(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP01/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Podobne dokumenty
Leczenie przeciwpłytkowe w niewydolności nerek (PCHN) Dr hab. Dorota Zyśko, prof. nadzw Łódź 2014

Postępowanie z chorym przed i po implantacji leczonym doustnymi lekami p-zakrzepowymi

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: ,PCT/EP99/09864 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Rekombinowane pochodne stafylokinazy czy będą idealnymi lekami trombolitycznymi?

Aneks I. Wnioski naukowe i podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu

Aspekty ekonomiczne dostępności do nowoczesnego leczenia przeciwkrzepliwego w profilaktyce udaru mózgu. Maciej Niewada

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SE00/02378 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/DE03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

WYNALAZKI BIOTECHNOLOGICZNE W POLSCE. Ewa Waszkowska ekspert UPRP

ZAPOTRZEBOWANIE NA KONCENTRAT CZYNNIKA KRZEPNIĘCIA

Nowoczesne metody leczenia

Udary mózgu w przebiegu migotania przedsionków

ZAKŁAD DIAGNOSTYKI LABORATORYJNEJ I IMMUNOLOGII KLINICZNEJ WIEKU ROZOJOWEGO AM W WARSZAWIE.

PL B1. Szczepanik Marian,Kraków,PL Selmaj Krzysztof,Łódź,PL BUP 26/ WUP 01/10

Układ krzepnięcia a znieczulenia przewodowe

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA. Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do stosowania miejscowego, 400 j.m., 200 j.m.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

NOWA KONCEPCJA KASKADY KRZEPNIĘCIA KRWI

Zaburzenia krzepnięcia diagnostyka w systemie przyłóżkowym

Całość procesów związanych z utrzymaniem krwi w stanie płynnym w obrębie łożyska naczyniowego

PL B1. PRZEDSIĘBIORSTWO PRODUKCJI FARMACEUTYCZNEJ HASCO-LEK SPÓŁKA AKCYJNA, Wrocław, PL BUP 09/13

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

PL B1. Preparat o właściwościach przeciwutleniających oraz sposób otrzymywania tego preparatu. POLITECHNIKA ŁÓDZKA, Łódź, PL

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

Ostre Zespoły Wieńcowe znaczenie leczenia przeciwpłytkowego, możliwości realizacji w polskich warunkach

KREW II ZABURZENIA HEMOSTAZY

BUDUJEMY ZDROWIE POLAKÓW, AKTYWUJĄC GENOM CZŁOWIEKA. NASZĄ PASJĄ JEST ZDROWIE, NASZĄ INSPIRACJĄ SĄ LUDZIE PRODUCENT:

PL B1. PĘKACKI PAWEŁ, Skarżysko-Kamienna, PL BUP 02/06. PAWEŁ PĘKACKI, Skarżysko-Kamienna, PL

Udar krwotoczny mózgu jako powikłanie fibrynolitycznego leczenia zawału serca

Krwotok urazowy u chorego leczonego nowoczesnymi doustnymi antykoagulantami

Aneks IV. Wnioski naukowe i podstawy do zmiany warunków pozwoleń na dopuszczenie do obrotu

Co możemy zaoferować chorym z rozpoznanym migotaniem przedsionków? Możliwości terapii przeciwkrzepliwej.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

PL B1. GULAK JAN, Kielce, PL BUP 13/07. JAN GULAK, Kielce, PL WUP 12/10. rzecz. pat. Fietko-Basa Sylwia

octaplex Zastosuj to, co niezbędne d szybkie i skuteczne działanie o dużym stopniu tolerancji

Flawopiryna roślinna alternatywa dla przeciwpłytkowego zastosowania aspiryny

Repetytorium z fizjologii hemostazy

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/IL02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

TROMBOELASTOMETRIA W OIT

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

PL B1. Ośrodek Badawczo-Rozwojowy Izotopów POLATOM,Świerk,PL BUP 12/05

Nazwa programu: LECZENIE PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI U DZIECI

PL B1. Sposób i układ do modyfikacji widma sygnału ultraszerokopasmowego radia impulsowego. POLITECHNIKA GDAŃSKA, Gdańsk, PL

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/13252 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Kiedy lekarz powinien decydować o wyborze terapii oraz klinicznej ocenie korzyści do ryzyka stosowania leków biologicznych lub biopodobnych?

Aneks III. Zmiany w odpowiednich punktach skróconej charakterystyki produktu leczniczego i ulotce dla pacjenta.

Octaplex 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP00/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Uwaga! Pojawiły się nowe doustne antykoagulanty

LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 mg fitomenadionu (Phytomenadionum) - witaminy K 1.

PL B1. AKADEMIA GÓRNICZO-HUTNICZA IM. STANISŁAWA STASZICA W KRAKOWIE, Kraków, PL BUP 26/16

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

CIBA-GEIGY Sintrom 4

Zasady postępowania w nabytych osoczowych skazach krwotocznych

(54) Sposób wydzielania zanieczyszczeń organicznych z wody

Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008 Profilaktyka i terapia krwawień u dzieci z hemofilią A i B.

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Nazwa programu: LECZENIE PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI U DZIECI

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: ,PCT/EP02/06600 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Diagnostyka różnicowa przedłużonego APTT

Prezentacja przypadku

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Leki immunomodulujące-przełom w leczeniu nowotworów hematologicznych

Wytyczne ACC/AHA dla STEMI

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Migotanie przedsionków czynniki ograniczające dostępności do współczesnej terapii

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP96/05837

TROMBOCYTY. Techniki diagnostyczne w hematologii. Układ płytek krwi. Trombopoeza SZPIK CZERWONY

Anna Durka. Opiekun pracy: Dr n. med. Waldemar Machała

PL B1 (12) O P I S P A T E N T O W Y (19) P L (11) (13) B 1 A61K 9/20. (22) Data zgłoszenia:

Czy można ograniczyć strefę udaru mózgu?

Wpływ badań klinicznych na jakość świadczeń w oddziale kardiologicznymdoświadczenia

Informator dla zlecających leczenie. LIXIANA (edoksaban) Produkt na licencji Daiichi Sankyo Europe GmbH

Wymagany poziom czynnika VIII

WYNIKI. typu 2 są. Wpływ linagliptyny na ryzyko sercowo-naczyniowe i czynność nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 z ryzykiem

Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008 Zapobieganie krwawieniom u dzieci z hemofilią A i B.

PL B1. STOLARCZYK MIROSŁAW PRZEDSIĘBIORSTWO USŁUGOWO-HANDLOWE, Kielce, PL , XI Międzynarodowe Targi Logistyczne LOGISTYKA

PL B1. Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe pochodne 2-azanorbornanu i sposób ich wytwarzania. POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL

PL B1. BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co.KG, Ingelheim am Rhein, DE , DE,

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

J CD CD. N "f"'" Sposób i filtr do usuwania amoniaku z powietrza. POLITECHNIKA LUBELSKA, Lublin, PL BUP 23/09

LECZENIE CHOROBY GAUCHERA ICD-10 E

Urologiczne leczenie paliatywne zaawansowanych raków nerki. Dr n. med. Roman Sosnowski Klinika Nowotworów Układu Moczowego, COI, Warszawa

Ułatwiona angioplastyka przyszłość czy zawiedzione nadzieje

Udar Mózgu opłaca się o nim mówić

PL B1. GALISZ WOJCIECH OBRÓBKA I MONTAŻ URZĄDZEŃ DO CELÓW SPORTOWYCH, Jastrzębie Zdrój, PL BUP 08/11

Biological activity of a new recombinant thrombolytic and antithrombotic agent with higher fibrin affinity a staphylokinase variant

CHIRURGICZNE LECZENIE ZWĘŻEŃ TĘTNIC SZYJNYCH

PL B1. UVEX ARBEITSSCHUTZ GMBH, Fürth, DE , DE, STEFAN BRÜCK, Nürnberg, DE BUP 19/

Dlaczego potrzebne było badanie?

Dlaczego potrzebne było badanie?

Warszawa, dnia 27 grudnia 2018 r. Poz ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 13 grudnia 2018 r.

Zastosowanie antykoagulacji cytrynianowej w ciągłej terapii nerkozastępczej u niemowląt z ostrym uszkodzeniem nerek.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

PL B1. INSTYTUT TELE- I RADIOTECHNICZNY, Warszawa, PL BUP 14/11. PIOTR GAWRYŚ, Warszawa, PL WUP 11/12

ANEKS III ZMIANY W CHARAKTERYSTYKACH PRODUKTÓW LECZNICZYCH I ULOTCE DLA PACJENTA

Transkrypt:

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 205878 (21) Numer zgłoszenia: 361855 (22) Data zgłoszenia: 20.12.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 20.12.2001, PCT/EP01/015132 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 27.06.2002, WO02/49665 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 38/36 (2006.01) A61K 38/48 (2006.01) A61K 38/43 (2006.01) A61P 7/00 (2006.01) A61P 7/04 (2006.01) (54) Zastosowanie aktywowanego VII czynnika krzepnięcia do wytwarzania leku do leczenia krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym lub fibrynolitycznym (30) Pierwszeństwo: 21.12.2000, EP, 00128252.4 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 04.10.2004 BUP 20/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.06.2010 WUP 06/10 (73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, DE (72) Twórca(y) wynalazku: CORD SKAMIRA, Ummendorf, DE JEAN MARIE STASSEN, Leuvan, BE GERHARD HEUSEL, Ummendorf, DE WOLFGANG WIENEN, Bieberach, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Mirosława Ważyńska PL 205878 B1

2 PL 205 878 B1 Opis wynalazku Zastosowanie aktywowanego VII czynnika krzepnięcia do wytwarzania leku do leczenia krwawień wywołanych leczenie: trombolitycznym lub fibrynolitycznym Wynalazek dotyczy zastosowania aktywowanego VII czynnika krzepnięcia do wytwarzania leku do leczenia poważnych krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym lub fibrynolitycznym Układ hemostazy, obejmujący płytki krwi, krzepnięcie krwi oraz fibrynolizę, odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu przepływu i ograniczaniu utraty krwi w przypadku uszkodzenia naczynia krwionośnego. W przypadku takiego uszkodzenia, płytki krwi przylegają do ściany naczynia, ulegają agregacji i tworzą czop, konsolidowany siecią fibryny wytworzonej w wyniku aktywacji procesów krzepnięcia na drodze aktywacji czynnika VII, czynnika X i protrombiny. Po ustaniu utraty krwi rozpoczyna się proces gojenia rany, po którym następuje rozpuszczenie czopu przez układ fibrynolityczny w wyniku powstawania plazminy, indukowanego tkankowym aktywatorem plazminogenu (t-pa). W stanach patologicznych, jak np. w chorobach układu sercowo-naczyniowego, cały układ może wymknąć się spod prawidłowej regulacji fizjologicznej i spowodować całkowite zamknięcie naczynia krwionośnego, obserwowane np. po uszkodzeniu blaszki miażdżycowej. W leczeniu takiej zakrzepowej niedrożności - celem przywrócenia przepływu krwi - stosuje się leczenie trombolityczne (poz. 1 piśmiennictwa). Leczenie trombolityczne obejmuje skojarzone stosowanie środka przeciwpłytkowego (np. kwasu acetylosalicylowego), środka przeciwkrzepliwego (np. heparyny) oraz środka fibrynolitycznego (np. tkankowego aktywatora plazminogenu, streptokinazy, stafylokinazy, urokinazy lub ich pochodnych). Połączenie tych środków, aczkolwiek bardzo skuteczne pod względem terapeutycznym, wiąże się z istotnym ryzykiem wystąpienia powikłań krwotocznych, w tym udaru krwotocznego (pozycje piśmiennictwa 2,3). Poważne krwawienie występuje u znacznej liczby pacjentów poddawanych terapii fibrynolitycznej. Wyniki najnowszego dużego badania klinicznego z leczeniem fibrynolitycznym (badanie Assent-2 z udziałem 16949 pacjentów) podają, że częstość występowania krwotoku wewnątrzczaszkowego wynosi 0,93% w przypadku tenekteplazy (pochodna tkankowego aktywatora plazminogenu (t-pa) i 0,94% dla alteplazy (również pochodna t-pa), a powikłania krwotoczne zlokalizowane poza ośrodkowym układem nerwowym występowały w 26,43% i 28,95% odpowiednio dla tenekteplazy i alteplazy. Przetoczenie krwi konieczne było w 4,25% i 5,49%. Zgon lub udar, niezakończony zgonem, po 30 dniach występował odpowiednio u 7,11% pacjentów, w przypadku stosowania tenekteplazy i u 7,04% w przypadku stosowania alteplazy (pozycja piśmiennictwa 3). Istnieje, zatem potrzeba opracowania leku, który stanowiłby dla lekarza antidotum do odwracania takich, wywołanych leczeniem fibrynolitycznym, poważnych krwawień czy krwotoków, niezależnie od zastosowanego leku trombolitycznego u pacjenta, u którego takie krwotoki występują, np. u ludzi lub zwierząt. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie aktywowanego VII czynnika krzepnięcia (VIla) do wytwarzania leku do leczenia poważnych krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym / fibrynolitycznym wykorzystując dowolną postać naturalnego lub rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu, jak przykładowo alteplaza lub reteplaza, duteplaza, saruplaza, rekombinowany DSPA alfa 1 (BAT PA), streptokinaza, stafylokinaza, w tym pegylowana stafylokinaza i mutanty stafylokinazy pozbawione działań immunogennych lub wykazujące osłabione działania, urokinaza, urokinaza jednołańcuchowa, leki trombolityczne trzeciej generacji, wybrane przykładowo amediplaza, tenekteplaza, monteplaza, lanoteplaza, pamiteplaza lub ich terapeutycznie dopuszczalna pochodna. Krwawienie to oznacza krwotok wewnątrzczaszkowy. Lek nadaje się do dostarczania skutecznej ilości czynnika Vila drogą iniekcji dożylnej w postaci bolusa lub dożylnej infuzji. Skuteczna ilość czynnika VIla obejmuje jedną lub więcej pojedynczych iniekcji dożylnych w postaci bolusa, około 3000-6000 IU, co odpowiada około 60-120 µg rekombinowanego czynnika VIla na kilogram masy ciała i/lub -podczas stosowania drogą iniekcji dożylnej -500-1500 IU, co odpowiada około 10-30 µg rekombinowanego czynnika VIla na kilogram masy ciała, na godzinę. Skuteczną ilość czynnika VIla podaje się w postaci powtarzanych iniekcji dożylnych w postaci bolusa w odstępach, około co 2 godziny. Wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że cel ten można osiągnąć dzięki zastosowaniu aktywowanego VII czynnika krzepnięcia (VIla). Czynnik VII jest zależną od witaminy K glikoproteiną, syntetyzowaną w warunkach fizjologicznych i wydzielaną do krwi w postaci jednołańcuchowej cząsteczki złożonej z 406 reszt aminokwasowych.

PL 205 878 B1 3 Aktywacja czynnika VII do czynnika VIla obejmuje hydrolizę pojedynczego wiązania peptydowego pomiędzy Arg-152 a Ile-153, a w wyniku tego powstaje cząsteczka dwułańcuchowa, złożona z łańcucha lekkiego, zawierającego 152 reszty aminokwasowe oraz łańcucha ciężkiego, zawierającego 254 reszty aminokwasowe, połączone pojedynczym wiązaniem dwusiarczkowym. W postaci aktywowanej białko to zachowuje się jak proteaza serynowa, biorąca udział w zewnątrzpochodnym szlaku kaskady krzepnięcia krwi. Po ekspozycji czynnika tkankowego (TF) w miejscu uszkodzonej ściany naczyniowej powstaje kompleks z czynnikiem VII, czego skutkiem jest powstanie aktywowanego czynnika VII (czynnika VIla), kompleks TF z czynnikiem Vila aktywuje czynnik X z wytworzeniem czynnika Xa, który z kolei przekształca protrombinę do trombiny. Trombina odgrywa kluczową rolę w krzepnięciu krwi i gojeniu się ran. W początkowej fazie uszkodzenia naczynia stymuluje ona agregację płytek krwi i powstawanie fibryny, po czym następuje stymulacja wzrostu komórek, co nasila procesy naprawy uszkodzonego naczynia krwionośnego (pozycja piśmiennictwa 1). Rekombinowany czynnik VII (rfvii) ulega ekspresji w komórkach nerki niemowląt chomika po transfekcji komórkowej ludzkim DNA kodującym czynnik VII i jest przekształcany do aktywowanego czynnika VII (rfviia) podczas czyszczenia (pozycja piśmiennictwa 4). Rekombinowany czynnik VIIa dostępny jest na rynku w postaci NovoSeven (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dania) i jest coraz częściej stosowany w leczeniu epizodów krwawienia w całym szeregu chorób związanych z krwawieniem, przede wszystkim u pacjentów z hemofilią z inhibitorami czynnika VII lub IX w przypadkach, gdy inne formy leczenia okazały się nieskuteczne (pozycje piśmiennictwa 5-10). Niemniej jednak pomimo, około 13-letniego doświadczenia z tym lekiem, nigdy nie sugerowano ani nie badano stosowania czynnika Vila do odwracania poważnych krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym. Osobie, u której występują poważne krwawienia czy krwotok, podaje się skuteczne ilości aktywowanego VII czynnika krzepnięcia (Vila) lub jego czynnościowej pochodnej. Jest to szczególnie użyteczne w leczeniu ssaków, także ludzi. Ludzki oczyszczony czynnik VIla, odpowiedni do stosowania według wynalazku, można izolować ze źródeł naturalnych lub - korzystnie - wytwarzać technikami rekombinacji DNA, jak opisano w 20, pozycji piśmiennictwa. Czynnik VIla wytwarzany technikami rekombinacji może być zasadniczo identyczny z naturalnym czynnikiem VIla, jak to się dzieje w przypadku produktu NovoSeven firmy Novo Nordisk. Określenie czynnościowa pochodna dotyczy zmodyfikowanej pochodnej czynnika VIIa o zasadniczo tej samej aktywności biologicznej. Takie czynnościowe pochodne czynnika VIla można wytwarzać np. drogą swoistej w stosunku do miejsca mutagenezy sekwencji kwasu nukleinowego kodującej czynnik VII, w wyniku tego powstają rekombinowane białka o sekwencji aminokwasowej różniącej się jedną lub większą liczbą reszt aminokwasowych od sekwencji występującej w naturze. Takie modyfikacje mogą np. obejmować delecje aminkowasów, insercje, addycje, podstawienia, zamianę i inwersję. Przeprowadzić można również użyteczne modyfikacje post-translacyjne, np. eliminację lub zmiany wzorca glikozylacji. Lek trombolityczny/fibrynolityczny stosowany w terapii trombolitycznej/fibrynolitycznej może obejmować dowolną postać występującego w naturze lub rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu, jak np. alteplaza lub reteplaza, duteplaza, saruplaza, rekombinowany DSPA alfa 1 (BAT PA), streptokinaza, anistreplaza, stafylokinaza, w tym pegylowana stafylokinaza i mutanty stafylokinazy pozbawione działań immunogennych lub wykazujące osłabione działania, urokinaza, urokinaza jednołańcuchowa oraz dowolna substancja spośród znanych fachowcom leków trombolitycznych trzeciej generacji, jak np. amediplaza, tenekteplaza, monteplaza, lanoteplaza, pamiteplaza (pozycje piśmiennictwa 2,3,11-15,19) lub ich dowolna farmaceutycznie dopuszczalna pochodna. Korzystnie lek lub kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik VIla będzie podawana drogą dożylnej iniekcji w postaci bolusa lub drogą przerywanej lub ciągłej infuzji dożylnej. Użyteczne może być także połączenie pojedynczej iniekcji dożylnej w postaci bolusa, po którym następuje dożylna infuzja czynnika VIla. Do preparatów farmaceutycznych odpowiednich do stosowania w postaci iniekcji lub infuzji należą sterylne roztwory wodne i sterylne proszki do samodzielnego wytwarzania sterylnych roztworów, podawanych drogą iniekcji lub infuzji. Ogólnie, ostateczne roztwory będą zawierały również odpowiednie sole oraz inne środki dodatkowe, znane fachowcom. Np. odtwarzany roztwór wodny Novo- Seven, wytwarzany i sprzedawany przez Novo Nordisk, zawiera 3 mg/ml chlorku sodu, 1,5 mg/ml

4 PL 205 878 B1 dwuwodzianu chlorku wapnia, 1,3 mg/ml N-glicyloglicyny, 0,1 mg/ml polisorbatu 80 i 30 mg/ml mannitolu. Dawka podawanego czynnika VIla jest zmienna i zależy m.in. od wieku i stanu fizycznego konkretnego pacjenta, nasilenia leczonych powikłań krwotocznych oraz wybranej drogi stosowania. Fachowiec może łatwo ustalić odpowiednie dawkowanie. Typowo odpowiedni zakres dawkowania czynnika VIla stosowanego drogą dożylnej iniekcji w postaci bolusa wynosi około 3000-6000 IU (jednostki międzynarodowe; zgodnie z pierwszym standardem międzynarodowym dotyczącym czynnika VIIa 89/688), co odpowiada około 60-120 µg rekombinowanego czynnika VIla na kilogram masy ciała. Korzystnie zakres dawkowania podczas stosowania drogą dożylnej iniekcji w postaci bolusa wynosi 4500-6000 IU na kilogram masy ciała. Ponieważ ustrojowy okres półtrwania rekombinowanego czynnika VIla wynosi jedynie 2-3 godziny, konieczne mogą być powtarzane iniekcje w postaci bolusa dożylnego we względnie krótkich odstępach czasu, wynoszących korzystnie 2-3 godziny, korzystniej 2 godziny. Tam, gdzie jest to właściwe, początkowe odstępy czasu można wydłużyć do np. 4, 6, 8, 12 godzin w późniejszym przebiegu leczenia. Tam, gdzie jest to właściwe z terapeutycznego punktu widzenia, iniekcję dożylną w postaci bolusa należy wykonać w czasie około 2-5 minut. Odpowiednim schematem dawkowania przerywanej infuzji czynnika VIla może być około 4500- -6000 IU na kilogram masy ciała, co 2-6 godzin. Odpowiednie dawkowanie czynnika VIla w przypadku infuzji ciągłej może wynosić około 500- -1500 IU/kilogram/godzinę, co odpowiada około 10-30 µg rfviia/kilogram/godzine. Tam, gdzie jest to odpowiednie, ciągłą infuzję czynnika VIla poprzedzać może pojedyncza iniekcja w bolusie, w dawce około 4500-6000 IU na kilogram masy ciała. Wyniki poprzednich badań z ciągłą infuzją rekombinowanego czynnika VIla (pozycje piśmiennictwa 17,18) wskazują, że leczenie czynnikiem VIla podawanym drogą ciągłej infuzji będzie skuteczne przy zastosowaniu niższej całkowitej dawki leku w porównaniu ze stosowaniem drogą iniekcji w bolusie. Ponieważ do chwili obecnej częstość występowania działań ubocznych w znanych zastosowaniach czynnika VIla jest niska i nie występują objawy biochemiczne wskazujące na trombogenność lub koagulopatię ze zużycia, należy oczekiwać, że aktywowany czynnik VIla skutecznie odwraca poważne krwawienia związane z leczeniem trombolitycznym bez wywierania wyraźnie szkodliwych działań u pacjenta. Piśmiennictwo 1. Stassen JM, Nyström Å. A historical review on thrombosis and hemostasis. Ann Plast Surgery 1997; 39: 317-329. 2. The GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993 Sep 2; 329 (10): 673-82. 3. Assent-2. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet 1999 Aug 28; 354(9180): 716-22 4. Thim L, Bjoern S, Christensen M, Nicolaisen EM, Lund-Hansen T, Pedersen AH, Hedner U. Amino acid sequence and posttranslational modifications of human factor Vila from plasma and transfected baby hamster kidney cells. Biochemistry. 1988; 27:7785-93. 5. Macik BG, Hohneker J, Roberts HR, Griffin AM. Use of recombinant activated factor VII for treatment of a retropharyngeal hemorrhage in a hemophilic patient with a high titer inhibitor. Am J Hematol. 1989; 32:232-4. 6. Kenet G, Walden R, Eldad A, Martinowitz U. Treatment of traumatic bleeding with recombinant factor Vila. Lancet 1999; 354:1879. 7. White B, McHale J, Ravi N, Reynolds J, Stephens R, Moriarty J, Smith OP. Successful use of recombinant FVIIa (NovoSeven ) in the management of intractable post-surgical intra-abdominal haemorrhage. Br J Haematol 1999; 107:677-8. 8. Al Douri M, Shafi T, Al Khudairi D, Al Bokhari E, Black L, Akinwale N, Osman Musa M, Al Homaidhi A, Al Fagih M, Borum Andreasen R. Effect of the administration of recombinant activated factor VII (rfviia; NovoSeven ) in the management of severe uncontrolled bleeding in patients undergoing heart valve replacement surgery. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000 Suppl 1:S121-7. 9. Negrier C, Lienhart A, Overall experience with NovoSeven TM. Blood Coagul Fibrinolysis 2000 Suppl 1:S19-24.

PL 205 878 B1 5 10. Wong WY, Huang WC, Miller R, McGinty K, Whisnant JK Clinical efficacy and recovery levels of recombinant FVIIa (NovoSeven TM) in the treatment of intracranial haemorrhage in severe neonatal FVII deficiency. Haemophilia 2000; 6:50-4. 11. Gissi International Study Group. In-hospital mortality and clinical course of 20,891 patients with suspected acute myocardial infarction randomised between alteplase and streptokinase with or without heparin. The Lancet. 1990; 336:71-5. 12. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1997; 337:1118-2. 13. Van de Werf F, Cannon CP, Luyten A, Houbracken K, McCabe CH, Berioli S, Bluhmki E, Sarelin H, Wang-Clow F, Fox NL, Braunwald E. Safety assessment of single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in acute myocardial infarction: the ASSENT-1 trial. The ASSENT-1 Investigators. Am Heart J. 1999; 137:786-91. 14. Collen D, Sinnaeve P, Demarsin E, Moreau H, De Maeyer M, Jespers L, Laroche Y, Van De Werf F. Polyethylene glycol-derivatized cystein-substitution variants of recombinant staphylokinase for single-bolus treatment of acute myocardial infarction. Circulation. 2000; 102:17 66-72. 15. Laroche Y, Heymans S, Capaert S, De Cock F, Demarsin E, Collen D. Recombinant staphylokinase variants with reduced antigenicity due to elimination of B-lymphocyte epitopes. Blood. 2000; 96:1425-32. 16. Hedner U. Dosing and Monitoring NovoSeven TM treatment, Haemostasis 1996; 26 (suppl 1): 102-108. 17.Schulman S, Bech Jensen M, Varon D, Keller N, Gitel S, Horoszowski H, Heim M, Martinowitz U. Feasibility of using recombinant factor Vila in continuous infusion. Thromb Haemost. 1996 Mar;75(3): 432-6. 18. Baudo F, Redaelli R, Caimi TM, Mostarda G, Somaini G, de Cataldo F. The continuous infusion of recombinant activated factor Vila (rfviia) in patients with factor VIII inhibitors activates the coagulation and fibrinolytic systems without clinical complications. Thromb Res. 2000; 99:21-4. 19. Verstraete M. Third-generation thrombolytic drugs. Am J Med. 2000; 109:52-8. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie aktywowanego VII czynnika krzepnięcia (VIla) do wytwarzania leku do leczenia poważnych krwawień wywołanych leczeniem trombolitycznym/fibrynolitycznym wykorzystując dowolną postać naturalnego lub rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu, jak przykładowo alteplaza lub reteplaza, duteplaza, saruplaza, rekombinowany DSPA alfa 1 (BAT PA), streptokinaza, stafylokinaza, w tym pegylowana stafylokinaza i mutanty stafylokinazy pozbawione działań immunogennych lub wykazujące osłabione działania, urokinaza, urokinaza jednołańcuchowa, leki trombolityczne trzeciej generacji, wybrane przykładowo amediplaza, tenekteplaza, monteplaza, lanoteplaza, pamiteplaza lub ich terapeutycznie dopuszczalna pochodna. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że krwawienie oznacza krwotok wewnątrzczaszkowy. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że lek nadaje się do dostarczania skutecznej ilości czynnika Vila drogą iniekcji dożylnej w postaci bolusa lub dożylnej infuzji. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że skuteczna ilość czynnika VIla obejmuje jedną lub więcej pojedynczych iniekcji dożylnych w postaci bolusa, około 3000-6000 IU, co odpowiada około 60-120 µg rekombinowanego czynnika VIla na kilogram masy ciała i/lub - podczas stosowania drogą iniekcji dożylnej -500-1500 IU, co odpowiada około 10-30 µg rekombinowanego czynnika VIla na kilogram masy ciała, na godzinę. 5. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, znamienne tym, że skuteczną ilość czynnika VIla podaje się w postaci powtarzanych iniekcji dożylnych w postaci bolusa w odstępach, około co 2 godziny.

6 PL 205 878 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.