Przezczaszkowa stymulacja rądem stałym w leczeniu chorych na fibromialgię: badanie z randomizacją i gruą kontrolną Transcranial direct current stimulation as a treatment for atients with fibromyalgia: a randomized controlled trial Pain 156 (2015) 62-71 Asbjørn J. Fagerlund a,b, Odd A. Hansen c, Per M. Aslaksen b,d a Deartment of Surgery and Anesthesia, University Hosital of North Norway, Tromsø, Norway, b Deartment of Psychology, University of Tromsø, Tromsø, Norway, c Deartment of Physical Medicine and Rehabilitation, University Hosital of North Norway, Tromsø, Norway, d Division of Child and Adolescent Health Services, Deartment of Child and Adolescent Psychiatry, University Hosital of North Norway, Tromsø, Norway ABSTRACT: Previous studies suggest that transcranial direct current stimulation (tdcs) over the rimary motor cortex (M1) reduces chronic ain levels. In this randomized controlled trial, we investigated the effects of 5 consecutive 20-minute sessions of 2-mA anodal tdcs directed to the M1 in 48 atients (45 females) with fibromyalgia. Changes in ain, stress, daily functioning, sychiatric symtoms, and health-related quality of life were measured. Pain and stress were measured 30 days before treatment, at each treatment, and 30 days after treatment by using short message service on mobile hones. Patients were randomized to the active or sham tdcs grou by receiving individual treatment codes associated either with the sham or active tdcs in the stimulator. Adverse effects were registered using a standardized form. A small but significant imrovement in ain was observed under the active tdcs condition but not under the sham condition. Fibromyalgia-related daily functioning imroved in the active tdcs grou comared with the sham grou. The stimulation was well tolerated by the atients, and no significant difference in the adverse effects between the grous was observed. The results suggest that tdcs has the otential to induce statistically significant ain relief in atients with fibromyalgia, with no serious adverse effects, but small effect sizes indicate that the results are unlikely to reflect clinically imortant changes. KEY WORDS: Fibromyalgia, Pain, Randomized controlled trial (RCT), Transcranial direct current stimulation (tdcs) STRESZCZENIE: Wyniki wcześniejszych badań wskazują, że rzezczaszkowa stymulacja rądem stałym (transcranial direct current stimulation, tdcs) ierwszorzędowej kory ruchowej (M1) zmniejsza natężenie bólu rzewlekłego. W bieżącym badaniu z randomizacją i gruą kontrolną srawdziliśmy wływ 5 kolejnych 20-minutowych sesji anodowej tdcs o natężeniu 2 ma ukierunkowanej na M1 u 48 acjentów (w tym 45 kobiet) z fibromialgią. Mierzono zmiany natężenia bólu, stresu, codziennego funkcjonowania, objawów sychicznych oraz 16 PTBB Ból 2015, Tom 16, Nr 2, s. 16-28, DOI: 10.5604/1640324x.1164796
jakości życia związanej ze stanem zdrowia. Ból i stres mierzono 30 dni rzed leczeniem, o każdej sesji leczenia, a także o 30 dniach od zakończenia leczenia za ośrednictwem SMS-ów rzesyłanych telefonami komórkowymi. Pacjentów rzyisywano losowo do gruy leczonej aktywnie z użyciem tdcs lub gruy otrzymującej stymulację ozorowaną orzez określenie indywidualnych kodów leczenia, które były owiązane z aktywną lub ozorowaną tdcs w obrębie stymulatora. Działania nieożądane rejestrowano za omocą standaryzowanego formularza. Stwierdzono niewielką, ale istotną orawę w zakresie bólu w gruie leczonej aktywną tdcs; orawy nie obserwowano w gruie oddanej ozorowanej tdcs. Codzienne funkcjonowanie w związku z fibromialgią orawiło się w gruie leczonej aktywną tdcs w orównaniu z acjentami oddanymi interwencji ozorowanej. Stymulacja była dobrze tolerowana rzez acjentów - nie stwierdzono istotnych różnic omiędzy gruami. Uzyskane wyniki wskazują, że tdcs ma otencjał wywoływania istotnej statystycznie ulgi w bólu u chorych na fibromialgię rzy braku oważnych działań nieożądanych. Wielkość efektu jest mała - jest zatem mało rawdoodobne, aby uzyskane wyniki odzwierciedlały zmiany istotne klinicznie. SŁOWA KLUCZE: Fibromialgia; Ból; Badanie z randomizacją i gruą kontrolną (RCT); Przezczaszkowa stymulacja rądem stałym (tdcs) WSTĘP Fibromialgia jest schorzeniem wywołującym ból rzewlekły; częstość jej wystęowania wynosi 2-5% i jest większa u kobiet [28, 43]. Fibromialgia wiąże się z szeroko rozrzestrzenionym bólem, zmęczeniem, zaburzeniami snu, deresją i gorszą jakością życia [16]. Wytyczne dotyczące leczenia tego schorzenia najczęściej zalecają ćwiczenia aerobowe, leczenie farmakologiczne, teraię oznawczo-behawioralną oraz rozmaite złożone sosoby ostęowania [16]. Mimo stosowania zalecanych metod, efekty leczenia bólu w rzebiegu fibromialgii są zwykle niewielkie [25]. Badania obrazowe wskazują, że fibromialgia jest związana ze zmianami czynnościowymi w mózgu orzez zmniejszoną łączliwość w obrębie odśrodkowych sieci hamujących ból i orzez uwrażliwienie ośrodkowe w obrębie wstęujących sieci związanych z bólem [8]. Przezczaszkowa stymulacja rądem stałym (transcranial direct current stimulation, tdcs) jest nieinwazyjną metodą stymulacji mózgu, która otencjalnie może okazać się efektywna kosztowo [45] i ma ograniczone działania nieożądane [6]. W związku z tym tdcs jest otencjalnie rzydatna w schorzeniach rzebiegających z bólem rzewlekłym, takich jak fibromialgia, które cechują się względnie dużą chorobowością i jednoczesnym brakiem możliwości skutecznego leczenia. Wyniki kilku badań wskazują, że tdcs może być skuteczna w zmniejszaniu bólu rzewlekłego niezależnie od rzyczyny [21, 31, 40] oraz swoiście w fibromialgii [14, 26, 38, 41]. W niedawnym obszernym rzeglądzie [32] sugerowano jednak, że tdcs może mieć ograniczoną skuteczność w leczeniu bólu rzewlekłego i wskazano na otrzebę rzerowadzenia większych i leiej zarojektowanych badań. Przezczaszkowa stymulacja rądem stałym może być wykorzystywana w badaniach klinicznych z randomizacją dzięki skutecznym rozwiązaniom technicznym, które umożliwiają ukrycie rodzaju rocedury rzed acjentem i badaczem [15]. Mimo dostęności wyrafinowanych metod maskowania rodzaju rocedury, skuteczność takich działań wobec acjentów jest kwestionowana, onieważ mogą oni rozróżnić omiędzy tdcs rzeczywistą i ozorowaną [30]. Niedostateczne zamaskowanie może dotyczyć szczególnie stymulacji rądem o natężeniu 2 ma w orównaniu ze stymulacją o mniejszym natężeniu. W niedawnym badaniu wykazano, że dzięki zastosowaniu stymulatora ze skomuteryzowanym trybem odawania aktywnej lub ozorowanej tdcs acjenci nie byli w stanie wiarygodnie rozróżniać omiędzy tymi rocedurami; z drugiej strony ukrycie rodzaju stymulacji rzed ekserymentatorem może być utrudnione wskutek widocznego zaczerwienienia skóry o aktywnej tdcs [34]. W związku z obserwacjami wskazującymi na możliwość niedostatecznego ukrycia rodzaju rocedury rzed badaczem, należy w czasie oceny klinicznych efektów leczenia zasłonić miejsca, w których umiejscowiono wcześniej elektrody, aby zmniejszyć ryzyko wływu ekserymentatora na ocenę klinicznych wyników leczenia [34]. Zgodnie z tymi zaleceniami w bieżącym badaniu wykorzystywano orozumiewanie się komunikatami SMS w celu uzyskania ocen bólu w liczbowych skalach oceny (numerical rating scales, NRS); dzięki temu oddzielono ocenę bólu od wizyt w oradni. Wykorzystanie SMS-ów umożliwia onadto zebranie większej liczby danych rzyadających na jedną osobę w orównaniu z uzyskiwaniem danych w oradni, dzięki czemu możliwe jest zmniejszenie błędów omiarowych. Celem bieżącego badania była ocena wływu tdcs na ból u chorych na fibromialgię w warunkach szitalnych, z użyciem rocedury, która ułatwiała ukrycie rodzaju stymulacji rzed badanymi i zmniejszyła wływ badaczy na ocenę unktów końcowych. Wysunęliśmy hiotezę, zgodnie z którą acjenci oddani aktywnej tdcs rzez 5 kolejnych dni owinni zgłaszać wyraźnie większą orawę w zakresie dolegliwości związanych z fibromialgią (ból, stres, codzienne funkcjonowanie, deresja, objawy sychiczne oraz ogólny stan zdrowia sychicznego i somatycznego) w orównaniu z gruą oddaną ozorowanej tdcs. www.bolczasoismo.l 17
METODY Uczestnicy badania Uczestników badania rekrutowano w Tromsø, mieście ołożonym w ółnocnej Norwegii, wśród acjentów oradni leczenia bólu Uniwersyteckiego Szitala Norwegii Północnej w Tromsø (Ryc. 1). Informacje dotyczące badania i formularze świadomej zgody wysłano ocztą elektroniczną acjentom cieriącym na fibromialgię, którzy byli leczeni w oradni leczenia bólu i oradni reumatologicznej Szitala Uniwersyteckiego Północnej Norwegii w ciągu orzednich 2 lat, a także członkom miejscowego oddziału Narodowego Stowarzyszenia Chorych na Fibromialgię. Ponadto badanie reklamowano w miejscowej gazecie, zaraszając acjentów do zgłaszania zainteresowania uczestnictwem za ośrednictwem oczty elektronicznej lub telefonu - osobom tym rzesyłano ocztą formularze świadomej zgody. Całą koresondencję z acjentami rowadzono tradycyjną ocztą dla zaewnienia jednorodności sosobu rekrutacji. Wymogi stawiane osobom włączanym do badania obejmowały wiek co najmniej 18 lat oraz rozoznanie fibromialgii (kod M79.7 wg ICD-10) zgodnie z kryteriami ACR-90 [44]; rzed włączeniem do badania rzerowadzano ręczne badanie obecności unktów wrażliwych na ucisk. U wszystkich acjentów, którzy od innymi względami sełniali kryteria włączające do badania, otwierdzono o badaniu fizykalnym rozoznanie fibromialgii. Jeżeli acjenci otrzymywali leki na recetę, wymagano, aby rodzaj i dawka leku nie zmieniały się rzez co najmniej 3 miesiące rzed włączeniem do badania. Kryteria wykluczające z badania obejmowały oważne zaburzenia sychiczne definiowane jako zaburzenie dwubiegunowe, ciężka deresja lub schizofrenia. Dodatkowymi kryteriami wyłączającymi były choroby układu nerwowego, zaburzenia rozwojowe, ciąża oraz uzależnienie od leków. Ponadto rzed rozoczęciem leczenia neurolog rzeglądał dokumentację acjentów w oszukiwaniu schorzeń, które stanowiłyby rzeciwwskazanie do zastosowania stymulacji elektrycznej. Badanie zostało zaakcetowane od względem etycznym rzez Regionalną Komisję Etyki Lekarskiej i Badań Medycznych (2010/2256) i zarejestrowane na stronie clinicaltrials.gov (NCT01598181). Wszyscy acjenci rzesłali ocztą isemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Uznawano, że acjent wyadł z badania, jeżeli ouścił co najmniej dwa z ięciu dni leczenia lub nie dostarczył co najmniej jednego z trzech raortów na temat bólu w co najmniej dwóch dniach leczenia. Układ badania Celem badania było srawdzenie wływu tdcs na ból w warunkach szitalnych; w związku z tym analizowaliśmy dane ochodzące od acjentów, którzy zostali oddani randomizacji i otrzymali leczenie; nie rowadziliśmy natomiast dalszych analiz dotyczących wyadania acjentów z badania i stosowania się do zaleceń dotyczących raortowania. Ze względu na małą liczbę oublikowanych badań nie wykorzystano dokładnych wartości średnich i odchyleń standardowych oczekiwanych ocen bólu do obliczenia ożądanej wielkości róby - metoda uzyskiwania raortów na temat bólu i liczba zgłoszonych ocen bólu rzyadających na jednego acjenta były odmienne od wykorzystanych we wcześniejszych badaniach [14, 38]. Zamiast tego oarto wielkość róby na orzednich badaniach, w których srawdzano wływ tdcs na fibromialgię i stwierdzono istotną interakcję omiędzy stymulacją i czasem (P<0,01) [14, 38] - wielkość róby w tych badaniach wyniosła odowiednio 32 i 41. Dla osiągnięcia mocy wystarczającej do zaobserwowania efektów interwencji, wielkość róby w bieżącym badaniu została określona jako co najmniej tak duża jak we wsomnianych owyżej badaniach. Badanie zarojektowano jako róbę kliniczną z randomizacją i gruą kontrolną w celu srawdzenia rzeciwbólowego działania anodowej i ozorowanej tdcs odawanej w ciągu 5 kolejnych dni u chorych na fibromialgię. Wyniki leczenia oceniano w ciągu 7 owtarzanych omiarów: okres 30 dni rzed leczeniem, 5 dni tdcs oraz okres 30 dni o leczeniu (okres rzed leczeniem to Czas 1, 5 dni tdcs to Czas 2 - Czas 6, a okres o leczeniu to Czas 7 ). Przed ierwszą interwencją oraz o 30 dniach od ostatniej interwencji oceniano również ogólne funkcjonowanie związane z fibromialgią (Fibromyalgia Imact Questionnaire, FIQ), deresję i lęk (Hosital Anxiety and Deression Scale, HADS), dolegliwości somatyczne i sychiczne (Symtom Checklist 90, SCL-90R), a także ogólną jakość życia związaną ze stanem zdrowia (SF36v2). Działania nieożądane Działania nieożądane rejestrowano rzy użyciu standardowego formularza [6] o każdej sesji. Pacjentów roszono o zgłaszanie wystęowania jakiegokolwiek bólu głowy, bólu szyi, bólu owłosionej skóry głowy, mrowienia, swędzenia, wrażenia alenia, senności, zaburzeń skuienia uwagi, nagłych zmian nastroju i innych działań nieożądanych o stymulacji; zaczerwienienie skóry było oceniane rzez ekserymentatora. Nasilenie działań nieożądanych oceniane było jako: niewielkie, umiarkowane lub duże, a stoień ich owiązania ze stymulacją oceniano jako: żaden, nikły, możliwy, rawdoodobny lub ewny. Przezczaszkowa stymulacja rądem stałym Przezczaszkową stymulację rądem stałym rowadzono za omocą stymulatora neuroconn DC (neuroconn, Ilmenau, Niemcy), tzn. urządzenia zasilanego baterią, które stale monitoruje rezystancję i rzerywa stymulację, jeżeli naięcie rzekracza granicę bezieczeństwa. Stymulację rądem o natężeniu 2 ma rowadzono rzez 20 minut. Prąd stały był rzenoszony rzez arę gumowych elektrod o owierzchni 35 cm 2 umieszczonych w odkładkach z gąbki nasączonych 10 ml jałowej wody. Aby dodatkowo zmniejszyć rezystancję, na owłosioną skórę głowy w miejscu stymulacji nakładano astę do elektrod Ten20 (Weaver and Comany, Aurora, CO), służącą do badań diagnostycznych w neurologii. W ilotażowym badaniu ustalono, że zastosowanie jałowej wody i asty do elektrod daje zbliżoną rezystancję i mniej odczuwalne wrażenia czuciowe skóry rzy stymulacji rądem o natężeniu 2 ma w orównaniu z roztworem soli fizjologicznej, a jednocześnie zaewnia lesze 18 Ból 2015, Tom 16, Nr 2, s. 16-28
Pacjenci rekrutowani do badania (n = 66) Pacjenci wykluczeni ogółem (n = 16) Choroba neurologiczna (n = 1) Odmowa oddania się rocedurze leczniczej (n = 10) Remisja dolegliwości (n = 1) Inne owody (n = 4) Pacjenci rzyisani do rocedury tdcs w warunkach odwójnie śleej róby (n = 50) Okres rzed leczeniem (30 dni) Leczenie tdcs (od oniedziałku do iątku) Okres o leceniu (30 dni) Osoby, które wyadły z badania ogółem (n = 2) Grya sezonowa (w gruie leczonej aktywnie) (n = 1) Działania nieożądane (w gruie oddanej interwencji ozorowanej) (n = 1) Aktywna tdcs (n = 24) Rycina 1. Losy uczestników badania i randomizacja zamaskowanie rodzaju interwencji rzed acjentem. Ponadto zastosowanie asty do elektrod umożliwiło lesze rzyleganie elektrod do owłosionej skóry głowy u acjentów z gęstymi włosami. Zdecydowaną większość naszych acjentów stanowiły kobiety, które zwykle mają gęstsze owłosienie głowy niż mężczyźni, dlatego skłanialiśmy się do stosowania ołączenia jałowej wody z astą do elektrod. U każdego acjenta stosowano nowe gąbki do elektrod i czyszczono je omiędzy sesjami. Ogólnie biorąc, montaż elektrod był zbliżony do oisanego rzez Fregni i ws. [14]. Aby stymulować obszar M1, anodę umieszczano w lokalizacji C3 układu 10-20, oisującego rozmieszczenie elektrod do EEG. Katodę umieszczano w rzeciwległej okolicy nadoczodołowej. Nie zmienialiśmy strony umiejscowienia anody w zależności od oisywanej rzez acjenta lateralizacji bólu, onieważ rozkład ola elektrycznego w obrębie mózgu rzy użyciu dwóch dużych elektrod nie jest ogniskowy [27], a zgodnie z kryteriami ACR-90 fibromialgia nie Pozorowana tdcs (n = 24) jest tyowo schorzeniem owodującym ból zlateralizowany. Pozorowana tdcs obejmowała 8-sekundowy okres narastania bodźca, o którym nastęował okres 30 sekund stymulacji rądem, a nastęnie 5-sekundowy okres wygaszania. Pozorowana stymulacja naśladowała wrażenia skórne odczuwane odczas tdcs, ale czas trwania stymulacji był niewystarczający do wywołania zmian obudliwości korowej [29]. Podwójne zamaskowanie Pacjenci byli rzyisywani do listy zawierającej nieowtarzalne 5-cyfrowe kody w kolejności włączania do badania. Kody były owiązane z aktywną lub ozorowaną tdcs i oddane randomizacji z wykorzystaniem internetowej usługi na stronie www.randomize.org. Proorcje kodów owiązanych ze stymulacją aktywną i ozorowaną wynosiły 1:1. Klucz do odczytania kodów był rzechowywany w miejscu niedostęnym dla badaczy aż do momentu, w którym nie mieli już kontaktu www.bolczasoismo.l 19
z acjentami. Stymulator inicjowano orzez wrowadzenie 5-cyfrowego kodu na wyświetlaczu stymulatora - informacja o rezystancji okazywana na wyświetlaczu wyglądała odobnie w rzyadku stymulacji aktywnej i ozorowanej. U każdego acjenta rowadzono stymulację zgodnie z nieowtarzalnym kodem z listy randomizacyjnej zawierającej kody stymulacji aktywnej i ozorowanej. Po zakończeniu badania odkodowano rodzaj stymulacji u każdego acjenta, co umożliwiło analizę danych odrębnie dla stymulacji aktywnej i ozorowanej. Po rzerowadzeniu rocedury acjenci w obu gruach otrzymywali odobne leczenie z wyjątkiem stymulacji. Pomiary wyników leczenia odnoszących się do bólu rzekazywane telefonami komórkowymi Natężenie bólu, stoień odczuwania bólu jako nierzyjemnego, stres i lęk mierzono codziennie z użyciem SMS-ów wysyłanych z telefonów komórkowych acjentów. Rano (godz. 9.00), o ołudniu (godz. 15.00) i wieczorem (godz. 21.00) uczestnicy badania otrzymywali SMS zawierający nastęujące cztery ytania: jakie jest obecnie natężenie bólu?, na ile nierzyjemny jest obecnie ból?, jak duże naięcie emocjonalne odczuwa Pan/Pani obecnie? oraz jak duży lęk odczuwa Pan/Pani obecnie?. Odowiedzi na ytania dostarczano zwrotnymi SMS-ami zawierającymi wartości w NRS (0-10). Jeżeli nie otrzymano odowiedzi w ciągu 15 minut od otrzymania SMS-a, wysyłano rzyomnienie. Za ważne uznawano odowiedzi uzyskane w ciągu 2 godzin. W razie otrzymania nierawidłowo sformatowanej odowiedzi wysyłano SMS z instrukcją na temat rawidłowego formatu odowiedzi. Aby ocenę liczbową uczynić bardziej intuicyjną, odczas wstęnej konsultacji z sychologiem klinicznym dostarczono acjentom wzrokową skalę analogową z rzesuwanym wskaźnikiem. Dzięki rzemieszczaniu wskaźnika na skali odczytywano wartość liczbową odowiadającą ocenie analogowej i w ten sosób rzekładano ocenę ze wzrokowej skali analogowej na NRS. Wszyscy acjenci, którzy wyrazili zainteresowanie uczestnictwem w badaniu mieli dostę do telefonu komórkowego z możliwością rzesyłania SMS-ów, czego można było oczekiwać, onieważ rawie 100% osób dorosłych w oulacji Norwegii osiada takie urządzenie. Pomiary objawów sychicznych i funkcjonowania Na oczątku i na końcu udziału w badaniu acjenci wyełniali elektronicznie cztery kwestionariusze. Do oceny wływu fibromialgii na codzienne funkcjonowanie zastosowano FIQ, który jest oddanym walidacji narzędziem omiaru wływu wywieranego na acjenta rzez dolegliwości w rzebiegu fibromialgii [3]. Wykorzystane w bieżącym badaniu tłumaczenie tego kwestionariusza na język norweski było oarte na wersji szwedzkiej, oddanej walidacji [17]. Języki norweski i szwedzki są odobne od względem semantycznym i fonetycznym, dlatego założyliśmy, że tłumaczenie na język norweski będzie miało charakterystykę testową zbliżoną do oddanej walidacji wersji szwedzkiej. Większa unktacja w tej skali wskazuje na większy wływ dolegliwości w rzebiegu fibromialgii na funkcjonowanie. Najwyższa unktacja wynosi 100, a unktacja u rzeciętnego acjenta z fibromialgią wynosi około 50 [3]. HADS jest szeroko stosowanym i oddanym walidacji narzędziem rzesiewowym, które służy do oceny lęku i deresji, zarówno u chorych sychicznie jak i u osób bez chorób sychicznych [4]. Kwestionariusz ten rzełożono na język norweski; cechuje się znakomitą charakterystyką sychometryczną, która jest zbliżona do innych tłumaczeń [33]. W odniesieniu do skali lęku i deresji, unktacja od 8 do 10 wskazuje na niewielkie nasilenie dolegliwości, 11-15 kt. oznacza nasilenie umiarkowane, a >16 kt. to nasilenie duże. Średnia unktacja w oulacji nieklinicznej wynosi około 6 w skali lęku i 3 w skali deresji [9]. SCL-90R, kwestionariusz stosowany na całym świecie [11], wykorzystano do omiaru objawów sychicznych oraz obciążenia emocjonalnego; w bieżącym badaniu użyto oficjalnego norweskiego tłumaczenia kwestionariusza (NCS Pearson, Inc.). SCL-90R zawiera trzy wskaźniki ogólnej unktacji. Wskaźnik ogólnego nasilenia stanowi miarę obciążenia sychologicznego acjenta. Wskaźnik obciążenia sychologicznego wystęującymi dolegliwościami jest traktowany jako miara nasilenia stylu obciążenia sychologicznego, a całkowita unktacja wystęujących dolegliwości odzwierciedla całkowitą liczbę dolegliwości zgłaszanych rzez acjenta. Do oceny ogólnego stanu zdrowia somatycznego i sychicznego wykorzystano kwestionariusz Short Form 36 (SF36v2). Tłumaczenie na język norweski cechuje się własnościami sychometrycznymi odobnymi do innych tłumaczeń tego kwestionariusza [24]. Do oceny unktowej zastosowaliśmy Sumaryczną Punktację Składowej Somatycznej oraz Sumaryczną Punktację Składowej Psychicznej, onieważ uznaje się, że wystarczająco dobrze odsumowują one 8-elementowy rofil wyników SF36v2 [42]. Punktacja zawiera się w rzedziale od 100 (brak uośledzenia) do 0 (maksymalne uośledzenie). Procedura Po włączeniu do badania acjenci zgłaszali się na indywidualną konsultację do sychologa klinicznego (Ryc. 2). Wyowiedzi sychologa były rzygotowane i zaisane wcześniej, aby zachować jednolitość treści rzekazywanych wszystkim acjentom. W czasie sotkania acjenci wyełniali kwestionariusze i otrzymywali instruktaż rzesyłania raortów ocen bólu i stresu rzez telefon komórkowy. Czas od tej rozmowy do ierwszej sesji tdcs definiowano jako okres rzed leczeniem. Planowany czas trwania tego okresu wynosił 30 dni; u 11 osób okres ten skrócono do 14 dni ze względów raktycznych (n. w związku z lanami acjenta lub wyjazdami wakacyjnymi). Stymulację stosowano w ięciu sesjach rowadzonych od oniedziałku do iątku. Po 5 dniach leczenia acjenci zgłaszali oceny swojego bólu i stresu rzez 30 dni - okres ten definiowano jako okres o leczeniu. Na końcu okresu o leczeniu acjenci wyełniali onownie kwestionariusze, na które odowiadali rzy włączaniu do badania. Analiza statystyczna Wszystkie analizy statystyczne rowadzono z użyciem rogramu SPSS w wersji 19 (IBM, Armonk, NY). Przed analizą wływu stymulacji aktywnej i ozorowanej na 20 Ból 2015, Tom 16, Nr 2, s. 16-28
Otrzymanie isemnej zgody Przegląd dokumentacji medycznej od kątem rzeciwwskazań Strukturyzowany wywiad. Pacjenci rzyisani do indywidualnego kodu leczenia (stymulacja aktywna lub ozorowana) Czas 1. Okres 30 dni rzed leczeniem, rozoczęty badaniami kwestionariuszowymi FIQ, HADS, SCL-90R oraz SF36. Czas 2-6. Aktywna lub ozorowana tdcs od oniedziałku do iątku zgodnie z rzyisanym indywidualnie kodem Czas 7. Okres 30 dni o leczeniu, zakończony badaniami kwestionariuszowymi FIQ, HADS, SCL-90R oraz SF36. Rycina 2. Schemat rocedury badawczej wskazane rzez nas unkty końcowe orównaliśmy wyniki oczątkowe w dwóch gruach w celu wyeliminowania możliwości, że różnice zaobserwowane o interwencji wynikały z wyjściowych różnic między gruami. W analizie tej wykorzystano test t dla rób niezależnych do oceny równości średnich. Do oceny wływu interwencji tdcs na nasilenie bólu, odczuwanie bólu jako nierzyjemnego, stres i lęk rowadziliśmy analizę wariancji z owtarzanymi omiarami (z 7 owtarzanymi omiarami: Czas 1 czyli okres rzed leczeniem, Czas 2 -Czas 6 czyli okres leczenia 5, a także Czas 7 czyli okres o leczeniu), jak również dwie miary rodzaju interwencji (Interwencja = aktywna lub ozorowana tdcs). Do orównania wyników w różnych unktach czasowych z wynikiem rzed leczeniem jako odniesieniem wykorzystano metodę analizy kontrastów. Do analizy średnich zmian omiędzy okresami rzed leczeniem i o nim oraz do analizy różnicy omiędzy gruami w oszczególnych unktach czasowych wykorzystano jednokierunkową ANOVA. Test Kołmogorowa-Smirnowa dla rób niezależnych zastosowano do srawdzenia równości rozkładu omiędzy gruami, a rzeznaczony dla jednej róby test Kołmogorowa-Smirnowa wykorzystano do oceny rozkładu normalnego w obrębie danej interwencji. Jednorodność wariancji omiędzy interwencjami srawdzono testem Levene a. Do oceny wielkości efektu wykorzystano wartość częściową η 2. Wartość alfa określono jako 0,05. WYNIKI Wływ stymulacji na natężenie bólu Rekrutację do badania rozoczęto we wrześniu 2011 roku, a badanie kliniczne zakończono w licu 2013 ze względu na osiągnięcie docelowej wielkości róby. Ogólne stosowanie się do zaleceń dotyczących rzesyłania ocen bólu za omocą SMS-ów wyniosło 94%. ANOVA owtarzanych omiarów nie wykazała istotnego efektu głównego wobec gruy w odniesieniu do natężenia bólu (F[1,46]=1,67, P=0,204, η 2 =0,04). Stwierdzono jednak istotny efekt Czasu (F[6,276]=3,65, P=0,002, η 2 =0,07) oraz istotny efekt interakcji Czasu z Interwencją (F[6,276]=2,33, P=0,032, η 2 =0,05). Aby zbadać, w którym momencie interakcja ta była istotna w orównaniu z okresem rzed leczeniem, rzerowadzono analizę kontrastów z Czasem 1 jako wartością odniesienia i stwierdzono że interakcja Czasu z Interwencją była istotna w unkcie Czas 5 (tzn. w czwartym dniu leczenia za omocą tdcs) (F[1,46]=7,91, P=0,007, η 2 =0,15) oraz w unkcie Czas (tzn. w okresie o leczeniu) 7 (F[1,46]=6,82, P=0,012, η 2 =0,13). Zmiany natężenia bólu omiędzy okresami rzed leczeniem i o nim Średnie zmniejszenie natężenia bólu w NRS omiędzy okresami rzed leczeniem i o nim w gruie leczonej aktywną tdcs wyniosło 0,66 kt. NRS (95% rzedział ufności: 0,36-0,96), a w gruie oddanej ozorowanej tdcs wyniosło 0,09 kt. NRS (95% rzedział ufności: -0, 26-0,43) (Ryc. 3). Oznacza to, że średnie zmniejszenie natężenia bólu w gruie leczonej aktywnie wyniosło 13,6%, a w gruie oddanej interwencji ozorowanej osiągnęło 1,70%. W jednoczynnikowej ANOVA wykazano, że różnica zmniejszenia bólu omiędzy interwencjami była istotna (F[1,47]=6.82, P=0,012, η 2 =0,13). Osoby reagujące na leczenie identyfikowano na odstawie minimalnej istotnej klinicznie zmiany wynoszącej 1,2 kt. NRS [19]. W gruie leczonej aktywnie były cztery takie osoby, a w gruie oddanej stymulacji ozorowanej - jedna. Stoień odczuwania bólu jako nierzyjemnego Nie stwierdzono istotnych różnic omiędzy efektami gruy w odniesieniu do wływu leczenia na stoień odczuwania bólu jako nierzyjemnego (F[1,46]=0,05, P=0,834, η 2 <0,01); stwierdzono natomiast istotny wływ Czasu (F[6,276]=3,04, P=0,007, η 2 =0,06). Nie stwierdzono również wływu interakcji omiędzy Czasem a Interwencją (F[6,276]=0,94, P=0,464, η 2 =0,02); oznacza to, że stymulacja tdcs nie miała istotnego wływu na stoień odczuwania bólu jako nierzyjemnego. Naięcie i stres Nie stwierdzono istotnej różnicy omiędzy efektami gruy na naięcie (F[1,46]=0,34, P=0,561, η 2 < 01) lub stres (F[1,46]=0,36, 0, P=0,543, η 2 <0 01); stwierdzono natomiast, że naięcie zmieniało się w okresie uczestnictwa w badaniu od wływem Czasu, (F[6,276]=2,17, P=0,046, η 2 =0,05), wływ ten nie był jednak ewidentny w odniesieniu do stresu (F[2,276]=1,06, P=0,388, η 2 =0,02). Co więcej, nie było interakcji omiędzy dwoma rodzajami interwencji a naięciem (F[6,276]=0,74, P=0,619, η 2 =0,02) lub stresem (F[6,276]=0,52, P=0,796, η 2 =0,01). www.bolczasoismo.l 21
Natężenie bólu w NRS Przed Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Po leczeniem leczeniu Mierzone dzień o dniu różnice w zakresie natężenia bólu omiędzy aktywną i ozorowaną tdcs Na zmiany natężenia bólu w czasie wływ miał rodzaj stymulacji; w związku z tym rzerowadzono ANOVA z owtarzanymi omiarami, aby orównać średnie natężenia bólu w obrębie gru w każdym momencie oceny. Wyniki istotne statystycznie wskazują na różnicę omiędzy interwencją aktywną a ozorowaną (Czas 1 : F[1,46]=0,75, P=0,392; Czas 2 : F[1,46]=0,82, P=0,369; Czas 3 : F[1,46]=0,13, P=0,720; Czas 4 : F[1,46]=0,57, P=0,453; Czas 5 : F[1,46]=4,32, P=0,043, η 2 =0,09; Czas 6 : F[1,46]=1,74, P=0,194; Czas 7 : F[1,46]=3,76, P=0,058). Natężenia bólu różniły się omiędzy interwencją aktywną i ozorowaną w unkcie Czas 5, tzn. w dniu, w którym odbyła się czwarta sesja stymulacji. Podobny trend stwierdzano w odniesieniu do okresu o leczeniu, ale różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Wływ stymulacji na sychologiczne i czynnościowe wyniki leczenia Odsetki stosowania się do zaleceń dotyczących raortowania w tych miarach wahały się od 83% do 92% w gruie oddanej interwencji aktywnej oraz wynosiły 96% w gruie oddanej interwencji ozorowanej. W okresie o leczeniu odsetki odowiedzi wahały się od 71% do 79% w gruie oddanej interwencji aktywnej oraz 71-75% w gruie oddanej interwencji ozorowanej. W odniesieniu do FIQ największy odsetek osób stosujących się do zaleceń w obu gruach stwierdzono w okresie o leczeniu, odczas gdy w odniesieniu do HADS, SCL-90 i SF36v2 odsetek odowiedzi był zbliżony. Fibromyalgia Imact Questionnaire (FIQ) Pozorowana Aktywna Rycina 3. Średnie natężenie bólu w NRS (0-10) w zależności od czasu (1 = średnia z 30-dniowego okresu rzed leczeniem, 2-6 = średnia w dniach leczenia 1-5, 7 = średnia z 30-dniowego okresu o leczeniu). Słuki błędu oznaczają błąd standardowy średniej. Test Kołmogorowa-Smirnowa dla rób niezależnych wykazał brak istotności statystycznej w rzyadku wszystkich zmiennych, wskazując na równomierny rozkład omiędzy gruami. Test Levena dał wynik nieistotny statystycznie we wszystkich unktach czasu, wskazując na równe wariancje omiędzy gruami Ocena wływu stymulacji na codzienne funkcjonowanie i na stan zdrowia, wyrażona danymi uzyskanymi z kwestionariuszy sychometrycznych, była rowadzona z użyciem ANOVA z owtarzanymi omiarami. Nie zaobserwowano istotnego głównego efektu Interwencji w odniesieniu do FIQ (F[1,34]=0,16, P=0,695, η 2 =0,01). Obserwowano natomiast ogólne zmniejszenie unktacji w zależności od Czasu (F[1,34]=12,10, P=0,001, η 2 =0,26) oraz istotny czynnik interakcji Czasu z Interwencją (F[1,34]=5,15, P=0,030, η 2 =0,13); wskazuje to, że orawa funkcjonowania była większa w gruie oddanej aktywnej tdcs niż w gruie oddanej ozorowanej tdcs. Hosital Anxiety and Deression Scale (HADS) Nie zaobserwowano istotnego głównego efektu Interwencji w odniesieniu do HADS (F[1,32]=0,14, P=0,713, η 2 =0,01). Wystąiło ogólne zmniejszenie całościowej unktacji HADS omiędzy okresami rzed leczeniem i o nim (F[1,32]=4,42, P=0,044, η 2 =0,12); interakcja omiędzy Czasem i Interwencją nie osiągnęła jednak istotności statystycznej (F[1,32]=3,11, P=0,087, η 2 =0,09), co wskazuje, że wływ tdcs na lęk i deresję był niewielki. Analiza odskal HADS, tzn. odskali lęku (F[1,32]=2,89, P=0,099, η 2 =0,08) i deresji (F[1,32]=3,31, P=0,261, η 2 =0,04) nie ujawniła istotnego wływu interakcji tdcs na te arametry. Symtom Checklist 90 (SCL-90) W odniesieniu do wskaźnika ogólnego nasilenia SCL-90 nie zaobserwowano istotnego głównego efektu Interwencji (F[1,32]=0,46, P=0,502, η 2 =0,01) ani istotnego zmniejszenia unktacji w całej gruie acjentów omiędzy okresami rzed leczeniem i o nim (F[1,32]=4,05, P=0,053, η 2 =0,11). Wystęowała istotna interakcja omiędzy Czasem i Interwencją (F[1,32]=6,19, P=0,018, η 2 =0,16), wskazująca, że stymulacja tdcs miała wływ na ogólne nasilenie dolegliwości u acjentów. W całkowitej unktacji wystęujących dolegliwości SCL-90 nie znaleziono istotnego głównego efektu Interwencji (F[1,32]=0,59, P=0,447, η 2 =0,02), ale zaobserwowano całościowe zmniejszenie wartości wskaźnika omiędzy okresami rzed leczeniem i o nim (F[1,32]=6,85, P=0,013, η 2 =0,18). Czynnik interakcji Czasu z Interwencją był istotny statystycznie (F[1,32]=6,44, P=0,016, η 2 =0,17), co oznacza, że aktywna tdcs miała wływ na liczbę dolegliwości u acjentów. W odniesieniu do wskaźnika obciążenia sychologicznego wystęującymi dolegliwościami, nie stwierdzono istotnego głównego efektu Interwencji (F[1,32]=0,22, P=0,640, η 2 0,01) ani całościowego zmniejszenia unktacji (F[1,32]=2,91, P=0,098, η 2 =0,08), ale in- terakcja Czasu z Interwencją była istotna (F[1,32]=4,36, P=0,045, η 2 =0,12). SF36v2 W odniesieniu do ogólnej oceny zdrowia sychicznego w SF36v2 nie stwierdzono istotnego efektu głównego Interwencji (F[1,32]=0,54, P=0,468, η 2 =0,02) ani orawy (F[1,32]=0,01, P=0,89,η 2 <0 01) omiędzy okresami rzed, leczeniem i o leczeniu. W odniesieniu do ogólnej oceny zdrowia somatycznego nie obserwowano istotnego efektu głównego Interwencji (F[1,32]=1,61, P=0,213, η 2 =0,05), ale u wszystkich acjentów wystęowała orawa omiędzy okresami rzed leczeniem i o leczeniu (F[1,32]=6,70; P=0,014, η 2 =0,17); orawa ta nie wykazywała jednak 22 Ból 2015, Tom 16, Nr 2, s. 16-28
Tabela 1. Średnie wartości zmiennych demograficznych w okresie rzed testem oraz średnie wartości wszystkich zmiennych w okresach rzed leczeniem i o nim, a także zmiany unktacji Przed leczeniem Po leczeniu Porównanie stanu rzed leczeniem i o nim Aktywna Pozorowana Wartość P Aktywna Pozorowana Wartość P Aktywna Pozorowana Wartość P Liczba, n Mężczyźni Wiek, lata (SD) Czas trwania objawów fibromialgii, lata Natężenie bólu, średnia (SD) Nierzyjemność bólu, średnia (SD) Stres, średnia (SD) Naięcie, średnia (SD) FIQ (SD) HADS - lęk (SD) HADS - deresja (SD) SCL-90 GSI (SD) SCL-90 PSDI (SD) SCL-90 PST (SD) SF36v2 PCS SF36v2 MCS 24 0 49,04 (8,63) 17,73 (7,54) 4,93 (1,58) 4,79 (1,83) 1,91 (1,76) 0,96 (1,61) 55,54 (14,17) 6,90 (3,99) 5,33 (3,04) 0,81 (0,43) 1,79 (0,32) 39,14 (16,12) 31,39 (7,70) 45,50 (12,55) 24 3 48,17 (10,56) 18,50 (11,48) 5,31 (1,49) 4,78 (1,50) 1,75 (1,80) 0,71 (1,06) 49,21 (14,86) 6,48 (3,48) 6,13 (3,53) 0,82 (0,41) 1,72 (0,41) 41,30 (14,80) 34,43 (6,43) 45,11 (12,52) 0,76 0,8 0,39 0,98 0,76 0,53 0,15 0,71 0,43 0,93 0,55 0,65 0,17 0,92 4,26 (1,90) 4,23 (2,03) 1,76 (1,84) 0,89 (1,53) 41,51 (23,99) 5,47 (4,16) 3,76 (2,77) 0,57 (0,43) 1,57 (0,40) 30,35 (16,65) 34,78 (9,42) 48,20 (12,35) 5,22 (1,50) 4,64 (1,70) 1,59 (1,89) 0,71 (1,16) 47,27 (18,16) 5,82 (3,36) 5,41 (3,37) 0,79 (0,53) 1,75 (0,44) 38,29 (17,01) 35,92 (7,34) 45,40 (10,85) 0,06 0,45 0,76 0,66 0,42 0,79 0,13 0,21 0,24 0,18 0,70 0,49 0,66 (0,71) 0,57 (0,85) 0,15 (0,99) 0,07 (0,55) 14,97 (18,85) 1,53 (2,96) 1,18 (1,81) 0,21 (0,24) 0,21 (0,30) 7,65 (9,43) -4,95 (7,75) -0,04 (11,26) 0,09 (0,82) 0,14 (1,02) 0,16 (0,76) 0,00 (0,26) 3,15 (10,86) -0,06 (2,46) 0,29 (2,62) -0,02 (0,29) -0,02 (0,35) 0,12 (7,79) -1,36 (6,42) 0,48 (10,36) 0,01* 0,12 0,98 0,55 0,03* 0,10 0,26 0,02* 0,04 0,02* 0,15 0,89 Test Kołmogorowa-Smirnowa dał wynik nieistotny statystycznie dla wszystkich zmiennych, wskazując na równomierny rozkład omiędzy gruami. *test t, wartość P<0,05, wskazująca na różnicę średnich omiędzy gruami. test Levene a, wartość P<0,05, wskazująca na nierówność wariancji omiędzy gruami. SD - odchylenie standardowe; FIQ - Fibromyalgia Imact Questionnaire; GSI - Global Severity Index; HADS - Hosital Anxiety and Deression Scale; MCS - Mental Comonent Summary; PCS - Physical Comonent Summary; SCL-90 - Symtom Checklist 90; PSDI - Positive Symtom Distress Index; PST - Positive Symtom Total interakcji z Interwencją (F[1,32]=2,16, P=0,151, η 2 =0,06) (Tab. 1). Działania nieożądane W tabeli 2 rzedstawiono rzegląd działań nieożądanych analizowanych w bieżącym badaniu. Ostre zmiany nastroju wystęowały częściej o stymulacji ozorowanej (6,78%) niż o aktywnej (0,84%). Inne działania nieożądane wystęowały ze statystycznie równą częstością w gruach oddanych stymulacji aktywnej i ozorowanej. Najczęstszymi działaniami nieożądanymi były zaczerwienie skóry (aktywna/ozorowana: 56,30%/68,64%), senność (aktywna/ ozorowana: 55,46%/50,58%) oraz mrowienie (aktywna/ ozorowana: 53,78%/65,25%). Leczenie Podczas badania nie zmieniano stosowanego wcześniej leczenia zachowawczego. Wszyscy acjenci zgłaszali stały sosób rzyjmowania leków rzez cały czas uczestnictwa w badaniu. Sośród wszystkich acjentów 81,25% stosowało leki w celu zmniejszenia bólu (aracetamol - 39,58%, niesteroidowe leki rzeciwzaalne - 56,25%, trójierścieniowe leki rzeciwderesyjne - 14,58%, neuroletyki - 2,08%, leki rzeciwadaczkowe - 6,25%, oioidy - 31,25%, leki rzeciwmigrenowe - 2,08%); 6,25% stosowało leki rzeciwderesyjne inne niż trójierścieniowe, 14,58% rzyjmowało benzodiazeiny, a 29,17% stosowało inne leki. Nie było statystycznych różnic między gruami w odniesieniu do stosowanych leków (Tab. 3 i 4). OMÓWIENIE Zmniejszenie natężenia bólu W bieżącym badaniu srawdzono wływ 5 kolejnych sesji anodowej tdcs nad unktem M1 na ból, codzienne funkcjonowanie, objawy sychiczne i związaną ze stanem zdrowia, jakość życia u chorych na fibromialgię. Wykorzystując SMS-y do uzyskiwania danych dotyczących bólu chcieliśmy zwiększyć liczbę unktów czasowych i zebranych danych oraz zmniejszyć liczbę brakujących danych; zgodnie z naszą wiedzą metody tej nie stosowano wcześniej w odobnych badaniach. Dane demograficzne i charakterystykę kli- www.bolczasoismo.l 23
Tabela 2. Liczba sesji, w których zgłoszono działania nieożądane (% wszystkich sesji) Stymulacja aktywna Stymulacja ozorowana Wartość P Całkowita liczba sesji Ból głowy Ból szyi Ból owłosionej skóry głowy Mrowienie* Swędzenie Odczucie alenia* Zaczerwienienie skóry Senność Trudności w skuieniu uwagi* Nagłe zmiany nastroju* Inne 119 18 (15,13) 13 (10,92) 18 (15,13) 64 (53,78) 15 (12,61) 38 (31,93) 67 (56,30) 66 (55,46) 18 (15,13) 1 (0,84) 16 (13,45) 118 12 (10,17) 10 (8,47) 9 (7,63) 77 (65,25) 21 (17,80) 53 (44,92) 81 (68,64) 60 (50,85) 5 (4,24) 8 (6,78) 12 (10,17) 0,42 0,65 0,26 0,32 0,46 0,28 0,27 0,64 0,11 0,04 0,55 Test Kołmogorowa-Smirnowa dla rób niezależnych wykazał brak istotności statystycznej w rzyadku wszystkich zmiennych, wskazując na równomierny rozkład omiędzy gruami. *test Levene a, wartość P<0,05, wskazująca na nierówność wariancji omiędzy gruami. test t,wartość P<0,05, wskazująca na różnicę średnich omiędzy gruami. niczną na oczątku badania odsumowano w tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic omiędzy gruami w zakresie mierzonych zmiennych demograficznych lub klinicznych w okresie rzed leczeniem. Aktywna tdcs miała istotny wływ na oceny nasilenia bólu w orównaniu ze stymulacją ozorowaną; istotna różnica omiędzy gruami wystąiła w czwartym dniu leczenia. U acjentów leczonych aktywną tdcs stwierdzano wyraźniejsze zmniejszenie natężenia bólu, kiedy orównano wyniki z 30-dniowego okresu rzed leczeniem i wyniki z 30-dniowego okresu o leczeniu. U acjentów, którzy otrzymywali aktywną tdcs orócz zmniejszenia bólu obserwowaliśmy również niewielką orawę w zakresie codziennego funkcjonowania (mierzonego za omocą FIQ) oraz objawów sychicznych ocenianych kwestionariuszem SCL- 90. Wyniki kilku innych badań wskazują, że tdcs owoduje istotną ulgę w bólu u acjentów z chorobami wywołującymi ból rzewlekły. Na rzykład Fregni i ws. [14] zastosowali rotokół stymulacji zbliżony do wykorzystanego w naszym badaniu i stwierdzili zmniejszenie natężenia bólu o 59% u 32 acjentów z fibromialgią i o 58% w gruie acjentów z bólem rzewlekłym w nastęstwie urazowego uszkodzenia rdzenia kręgowego [13]. W obu badaniach największą redukcję natężenia bólu w orównaniu ze stanem oczątkowym obserwowano o 5 sesjach tdcs. W róbie 23 acjentów z rozmaitymi schorzeniami rzebiegającymi z bólem, Antal i ws. [2] stwierdzili, że anodowa tdcs o natężeniu 1 ma nad unktem M1 sowodowała zmniejszenie ocen natężenia bólu o 37% o 3 sesjach stymulacji. W badaniu rowadzonym wśród acjentów z neurogennym bólem ramienia [5] wykazano zmniejszenie natężenia bólu o 15,5% o jednej 30-minutowej sesji anodalnej stymulacji tdcs nad unktem M1. W obecnym badaniu w gruie 48 acjentów wykazaliśmy, że acjenci otrzymujący aktywną tdcs zgłaszali zmniejszenie natężenia bólu o 13,6% w okresie o leczeniu w orównaniu z okresem rzed leczeniem. Chociaż wykorzystaliśmy odobne rotokoły stymulacji, ale odmienne metody zamaskowania i oceny bólu, nie byliśmy w stanie owtórzyć wyników uzyskanych rzez Fregni i ws. [14], dotyczących zmniejszenia natężenia bólu u chorych na fibromialgię. W rzeciwieństwie do wsomnianej racy, wyniki naszego badania wskazują, że jedynie stymulacja w czwartej dobie leczenia zmniejszyła natężenie bólu w orównaniu ze stymulacją ozorowaną - wynik ten jest bardziej zbliżony do rzedstawionych w najnowszym rzeglądzie Cochrane [32] dotyczącym skuteczności tdcs kory ruchowej. Tylko czterech acjentów leczonych aktywnie i jedna osoba z gruy otrzymującej ozorowaną stymulację osiągnęło wyznaczony wstęnie róg klinicznie istotnego zmniejszenia natężenia bólu, wynoszący 1,2 kt w NRS; oznacza to, że jest mało rawdoodobne, aby uzyskane rzez nas wyniki odzwierciedlały zmianę istotną klinicznie. Mechanizmy, za ośrednictwem których tdcs zmniejsza natężenie bólu Mechanizmy, dzięki którym tdcs rzynosi ulgę w bólu muszą doiero zostać szczegółowo zbadane. Anodalna tdcs zwiększa obudliwość korową [29] orzez wywołane stymulacją zmianę olaryzacji otencjału soczynkowego błony [7]. Na oziomie synas anodalna tdcs może zmniejszać stężenie kwasu γ-aminomasłowego w korze [36], co rzyczynia się do efektów nastęczych tdcs. Orócz zmian obudliwości w korze w obliżu elektrody stymulującej, do efektu rzeciwbólowego mogą rzyczyniać się również zmiany obudliwości w strukturach odległych od elektrody. Stwierdzono na rzykład, że anodowa tdcs nad unktem M1 zwiększa czynnościową łączliwość omiędzy M1 i tożstronnym wzgórzem [35]. W kolejnym badaniu orócz oddziaływań korowo-wzgórzowych stwierdzono, że anodowa tdcs zwiększa aktywność neuronalną w rzedniej części zakrętu obręczy, w złączu ciemieniowo-otylicznym, w zakręcie skroniowym górnym i w móżdżku, otencjalnie orzez oddziaływanie na ołączenia korowo-korowe i korowo-odkorowe [23]. W związku z tym regulacja w górę czynności obszaru M1 może modulować odczuwanie bólu orzez ośredni wływ na obszary mózgu zaangażowane w ercecję bólu. W bieżącym badaniu wszyscy acjenci byli oddani stymulacji 24 Ból 2015, Tom 16, Nr 2, s. 16-28
Tabela 3. Średnie wartości miar wyniku leczenia we wszystkich unktach czasowych (1 = okres rzed leczenie,; 2-6 = dni leczenia od oniedziałku do iątku; 7 = okres o leczeniu) z 95% rzedziałami ufności Czas Natężenie bólu Nierzyjemność bólu Naięcie Stres Aktywna Pozorowana Aktywna Pozorowana Aktywna Pozorowana Aktywna Pozorowana 1 2 3 4 5 6 7 4,93 (4,26-5,60) 4,84 (3,99-5,69) 4,92 (4,16-5,68) 4,59 (3,86-5,33) 4,15 (3,40-4,48) 4,26 (3,50-5,01) 4,26 (3,46-5,07) 5,31 (4,68-5,94) 5,32 (4,51-6,93) 5,10 (4,39-5,81) 4,98 (4,23-5,72) 5,25 (4,45-6,05) 4,91 (4,21-5,62) 5,22 (4,59-5,86) 4,79 (4,02-5,57) 4,72 (3,78-5,66) 4,78 (3,93-5,63) 4,47 (3,64-5,30) 4,13 (3,29-4,98) 4,21 (3,41-5,02) 4,23 (3,37-5,08) 4,78 (4,14-5,41) 4,75 (3,97-5,53) 4,61 (3,86-5,36) 4,45 (3,72-5,18) 4,57 (3,70-5,45) 4,28 (3,50-5,06) 4,64 (3,92-5,36) 1,91 (1,16-2,65) 2,16 (1,18-3,15)* 2,10 (1,21-2,99)* 2,01 (1,11-2,90)* 1,85 (1,08-2,61)* 1,74 (1,02-2,47)* 1,76 (0,98-2,53)* 1,75 (0,99-2,51) 1,72 (0,92-2,52)* 1,58 (0,77-2,40)* 1,62 (0,82-2,43)* 1,58 (0,75-2,42)* 1,46 (0,62-2,29)* 1,59 (0,79-2,39)* 0,96 (0,28-1,64)* 1,03 (0,21-1,85)* 0,97 (0,30-1,65)* 0,97 (0,24-1,71)* 0,86 (0,29-1,43)* 0,90 (0,24-1,57)* 0,89 (0,24-1,53)* 0,71 (0,26-1,16)* 0,79 (0,31-1,27)* 0,62 (0,17-1,08)* 0,69 (0,18-1,20)* 0,71 (0,18-1,24)* 0,62 (0,12-1,13)* 0,71 (0,22-1,21)* FIQ HADS - lęk HADS - deresja HADS - całkowita Aktywna Pozorowana Aktywna Pozorowana Aktywna Pozorowana Aktywna Pozorowana 1 7 57,00 (49,29-64,72) 41,93 (29,86-54,00) 48,41 (40,50-56,31) 45,26 (36,76-53,76) 7,00 (4,75-9,25) 5,47 (3,33-7,61) 5,76 (3,93-7,60) 5,82 (4,10-7,55) 4,94 (3,48-6,40) 3,76 (2,34-5,19) 5,71 (4,00-7,41) 5,41 (3,68-7,15) 11,94 (8,70-15,19) 9,24 (5,85-12,62) 11,47 (8,31-14,64) 11,24 (7,99-14,48) SCL-90 GSI SCL-90 PSDI SCL-90 PST Aktywna Pozorowana Aktywna Pozorowana Aktywna Pozorowana 1 7 0,78 (0,56-1,00)* 0,57 (0,35-0,80)* 0,76 (0,56-0,97) 0,79 (0,51-1,06)* 1,78 (1,63-1,94) 1,57 (1,37-1,78) 1,73 (1,52-1,93) 1,75 (1,52-1,97) 38,00 (29,20-46,80)* 30,35 (21,79-38,91)* 38,41 (30,89-45,94) 38,29 (29,55-47,04) SF36 PCS SF36 MCS Aktywna Pozorowana Aktywna Pozorowana 1 7 29,83 (26,17-33,49) 34,78 (29,94-39,63) 34,55 (31,37-37,74) 35,92 (32,14-39,69) 48,16 (42,54-53,78) 48,20 (41,85-54,55)* 45,88 (39,92-51,83) 45,40 (29,82-50,98) Test Kołmogorowa-Smirnowa dla rób niezależnych wykazał brak istotności statystycznej w rzyadku wszystkich zmiennych, wskazując na równomierny rozkład omiędzy gruami. Test Levena dał wynik nieistotny statystycznie w odniesieniu do wszystkich zmiennych, wskazując na równe wariancje omiędzy gruami. *test Kołmogorowa-Smirnowa dla ojedynczej róby, wartość P<0,05, wskazująca, że rozkład wartości w obrębie gruy nie był normalny. CI - rzedział ufności (confidence interval); FIQ - Fibromyalgia Imact Questionnaire; GSI - Global Severity Index; HADS - Hosital Anxiety and Deression Scale; MCS - Mental Comonent Summary; PCS - Physical Comonent Summary; SCL-90 - Symtom Checklist 90; PSDI - Positive Symtom Distress Index; PST - Positive Symtom Total. Tabela 4. Różnice omiędzy gruami (ozorowana tdcs - atywna tdcs) we wszystkich unktach czasowych (1 = okres rzed leczeniem; 2-6 = dni leczenia od oniedziałku do iątku; 7 = okres o leczeniu) z 95% rzedziałami ufności Nasilenie bólu Nierzyjemność bólu Stres Naięcie 1 2 3 4 5 6 7 0,38 (-0,51 do 1,28) -0,01 (-0,99 do 0,96) -0,16 (-1,19 do 0,88) -0,25 (-1,04 do 0,54) 0,49 (-0,59 do 1,28) 0,03 (-1,16 do 1,22) -0,44 (-1,68 do 0,79) -0,24 (-1,16 do 0,68) 0,18 (-0,83 do 1,19) -0,17 (-1,28 do 0,93) -0,51 (-1,69 do 0,66) -0,35 (-1,14 do 0,44) Czas 0,38 (-0,63 do 1,40) -0,02 (-1,10 do 1,05) -0,38 (-1,55 do 0,79) -0,28 (-1,15 do 0,59) Czas 1,10 (0,03 do 2,17) 0,44 (-0,74 do 1,63) -0,26 (-1,36 do 0,84) -0,15 (-0,91 do 0,61) 0,66 (-0,35 do 1,66) 0,07 (-1,02 do 1,16) -0,28 (-1,36 do 0,79) -0,28 (-1,09 do 0,53) 0,96 (-0,03 do 1,95) 0,41 (-0,67 do 1,50) -0,17 (-1,25 do 0,92) -0,17 (-0,96 do 0,62) 1 7 FIQ HADS - lęk HADS - deresja SCL-90 GSI SCL-90 PSDI SCL-90 PST SF36v2 PCS SF36v2 MCS -6,33 (-15,07 do 2,41) -0,43 (-2,70 do 1,84) 0,80 (-1,22 do 2,81) 0,01 (-0,25 do 0,27) 0,07 (-0,29 do 0,16) 2,16 (-7,24 do 11,57) 3,04 (-1,31 do 7,39) -0,39 (-8,13 do 7,35) 5,76 (-8,50 do 20,02) 0,35 (-2,29 do 2,99) 1,65 (-0,51 do 3,80) 0,21 (-0,13 do 0,55) 0,17 (-0,12 do 0,46) 7,94 (-3,82 do 19,70) 1,14 (-4,77 do 7,04) -2,80 (-10,92 do 5,32) CI - rzedział ufności (confidence interval); FIQ - Fibromyalgia Imact Questionnaire; GSI - Global Severity Index; HADS - Hosital Anxiety and Deression Scale; MCS - Mental Comonent Summary; PCS - Physical Comonent Summary; SCL-90 - Symtom Checklist 90; PSDI - Positive Symtom Distress Index; PST - Positive Symtom Total; tdcs - rzezczaszkowa stymulacja rądem stałym (transcranial direct current stimulation) www.bolczasoismo.l 25
o tej samej amlitudzie i czasie trwania. Najnowsze dane wynikające z modeli obliczeniowych wskazują, że na rozkład ola elektrycznego w mózgu mogą wływać indywidualne różnice w anatomii głowy i że jednakowa dawka stymulacji dla wszystkich acjentów niekoniecznie jest najskuteczniejszą rocedurą [10]. Koszt indywidualnego modelowania wymaganego do dobrania wartości stymulacji u danej osoby owinien jednak być orównany z otencjalnymi korzyściami [37]. Ponadto rozkład ola elektrycznego w mózgu rzy zastosowaniu dwóch elektrod o owierzchni 35 cm 2 nie ma kluczowego znaczenia [27]. Szeroko rozłożony efekt stymulacji mózgu srawia, że interretowanie związków omiędzy tkanką nerwową objętą oddziaływaniem a subiektywną ulgą w bólu jest kwestią złożoną. Problem ten można by rozwiązać, stosując techniki tdcs o dużej rozdzielczości, dzięki którym stymulacja jest bardziej swoista [22]. Chociaż korzyść tej metody w odniesieniu do wyników klinicznych i behawioralnych w orównaniu z tradycyjnym montażem elektrod nie została jeszcze wykazana, jest rawdoodobne, że dobierana indywidualnie stymulacja, oarta na nowych wiadomościach dotyczących obróbki sygnałów bólowych rzez mózg, a także bardziej recyzyjne metody odawania rądu elektrycznego, zwiększą kliniczną skuteczność tdcs. Działania nieożądane W tabeli 2 rzedstawiono działania nieożądane, których związek z tdcs był określany jako większy niż żaden. Leczenie było na ogół dobrze tolerowane rzez acjentów - tylko jedna osoba wycofała się z badania z owodu działań nieożądanych. Pacjent ten otrzymywał jednak ozorowaną tdcs. W związku z tym odczuwane dolegliwości najrawdoodobniej były sowodowane czynnikiem innym niż leczenie. Częstość wystęowania działań nieożądanych była zbliżona w warunkach stymulacji aktywnej i ozorowanej - wyjątkiem były zmiany nastroju, które wystęowały częściej w związku ze stymulacją ozorowaną. Wśród działań nieożądanych ocenionych jako nasilone najczęstsza była senność - stwierdzono ją w 16 rzyadkach w gruie leczonej aktywnie i u 15 osób otrzymujących stymulację ozorowaną; nie stwierdzono innego charakterystycznego wzorca działań nieożądanych. W odniesieniu do działań nieożądanych wnioski łynące z bieżącego badania korelują z wnioskami z badań wcześniejszych [2, 5, 13, 14], co sugeruje, że tdcs jest leczeniem na ogół dobrze tolerowanym i ozbawionym oważnych działań nieożądanych. Co ciekawe, zaczerwienienie skóry, tzn. możliwy do zaobserwowania wływ tdcs, które może utrudnić ocenę w warunkach odwójnie śleej róby [34], był obserwowany na równi w związku ze stymulacją aktywną i ozorowaną; oznacza to, że zaczerwienienie skóry może w większym stoniu wynikać z reakcji skóry na ucisk elektrodą i obecność asty rzewodzącej niż na stymulację elektryczną. W rzyszłych badaniach być może uda się uzyskać bardziej jednolity rozkład zaczerwienienia skóry w różnych warunkach stymulacji orzez zastosowanie uleszonych technik rzygotowania elektrod. Odsetki udzielonych odowiedzi Porównując wyełnianie kwestionariuszy wykorzystywanych na oczątku i na końcu badania, stwierdziliśmy, że odsetek odowiedzi był większy w okresie rzed leczeniem w orównaniu z okresem o leczeniu. Na rzykład ogólny odsetek osób w obu gruach, które udzieliły odowiedzi na FIQ wyniósł 94% w okresie rzed leczeniem i 77% w okresie o nim. Sośród 9 acjentów, którzy wyełnili FIQ w okresie rzed leczeniem, ale nie o nim, 6 osób otrzymało stymulację ozorowaną, a trzy - stymulację aktywną, co sugeruje, że na stosowanie się acjentów do zaleceń związanych z rocedurą badania mógł mieć wływ rodzaj zastosowanego leczenia. Nie obserwowaliśmy takiej rozbieżności w odsetkach odowiedzi rzed testem i o teście w odniesieniu do rzesyłanych SMS-ami informacji nt. natężenia bólu. Sośród 8247 rzesłanych SMS-ami zaytań otrzymano 7742 (93,88%) ważnych odowiedzi. Odowiedzi udzielano jednym SMS-em zawierającym 4 wartości NRS, dlatego nie stwierdzano rozbieżności w zakresie odsetków udzielonych odowiedzi omiędzy zmiennymi. Inne badania wskazują, że wykorzystanie SMS-ów ozwala na uzyskanie dużego odsetka odowiedzi u dorosłych [20] i dzieci [1]. Jest jednocześnie metodą tańszą niż retrosektywne wywiady rowadzone rzez telefon [18]. Poufność rzekazywanych informacji zaewniono rzez bezieczne rzechowywanie danych i rzez zakodowanie rzesyłanych danych od usługodawcy. Na odstawie uzyskanych wyników wnioskujemy, że stosowanie się do zaleceń dotyczących udzielania odowiedzi było bardzo dobre, i że rzesyłanie informacji za omocą SMS-ów było wygodną drogą uzyskiwania kolejnych wyników oceny bólu w NRS. Ograniczenia Nie badaliśmy skuteczności zamaskowania sosobu leczenia, onieważ rzekonania acjentów wobec natury stymulacji mogłyby zakłócić ich oczekiwania wobec ulgi w bólu [39] i wzorce ich odowiedzi. Bezośrednie ytanie acjentów o ich rzekonanie co do rodzaju otrzymywanej stymulacji rzed zakończeniem okresu o leczeniu mogłoby zwiększyć wływ oczekiwania na odowiedzi i zakłócić identyczność ostęowania w obrębie gru. Pytanie acjentów o to samo zagadnienie o uływie okresu o leczeniu, z wymogiem oinformowania o rodzaju zastosowanej stymulacji, mogłoby zakłócić otencjalną ulgę w bólu wywołaną efektem lacebo i w związku z tym nie odejmowano takiego działania ze względów etycznych. Pacjentów oinformowano natomiast o możliwości kontaktowania się w srawie rodzaju otrzymanej stymulacji o zakończeniu udziału w badaniu - z okazji tej skorzystały dwie osoby. W oublikowanym niedawno artykule [12] zasugerowano jednak, że aktywna tdcs nasila również mechanizmy rzeciwbólowego wływu lacebo. W związku z tym jest możliwe, że oczekiwania acjentów mogły włynąć na uzyskane wyniki. WNIOSKI Podsumowując, wyniki bieżącego badania wskazują, że tdcs zmniejsza natężenie bólu u acjentów z fibromialgią, ale wielkość efektu jest mała i mało rawdoodobne, aby 26 Ból 2015, Tom 16, Nr 2, s. 16-28