaks, Kalifornia, USA oraz Roche, Bazylea, Szwajcaria. Część niniejszej pracy przedstawiono na 47. Corocznym Spotkaniu American Society of Hematology, 10-13 grudnia 2005, Atlanta, GA. Wkład autorów C.B. i G.F. w niniejsze badanie jest równy. Artykuł ten poświęcono pamięci Félixa Reyesa, kierującego programem badawczym LNH-93 i przewodniczącego grupy badawczej Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkładu poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Georges Fillet, MD, University of Liege, Centre Hospitalier Universitaire Sart Tilman, Avenue de l Hôpital, 13, Liège 4000, Belgium; email: g.fillet@ulg.ac.be. 2007 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2507-787/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2006.07.0722 S T R E S Z C Z E N I E Cel Radiochemioterapia uważana jest za leczenie standardowe u chorych na agresywne chłoniaki o ograniczonym stopniu zaawansowania. Pogląd ten oparto na badaniach przeprowadzonych przed wprowadzeniem Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego (International Prognostic Index, IPI). W celu zweryfikowania tego podejścia do pacjentów w starszym wieku ze zlokalizowanymi chłoniakami o niskim stopniu ryzyka przeprowadzono badanie porównujące radiochemioterapię z samą chemioterapią. Chorzy i metody Uprzednio nieleczonych pacjentów mających powyżej 60 lat, ze zlokalizowanymi agresywnymi chłoniakami w okresie I lub II i bez obecności niepomyślnych czynników prognostycznych według Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego zrandomizowano albo do leczenia obejmującego cztery cykle programu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon) z radioterapią ograniczoną do pola (299 chorych), albo do samej chemioterapii obejmującej cztery cykle CHOP (277 chorych). Wyniki Dysponując medianą okresu obserwacji po leczeniu wynoszącą 7 lat wykazano, że czas przeżycia wolnego od choroby (event-free survival, EFS) i czas całkowitego przeżycia (overall survival, OS) nie różniły się między poszczególnymi grupami leczenia (wartości P wynosiły odpowiednio: P = 0,6 i P = 0,5). Stwierdzono, że 5-letni EFS wyniósł 61% dla grupy chorych otrzymujących jedynie chemioterapię i 64% dla chorych otrzymujących chemioterapię CHOP w skojarzeniu z radioterapią. Odsetki chorych z 5-letnim czasem całkowitego przeżycia stanowiły odpowiednio 72% i 68%. Analiza wielozmienna wykazała, że na OS wykazywały wpływ II okres zaawansowania nowotworu (P! 0,001) i płeć męska (P = 0,03). Wniosek Na podstawie wyników tego dużego prospektywnego badania nie można było wykazać u chorych w starszym wieku ze zlokalizowanymi agresywnymi chłoniakami złośliwymi o niskim stopniu ryzyka przewagi leczenia obejmującego CHOP i radioterapię nad chemioterapią jako jedyną metodą leczenia. J Clin Oncol 25:787-792. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Aż do późnych lat 70. ubiegłego wieku stosowanie radioterapii, często po określeniu na drodze chirurgicznej stopnia zaawansowania choroby, stanowiło standardowe podejście terapeutyczne u chorych na chłoniaki nieziarnicze o ograniczonym stopniu zaawansowania. W wyniku takiego leczenia 5-letni czas przeżycia wolnego od choroby (disease-free survival, DFS) był udziałem mniej niż 50% chorych. 1 To podejście stopniowo ewoluowało w kierunku dodawania chemioterapii do radioterapii o ograniczonym polu, co pozwalało uniknąć wykonywania laparotomii, zwiększało możliwość systemowej kontroli choroby oraz zmniejszało zakres napromieniania. 2 Ze względu na to, że dobre wyniki osiągano również za pomocą samej chemioterapii, 3 obie te metody stosowano do czasu wykazania przez Millera i wsp. 5 wyższości, pod względem uzyskiwanej długości czasu przeżycia, leczenia obejmującego trzy cykle chemioterapii składającej się z cyklofosfamidu, doksorubicyny, winkrystyny i prednizonu (CHOP), po której stosowano radioterapię o ograniczonym polu, nad leczeniem skła- 320

Chemioterapia CHOP w porównaniu ze skojarzeniem CHOP i radioterapii dającym się z ośmiu cykli samego CHOP. Warto jednak zauważyć, że chorzy uczestniczący w tym badaniu stanowili niejednorodną grupę pod względem takich czynników prognostycznych, jak wiek i aktywność dehydrogenazy mleczanowej w surowicy. W celu określenia roli radioterapii grupa badawcza Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte (GELA) zapoczątkowała w 1993 roku prospektywne, randomizowane badanie porównujące leczenie obejmujące cztery cykle samego standardowego CHOP z leczeniem składającym się z czterech cykli CHOP, po których stosowano radioterapię o ograniczonym polu. Badanie to prowadzono w jednorodnej populacji pacjentów w starszym wieku, z ograniczonymi chłoniakiami złośliwymi i bez niekorzystnych czynników rokowniczych określanych według dostosowanego do wieku Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (International Prognostic Index, IPI). 6 Wyniki tego badania, z medianą okresu obserwacji po badaniu wynoszącą 7 lat, przedstawiono niżej. CHORZY I METODY Chorzy Wymogiem rekrutacji chorych był wiek powyżej 60 lat i nowo ustalone rozpoznanie agresywnego chłoniaka (według klasyfikacji International Working Formulation: 7 rozlany mieszanokomórkowy, rozlany z dużych komórek, immunoblastyczny i według zaktualizowanej klasyfikacji kilońskiej: 8 anaplastyczny) oraz bez obecności któregokolowiek z niekorzystnych czynników prognostycznych określanych na podstawie dostosowanego do wieku chorego Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (IPI) 6 (tj. nieobecność zwiększonej aktywności dehydrogenazy mleczanowej, stanu ogólnej wydolności 1 oraz III i IV okresu zaawansowania choroby wg klasyfikacji Ann Arbor). Kryteria wyłączenia obejmowały pacjentów z dodatnim badaniem serologicznym w kierunku HIV i ludzkiego limfotropowego do komórek T wirusa typu I, chorych w okresie transformacji uprzednio indolentnego chłoniaka, pacjentów z pierwotnym chłoniakiem mózgu, z wywiadem przeszczepienia narządów, pacjentów ze współistniejącym nowotworem lub nowotworem w wywiadzie (z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ), z niewydolnością wątroby lub nerek oraz z przeciwwskazaniami ze strony układu krążenia do stosowania doksorubicyny. Obecność chłoniaka w obrębie jelit, którego nie można było bezpiecznie objąć polem napromieniania, również należała do kryteriów wyłączających udział w badaniu. Histologia i immunofenotyp Co najmniej dwóch patologów z grupy GELA dokonywało przeglądu preparatów w ośrodku centralnym. Jeżeli rozpoznanie chłoniaka w czasie kwalifikacji do badania zostało ustalone na podstawie klasyfikacji International Working Formulation 7 i klasyfikacji kilońskiej, 8 dokonywano reklasyfikacji rozpoznania stosownie do kryteriów klasyfikacji WHO. 9 Określenie stopnia zaawansowania choroby Zakres zaawansowania choroby oceniano na podstawie badania fizykalnego; wykonywano tomografię komputerową klatki piersiowej, brzucha i miednicy; badanie płynu mózgowo- -rdzeniowego; biopsję szpiku i inne badania diagnostyczne w zależności od obecności objawów klinicznych. Okres zaawansowania klinicznego choroby określano na podstawie klasyfikacji Ann Arbor. Okres zaawansowania I określano jako zajęcie jednej grupy węzłów lub umiejscowienie pozawęzłowe. Okres II obejmował chorych z zajęciem dwóch lub więcej grup węzłowych albo zajęciem miejsca pozawęzłowego i jednego lub więcej rejonów położonych w sąsiedztwie węzłów chłonnych po tej samej stronie przepony. Oceny pomiarów guza dokonywano przed biopsją, a terminem bulky disease, tj. duża masa guza, określano jakąkolwiek masę nowotworową o wymiarze równym lub przekraczającym 10 cm w największej swej średnicy. Ogólny stan sprawności (performance status, PS) oceniano wg skali podanej przez Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), a aktywność dehydrogenazy mleczanowej wyrażano jako stosunek wartości największej aktywności enzymu do prawidłowej. 6 Leczenie Chorych randomizowano do leczenia obejmującego jedynie chemioterapię lub do leczenia skojarzonego obejmującego radiochemioterapię. Ramię samej chemioterapii obejmowało cztery cykle programu CHOP (doksorubicyna 50 mg/m 2, cyklofosfamid 750 mg/m 2, winkrystyna 1,4 mg/m 2 [do dawki maksymalnej 2 mg] w 1. dniu oraz prednizon 60 mg/m 2 w dniach od 1. do 5.); cykle te powtarzano w odstępach 21-dniowych. Ramię leczenia skojarzonego składało się z czterech cykli chemioterapii CHOP, powtarzanej w 21-dniowych odstępach; u chorych, którzy uzyskali całkowitą lub częściową odpowiedź, stosowano radioterapię o ograniczonym polu, którą rozpoczynano po miesiącu od podania ostatniego cyklu CHOP. Zalecaną dawką napromieniania było 44 Gy w 22 frakcjach po 1,8 Gy przez 5 dni w tygodniu. Napromieniane obszary obejmowały zajęte procesem chorobowym węzły chłonne i miejsca pozawęzłowe oraz sąsiednie niezajęte węzły chłonne. Na przykład napromieniano węzły chłonne biodrowe lub nadobojczykowe, jeśli stwierdzano zajęcie odpowiednio węzłów chłonnych pachwinowych lub szyjnych. Cały pierścień Waldeyera lub cały żołądek musiały być poddane napromienianiu, a także zalecano napromienianie sąsiednich nieobjętych procesem chorobowym węzłów chłonnych, jeśli stwierdzono zajęcie jakiejkolwiek części tych narządów. Prowadzący leczenie onkolog radioterapeuta określał swoiste czynniki techniczne, w tym emisję fotonów i/lub elektronów i optymalną energię. Zalecano, aby wykonywanie obliczeń dozymetrycznych przeprowadzać co najmniej dwuwymiarowo, w tym na oś centralną i na dwa inne pola obejmujące klinicznie istotne obszary. Dane dotyczące prowadzonej radioterapii zapisywano w sposób prospektywny w specjalnych formularzach, oddzielnie dla każdego chorego. Następnie w ośrodku centralnym poddawano je analizie mającej na celu identyfikację odstępstw od protokołu badawczego. Generalnie w obu ramionach nie planowano modyfikacji dawki chemioterapii w zależności od toksyczności, ale odraczano podawanie leczenia do czasu, gdy liczba krwinek białych i płytkowych osiągnęła wartości przekraczające odpowiednio 2000 i 100 000/\l. W zależności od decyzji poszczególnych badaczy chorzy mogli otrzymać czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytarnych. Ocena odpowiedzi na leczenie Ocenę odpowiedzi na leczenie przeprowadzano według kryteriów International Workshop miesiąc po zakończeniu leczenia. 10 Za całkowitą odpowiedź przyjmowano ustąpienie wszystkich klinicznych objawów choroby oraz ustąpienie wszystkich nieprawidłowości radiologicznych stwierdzanych w chwili rozpoznania. Określenie niepotwierdzonej całkowitej remisji sto- www.jco.org 321

Bonnet i wsp. sowano w przypadku, gdy miała miejsce całkowita odpowiedź, ale nie dochodziło do całkowitego ustąpienia nieprawidłowości stwierdzanych w badaniu radiologicznym; łącznie musiały być one co najmniej o 75% mniejsze w porównaniu z badaniem wyjściowym. Pojęcie częściowej odpowiedzi na leczenie odnosiło się do przypadków, w których stwierdzano ponad 50% regresję objętości guza, a stabilnej choroby do przypadków mniejszej odpowiedzi na leczenie. Progresję choroby (tj. powiększenie się początkowej zmiany o 25% lub pojawienie się nowej zmiany) w trakcie leczenia traktowano jako niepowodzenie pierwotnego leczenia. Analiza statystyczna Randomizację przeprowadzano w zależności od ośrodka biorącego udział w badaniu i obecności lub braku dużej masy guza ( bulky disease ). Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od choroby (event-free survival, EFS); drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek odpowiedzi na leczenie i czas całkowitego przeżycia (overall survival, OS). Wyliczenie rozmiaru próby było oparte na głównym punkcie końcowym. Aby wykryć zmianę o 10% po 2 latach (hipoteza zerowa: 60%; hipoteza alternatywna: 70%), wyliczyliśmy, że wymagana liczba chorych uczestniczących w próbie powinna wynieść 650 (330 zdarzeń), przyjmując, że próba będzie się charakteryzować 90% mocą i 5% całkowitym poziomem istotności. Badanie rozpoczęto w marcu 1993 roku. Po zakwalifikowaniu 500 chorych komitet nadzorujący zbieranie danych i bezpieczeństwo badania zadecydował o wykonaniu zaplanowanej analizy pośredniej, którą zakończono w grudniu 2001 roku. Uzyskane wtedy wyniki nie wskazywały na istnienie istotnej różnicy w długości czasu przeżycia wolnego od zdarzeń (chemioterapia jako jedyne leczenie 67% wobec radiochemioterapii 62%, P 0,05). Ponieważ w tym czasie pojawiało się coraz więcej dowodów świadczących o tym, że rituksymab może w zasadniczy sposób zwiększyć skuteczność chemioterapii u starszych pacjentów z agresywnymi postaciami chłoniaków, komitet do spraw zbierania danych i bezpieczeństwa monitorujący badanie zalecił przerwanie próby klinicznej. Ogółem zrandomizowano do badania 576 chorych. Tę samą liczbę chorych poddano obserwacji celem oceny czasu przeżycia wolnego od zdarzeń. Skorygowana moc badania z liczbą 576 chorych wyniosła 0,85. Analizowano wszystkich zakwalifikowanych do badania chorych na zasadzie zamiaru leczenia. Przy użyciu testu 2 i dokładnego testu Fishera dokonywano porównań danych charakterystyki chorych i odsetków odpowiedzi na leczenie. Czas przeżycia wolny od zdarzeń mierzono od daty randomizacji do pierwszego niepowodzenia leczenia, wznowy choroby lub zgonu z jakiegokolwiek powodu. OS mierzono od daty randomizacji do daty zgonu, niezależnie od przyczyny zgonu. Funkcje przeżycia określano, posługując się metodą Kaplana-Meiera 11 i porównywano, używając testu log-rank. 12 Analizy wielu zmiennych wykonywano, stosując model Coxa dla danych czasu przeżycia. 13 Przy wartości obustronnego P! 0,05 różnice między wynikami porównywanych testów uznawano za istotne. Wszystkich analiz statystycznych dokonywano, używając pakietu SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Badanie zostało zaprojektowane przez komitet naukowy GELA i było monitorowane przez ośrodek koordynujący GELA, który przydzielał leczenie za pośrednictwem faksu po potwierdzeniu spełnienia kryteriów kwalifikacyjnych przez pacjenta. Formularze raportów pacjentów zebrane z uczestniczących ośrodków wysyłano do centralnej bazy danych GELA i weryfikowano przez dwukrotne wprowadzenie danych. Rutynowo sprawdzano błędne i wyraźnie różniące się wartości. W celu przeprowadzenia ostatecznej weryfikacji wysyłano zapytania odnoszące się do kwestionowanych danych oraz przeprowadzano wizyty monitorujące na miejscu. Badanie zostało zatwierdzone przez lokalny komitet ds. badań wykonywanych u ludzi i przeprowadzone zgodnie z pisemnym zapewnieniem zaakceptowanym przez miejscowy Wydział Zdrowia i Służb dla Ludności. Wszyscy chorzy uczestniczący w badaniu musieli wyrazić świadomą zgodę na uczestnictwo w badaniu. WYNIKI Charakterystyka chorych W okresie od marca 1993 roku do czerwca 2002 roku w 65 uczestniczących w próbie ośrodkach zakwalifikowano do badania 576 chorych; 277 zrandomizowano do chemioterapii jako jedynego leczenia, a 299 do skojarzonego leczenia obejmującego chemioterapię CHOP i radioterapię. Nie stwierdzono różnic pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi pod względem charakterystyki chorych; dla 96% zakwalifikowanychdopróbychorychposiadanocałądostępną dokumentację kliniczną; przeglądu preparatów histopatologicznych w ośrodku centralnym dokonano u 89% chorych (Tabela 1). Mediana wieku chorych wynosiła 68 lat (zakres od 60 do 85 lat). Dużą masę nowotworu w chwili randomizacji rozpoznano u 49 chorych (8%). U 65% chorych stwierdzano I okres choroby. Połowa chorych wykazywała zajęcie narządów pozawęzłowych. Najczęstszym podtypem histopatologicznym był chłoniak rozlany z dużych komórek B; stwierdzano go u 80% pacjentów. Odpowiedź na leczenie Całkowitą lub niepotwierdzoną całkowitą odpowiedź obserwowano u 89% chorych otrzymujących samą chemioterapię i u 91% chorych otrzymujących radiochemioterapię (Tabela 2). W każdej grupie leczenia 94% chorych otrzymało co najmniej 80% teoretycznej intensywności dawki doksorubicyny i cyklofosfamidu. W ramieniu CHOP z radioterapią mediana czasu od ostatniego cyklu chemioterapii do rozpoczęcia radioterapii wyniosła 35 dni; 5% chorych rozpoczęło napromienianie przed 21 dniami, a 5% rozpoczęło je po 59 dniach. Wśród napromienianych 96% chorych otrzymało dawkę od 36 do 44 GY, a 77% otrzymało zalecaną dawkę 40 Gy. Trzydziestu pięciu z 299 przydzielonych chorych nie otrzymało zaplanowanej radioterapii wskutek złej odpowiedzi (n = 9) lub zgonu po chemioterapii CHOP (n = 3), decyzji lekarza (n = 10) lub odmowy pacjenta na leczenie (n = 13). Spośród siedmiu zgonów, do których doszło w trakcie leczenia (Tabela 2), pięć było wynikiem toksyczności chemioterapii, a dwa progresji chłoniaka. Nie obserwowano ostrej, zagrażającej życiu toksyczności radioterapii. W grupie chorych otrzymujących samą chemioterapię wystąpiło osiem (3%) epizodów zakażenia 3. stopnia, podczas gdy w grupie radiochemioterapii stwierdzono 10 epizodów (3%) zakażeń stopnia 3. i dwa epizody zakażeń stopnia 4. 322 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Chemioterapia CHOP w porównaniu ze skojarzeniem CHOP i radioterapii Tabela 1. Charakterystyka chorych Charakterystyka CHOP CHOP plus radioterapia chorych ogółem 277 299 Mediana wieku, lata 69 68 Płeć męska 148 53 151 50 Duża masa guza w chwili 21 8 28 9 randomizacji Charakterystyka kliniczna Dostępna informacja 266 96 289 97 Okres choroby I 172 65 186 65 II 87 32 99 34 IV* 7 3 4 1 Dehydrogenaza mleczanowa (aktywność) Prawidłowa 261 98 281 97 Zwiększona* 5 2 8 3 Ogólny stan sprawności chorego 0 191 72 211 73 1 74 27 75 26 2* 1!1 3 1 Wartości Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego skorygowanego względem wieku chorego 0 253 95 274 95 1* 13 5 15 5 Zajęcie narządów pozawęzłowych 139 52 135 46 Zajęcie narządów Pierścień Waldeyera i zatoki 53 20 72 25 Żołądek 29 11 18 6 Kości 11 4 10 3 Skóra 9 3 7 2 Inne 37 14 28 10 Zmiany histologiczne Ocenione w centralnym ośrodku 242 87 269 90 Dopuszczalna histologia 218/242 90 250/269 93 Chłoniak rozlany z dużych 187 77 223/269 83 komórek B Chłoniak anaplastyczny 8 3 7 3 wielkokomórkowy Chłoniak nieanaplastyczny 13 6 12 4 z komórek T/NK Chłoniak agresywny niesklasyfikowany 10 4 8 3 Nieodpowiednia histologia* 24 10 19 7 Chłoniak z małych limfocytów 5 2 1!1 Chłoniak strefy brzeżnej 2!1 0 0 Chłoniak grudkowy 5 2 6 2 Chłoniak z komórek płaszcza 5 2 2!1 Chłoniak limfoblastyczny 1!1 1!1 Chłoniak Burkitta 1!1 2!1 Chłoniak Hodgkina 2!1 4 1 Rak 2!1 1!1 Guz niezłośliwy 1!1 2!1 Skróty: CHOP cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; NK naturalny zabójca. *Było to kryterium wykluczające. Inne kategorie obejmują: sutek, tarczycę, jądra, oczodół, nerki, trzustkę, nadnercza. Zastosowano klasyfikację WHO. Tabela 2. Odpowiedź na leczenie u ocenianych chorych* Wynik leczenia CHOP (n = 273) CHOP plus radioterapia (n = 295) Całkowita lub niepotwierdzona 244 89 270 91 całkowita odpowiedź Częściowa odpowiedź 8 3 1!1 Stabilizacja choroby 8 3 4 1 Pierwotne niepowodzenie 9 3 17 6 Zgon 4 1 3 1 Skróty: CHOP cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon. *Odpowiedź oceniano miesiąc po zakończeniu leczenia. Ze względu na brak danych nie można było ocenić odpowiedzi na leczenie u czterech chorych w grupie otrzymującej sam CHOP i u czterech chorych w grupie CHOP z radioterapią. Do naruszenia protokołu doszło u sześciu chorych z częściową odpowiedzią, którzy otrzymali dodatkową radioterapię zleconą przez ich lekarza. Wyniki leczenia Dysponując medianą okresu obserwacyji wynoszącą 7 lat, zaobserwowano 252 zdarzenia (pierwotne niepowodzenie, wznowa lub zgon), z czego 125 w grupie chorych poddanych samej chemioterapii, a 127 wśród pacjentów otrzymujących radiochemioterapię. Nie stwierdzono różnicy w czasie przeżycia wolnego od zdarzeń pomiędzy obiema grupami (P = 0,6); odsetek chorych z 5-letnim przeżyciem wyniósł 61% w grupie otrzymującej samą chemioterapię (95% CI, od 55% do 66%) i 64% w grupie chorych poddanych radiochemioterapii (95% CI, od 58% do 69%) (Ryc. 1). Odnotowano 145 wznów, z czego 79 w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 66 w grupie otrzymującej radiochemioterapię; mediana czasu do wznowy wyniosła odpowiednio 14 i 17 miesięcy. W grupie chorych otrzymujących samą chemioterapię u 47% chorych obserwowano nawrót choroby w miejscu początkowej zmiany, nawrót choroby w odległym miejscu stwierdzono u 37% chorych, natomiast u 16% chorych nawrót wystąpił zarówno w miejscu początkowej zmiany, jak i w odległym umiejscowieniu. W grupie chorych otrzymujących CHOP i radioterapię u 21% chorych, u których wystąpiła wznowa, stwierdzono ją w polu napromieniania, u 66% poza polem napromieniania, a u 13% chorych nawrót choroby wystąpił zarówno w polu napromieniania, jak i poza nim. Wśród chorych uczestniczących w badaniu odnotowano 215 zgonów; 101 w grupie chorych otrzymujących samą chemioterapię i 114 w grupie chorych poddanych chemioterapii i napromienianiu. OS nie różnił się istotnie pomiędzy obiema grupami (P = 0,5); 5-letnie całkowite przeżycie było udziałem 72% chorych w grupie otrzymującej samą chemioterapię (95% CI, od 66% do 77%) i 68% chorych poddanych radiochemioterapii (95% CI, od 63% do 74%) (Ryc. 2). W podgrupie 247 pacjentów w wieku powyżej 70. roku życia odsetek przeżyć 5-letnich był większy u chorych poddanych samej chemioterapii niż www.jco.org 323

Bonnet i wsp. Ryc. 1. Czas przeżycia wolnego od zdarzeń u 576 chorych zrandomizowanych albo do leczenia obejmującego samą chemioterapię złożoną z czterech cykli CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon), albo do leczenia skojarzonego (CHOP plus radioterapia o ograniczonym polu). u chorych otrzymujących radiochemioterapię (odpowiednio 69% wobec 58%), ale trend ten nie osiągnął istotności statystycznej (P = 0,2). Gdy analizę ograniczono do chorych, którzy spełniali kryteria kwalifikacji histologicznej, odsetki 5-letnich czasów przeżycia wolnych od zdarzeń i OS były identyczne w obu ramionach badania. W grupie chorych otrzymujących sam CHOP odsetek 5-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń wyniósł 62% w porównaniu z 63% takich przeżyć w grupie chorych leczonych radiochemioterapią (P = 0,8), a odsetek chorych, u których uzyskano 5-letnie całkowite przeżycie, wyniósł 71% dla samego CHOP w porównaniu z 68% u pacjentów otrzymujących radiochemioterapię (P = 0,6). Jak wykazała analiza wielozmienna 576 chorych, na krótszy OS miały wpływ okres choroby II (P! 0,001, współczynnik ryzyka 1,9; 95% CI, od 1,4 do 2,5) i płeć męska (P = 0,03; współczynnik ryzyka 1,4; 95% CI, od 1,0 do 1,8), ale nie duża masa guza (P = 0,3). Na krótszy EFS wpływał jedynie II okres choroby (P! 0,001; współczynnik ryzyka 1,8; 95% CI, od 1,4 do 2,3). Warto zauważyć, że spośród 576 chorych odsetki 5-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń i 5-letniego OS wyniosły odpowiednio 70% i 76% dla chorych w I okresie choroby oraz odpowiednio 49% i 58% dla chorych w okresie II. Spośród 215 zgonów, ich przyczynę udokumentowano u 212 chorych (99 chorych w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 113 chorych poddanych radiochemioterapii). Wśród 212 udokumentowanych zgonów, 135 (64%) związanych było z progresją choroby (65 w grupie otrzymującej samą chemioterapię CHOP i 70 w grupie otrzymującej radiochemioterapię). Dwadzieścia dziewięć zgonów (14%) było wynikiem wtórnych nowotworów, które wystąpiły u chorych po przystąpieniu do badania. Spośród tych wtórnych nowotworów 9 obserwowano w grupie otrzymującej jedynie CHOP, w tym jeden przypadek zespołu mielodysplastycznego; w grupie radiochemioterapii 20 chorych zmarło z powodu nowotworów wtórnych (w tym jeden przypadek ostrej białaczki szpikowej), a trzy z powodu nowotworów w obrębie pola napromieniania. W chwili zgonu 29 chorych z wtórnymi nowotworami znajdowało się w remisji chłoniaka. Ogółem ośmiu chorych zmarło z powodu toksyczności leczenia, która wystąpiła w trakcie lub po pierwszym leczeniu, a trzech kolejnych zmarło z powodu toksyczności związanej z leczeniem ratunkowym podanym w okresie wznowy choroby. Do Ryc. 2. Czas całkowitego przeżycia u 576 chorych zrandomizowanych albo do leczenia obejmującego samą chemioterapię złożoną z czterech cykli CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon), albo do leczenia skojarzonego (CHOP plus radioterapia o ograniczonym polu). 324 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Chemioterapia CHOP w porównaniu ze skojarzeniem CHOP i radioterapii innych przyczyn zgonów u chorych w pierwszej lub drugiej remisji procesu chłoniakowego należały: choroba układu krążenia u 32 chorych (po 16 w każdej grupie leczenia), zakażenie u dwóch chorych, samobójstwo u dwóch oraz zespół hipereozynofilowy u jednego chorego. Należy zaznaczyć, że do innych, późnych następstw radioterapii należały uporczywa suchość jamy ustnej u 36% chorych z chłoniakiem pierścienia Waldeyera i inne stany chorobowe, takie jak zapalenie żołądka (trzech chorych) oraz zapalenie jelit (dwóch chorych). DYSKUSJA Badanie to, obejmujące 576 chorych, jest jedyną randomizowaną próbą badawczą porównującą krótką chemioterapię złożoną z czterech cykli CHOP z taką samą chemioterapią, po której zastosowano konsolidującą, ograniczoną do pola radioterapię. To ostatnie podejście terapeutyczne, od czasu publikacji pracy Millera i wsp. 5 opartej na analizie 400 chorych z medianą okresu obserwacji po badaniu wynoszącą 4,4 roku, uchodziło za standardowe leczenie zlokalizowanej postaci choroby. 14 W obecnym badaniu obejmującym chorych w wieku powyżej 60. roku życia, z agresywnymi chłoniakami o niskim ryzyku, w I lub II okresie zaawansowania choroby i dysponując sięgającą 7 lat medianą okresu obserwacji po leczeniu, stwierdziliśmy, że odsetki czasu przeżycia wolnego od zdarzeń i czasu całkowitego przeżycia nie różniły się istotnie pomiędzy grupą chorych otrzymujących chemioterapię, a grupą chorych poddanych radiochemioterapii. Na uwagę zasługuje to, że nie zaobserwowaliśmy różnicy w wyniku leczenia 49 chorych z dużą masą guza, stanu w leczeniu, którego stosowanie uzupełniającej radioterapii uchodzi za optymalne postępowanie dla zapewnienia właściwej kontroli choroby. 15,16 Przy interpretacji tego wyniku należy jednak zachować ostrożność z uwagi na małą liczebność tej subpopulacji chorych. Do udziału w próbie wybraliśmy chorych w starszym wieku, opierając się na dostosowanym do wieku pacjenta Międzynarodowym Indeksie Prognostycznym (IPI), powszechnie używanym systemie do stratyfikacji chorych przed leczeniem. 6 Posłużenie się tym wskaźnikiem zapewniło uzyskanie jednorodnej kohorty pacjentów pod względem głównych parametrów prognostycznych, takich jak wiek, aktywność dehydrogenazy mleczanowej i stan ogólnej sprawności chorego. W przeciwieństwie do naszego badania połowa chorych w próbie klinicznej Millera i wsp. 5 była w wieku poniżej 61 lat i u 20% uczestników wspomnianej próby stwierdzano zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej. Należy zauważyć, że analiza uaktualnionych danych tego badania, wykonana w oparciu o dłuższy okres obserwacji po badaniu, wykazała, że ostateczniedoszłodopołączeniakrzywychprzeżyciawwyniku wystąpienia dużej liczby wznów chłoniaka u chorych otrzymujących CHOP i radioterapię. 17 W opublikowanym ostatnio badaniu Horninga i wsp. 18 mediana okresu obserwacji po leczeniu wyniosła 12 lat, a pacjenci z agresywnymi chłoniakami w okresie ograniczonej choroby otrzymywali konsolidującą radioterapię po ośmiu cyklach CHOP. Tak jak w badaniu Millera i wsp. 5 chorzy uczestniczący we wspomnianej próbie stanowili niejednorodną populację, ponieważ zakwalifikowano do niej młode osoby dorosłe i osoby w starszym wieku, prawdopodobnie różniące się aktywnością dehydrogenazy mleczanowej (wartości tego parametru nie były dostępne w czasie rozpoznania choroby). Dalej należy zauważyć, że radioterapia nie wywarła wpływu na czas przeżycia chorych, mimo odnotowania pewnego marginalnego efektu na czas przeżycia wolnego od zdarzeń niepożądanych. Komentując to, autorzy stwierdzili, że radioterapia zapewniła dobrą miejscową kontrolę choroby, a główną przyczynę niepowodzenia leczenia stanowiły systemowe wznowy nowotworu. 18 Potwierdzono to w naszym badaniu; chociaż większość chorych znajdowała się w I okresie choroby, kwalifikując się do bardzo ograniczonej kategorii chorych opisanej przez Millera, 19 konsolidująca radioterapia w porównaniu z samą chemioterapią CHOP prowadziła do zmiany lokalizacji wznów choroby, ale nie przyczyniła się do zmniejszenia ich całkowitego odsetka. Dla 7-letniej mediany okresu obserwacji po badaniu zauważyliśmy, podobnie jak inni autorzy, 14 że wtórne nowotwory i choroby układu krążenia stanowiły istotną przyczynę późniejszych zgonów chorych na chłoniaki złośliwe w starszym wieku. Stwierdzono 29 wtórnych nowotworów u chorych zakwalifikowanych do badania. W grupie chorych leczonych samym CHOP zaobserwowaliśmy dziewięć wtórnych nowotworów, w tym jeden przypadek zespołu mielodysplastycznego. W grupie pacjentów poddanych radiochemioterapii wystąpiło 20 nowotworów wtórnych, ale tylko jedna ostra białaczka szpikowa i trzy przypadki raka w obrębie pola napromieniania. Obserwacja ta jest zbieżna z dotychczasowymi publikacjami dotyczącymi umiarkowanego ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów u chorych po krótkiej chemioterapii CHOP połączonej z napromienianiem o ograniczonym polu. 14,20 Nasze badanie wykazuje, że u chorych w starszym wieku, z agresywnymi zlokalizowanymi chłoniakami o niskim ryzyku, chemioterapia obejmująca cztery cykle CHOP, po której następowała konsolidacyjna radioterapia (leczenie, które stosowano w przeprowadzonym na szeroką skalę badaniu), nie wykazuje przewagi nad samą chemioterapią. Biorąc również pod uwagę wyniki innego naszego badania przeprowadzonego wśród młodych dorosłych pacjentów, na podstawie którego wykazano przewagę chemioterapii jako jedynego leczenia nad radiochemioterapią, 21 grupa badawcza GELA podjęła decyzję o zaprzestaniu stosowania radioterapii jako leczenia pierwszej linii w zlokalizowanych agresywnych chłoniakach. Kierowano się korzyścią wynikającą z uniknięcia późnych skutków tego leczenia, zwłaszcza w obrębie często zaj- www.jco.org 325

Bonnet i wsp. mowanych procesem chorobowym okolic szyjnych i pierścienia Waldeyera. W celu poprawienia wyników leczenia, tj. przekroczenia stwierdzonego w obecnym badaniu 72% odsetka 5-letnich przeżyć, zgodnego z rezultatami wcześniej cytowanych prac, 5,18 należałoby zaproponować, aby tacy chorzy, czyli osoby w starszym wieku, ze zlokalizowanym agresywnym chłoniakiem B-komórkowym, otrzymywali chemioterapię wg CHOP skojarzoną z rituksymabem. Zalecenie to opiera się na wynikach wcześniejszego badania GELA u starszych chorych 22 i jego obecnej aktualizacji. 23 W badaniu tym wykazano, że po ośmiu cyklach leczenia obejmującego CHOP z rituksymabem odsetek przeżyć 5-letnich u chorych na chłoniaki o niskim ryzyku w II okresie choroby może przekroczyć 80%. Na uwagę zasługuje potencjalne, alternatywne leczenie, które powinno stać się przedmiotem dalszych badań, tj. krótsza immunochemioterapia, a następnie podanie przeciwciał znakowanych radioizotopem. PIŚMIENNICTWO 1. Chen MG, Prosnitz LR, Gonzalez-Serva A, et al: Results of radiotherapy in control of stage I and II non-hodgkin s lymphoma. Cancer 43:1245-1254, 1979 2. Connors JM, Klimo P, Fairey RN, et al: Brief chemotherapy and involved field radiation therapy for limited-stage, histologically aggressive lymphoma. Ann Intern Med 107:25-30, 1987 3. Cabanillas F, Bodey GP, Freireich EJ: Management with chemotherapy only of stage I and II malignant lymphoma of aggressive histologic types. Cancer 46:2356-2359, 1980 4. Jones SE, Miller TP, Connors JM: Long-term follow-up and analysis for prognostic factors for patients with limited-stage diffuse large-cell lymphoma treated with initial chemotherapy with or without adjuvant radiotherapy. J Clin Oncol 7:1186-1191, 1989 5. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al: Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate-and high-grade non- Hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 339:21-26, 1998 6. The International Non-Hodgkin s Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for aggressive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 329:987-994, 1993 7. The Non-Hodgkin s Lymphoma Pathologic Classification Project: National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-hodgkin s lymphomas: Summary and description of a working formulation for clinical usage. Cancer 49:2112-2135, 1982 8. Stansfeld AG, Diebold J, Noel H, et al: Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet 1:292-294, 1988 9. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al: World Health Organization Classification of Tumours/Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France, International Agency for Research on Cancer, 2001 10. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al: Report of an international workshop to standardize response criteria for non-hodgkin s lymphomas: NCI-sponsored international working group. J Clin Oncol 17:1244-1253, 1999 11. Kaplan E, Meier P: Nonparametric estimation for incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457-481, 1958 12. Mantel N: Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep 50:163-170, 1966 13. Cox D: Regression model and life tables. J R Stat Soc B 34:187-220, 1972 14. Shenkier TN, Voss N, Fairey R, et al: Brief chemotherapy and involved-region irradiation for limited-stage diffuse large-cell lymphoma: An 18-year experience from the British Columbia Cancer Agency. J Clin Oncol 20:197-204, 2002 15. Zinzani PL, Martelli M, Magagnoli M, et al: Treatment and clinical management of primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: MA- COP-B regimen and mediastinal radiotherapy monitored by (67)Gallium scan in 50 patients. Blood 94:3289-3293, 1999 16. Connors J: Principles of chemotherapy and combined modality therapy, in Mauch P, Armitage J, Coiffier B, et al (eds): Non-Hodgkin s Lymphomas. Philadelphia, PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, pp 201-219 17. Miller TP, Leblanc M, Spier CM, et al: CHOP alone compared to CHOP plus radiotherapy for early stage aggressive non-hodgkin s lymphomas: Update of the Southwest Oncology Group (SWOG) randomized trial. Blood 98:S742-S743, 2001 (suppl) 18. Horning SJ, Weller E, Kim K, et al: Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-hodgkin s lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study 1484. J Clin Oncol 22:3032-3038, 2004 19. Miller TP: The limits of limited stage lymphoma. J Clin Oncol 22:2982-2984, 2004 20. Armitage JO, Carbone PP, Connors JM, et al: Treatment-related myelodysplasia and acute leukemia in non-hodgkin s lymphoma patients. J Clin Oncol 21:897-906, 2003 21. Reyes F, Lepage E, Ganem G, et al: ACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma. N Engl J Med 352:1197-1205, 2005 22. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med 346:235-242, 2002 23. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al: Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: A study by the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. J Clin Oncol 23:4117-4126, 2005 Podziękowania Wyrażamy podziękowanie dla Isabelle Gaillard i Chafika Coppeaux za zebranie i zestawienie danych, Nicolasa Nio za analizę statystyczną i Corinne Haioun za pomocną dyskusję. Dodatek Dodatek zamieszczono w pełnej wersji artykułu dostępnej online na stronie www.jco.org. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktu interesów. Wkład poszczególnych autorów Koncepcja i projekt badania: Georges Fillet, Christian Gisselbrecht, Hervé Tilly, Félix Reyes Wsparcie administracyjne: Hervé Tilly, Félix Reyes Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Georges Fillet, Thierry Jo Molina, Catherine Thiéblemont, Christophe Fermé, Bruno Quesnel, Claude Martin, Christian Gisselbrecht, Hervé Tilly, Félix Reyes Zbieranie i gromadzenie danych: Christophe Bonnet, Gérard Ganem, Thierry Jo Molina, Hervé Tilly, Félix Reyes Analiza i interpretacja danych: Christophe Bonnet, Nicolas Mounier, Gérard Ganem, Hervé Tilly, Félix Reyes Pisanie manuskryptu: Georges Fillet, Hervé Tilly, Félix Reyes Inne: Georges Fillet, Félix Reyes 326 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY