Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego; Centrum Diagnostyczno-Lecznicze INTERLAB w Poznaniu Krystyna Zawilska Zasady postępowania w nabytych osoczowych skazach krwotocznych Praktyka hematologiczna Warszawa, 11-12 kwietnia 2014 r.
Nabyte skazy osoczowe plan wykładu Polekowe - po antagonistach witaminy K - po nowych doustnych lekach przeciwkrzepliwych W chorobach wątroby i w niedoborze witaminy K W rozsianym krzepnięciu wewnątrznaczyniowym (DIC) Z autoimmunizacji - nabyta hemofilia - nabyty zespół von Willebranda
Wskazania do stosowania antagonistw witaminy K - skala problemu Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Choroba niedokrwienna serca Udar niedokrwienny mózgu Protezy zastawkowe serca Migotanie przedsionków - wskazanie do DAK u 70 80% chorych (w USA ~ 2,3 mln osób) W Polsce na migotanie przedsionków choruje ~500 000 osób
Wpływ antagonistów witaminy K na syntezę czynników zespołu protrombiny Układ wewnątrzpochodny XII PK XI WK IX VIII VII Układ zewnątrzpochodny Czynnik tkankowy (TF) VWF PL Wspólna droga XIII Na podstawie slajdu: Prof. J. Windyga, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa. PL V X PROTROMBINA (II) FIBRYNOGEN (I) FIBRYNA Wit.K Acenokumarol Warfaryna
Powikłania krwotoczne leczenia antagonistami witaminy K Częstość dużych powikłań krwotocznych (0,3 0,5%/rok) zależy od INR (zawartość witaminy K w diecie, interakcje z innymi lekami), skojarzenie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi, wiek, choroby współistniejące (choroba nowotworowa, niewydolność nerek, niedokrwistość), uwarunkowanie genetyczne ~ ⅓ pacjentów wymaga małej dawki warfaryny 21 mg/tydz., ~ 12 % pacjentów wymaga dużej dawki warfaryny 49 mg/tydz.
Budnitz DS et al. N Engl J Med 2011; 365: 2002-2012.
Leczenie powikłań krwotocznych związanych ze stosowaniem antagonistów witaminy K Powrót INR do wartości prawidłowych - działanie witaminy K (5 10 mg) podanej i.v. ujawnia się po 2 h, a powrót INR do normy - po 24 h Leczenie substytucyjne: Koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC) dawka 25 50 j./kg (w zależności od INR), dawka maks. 3000 j. - zawartość czynników II, VII, IX, X ~25 razy większa niż w FFP - maksymalne działanie po 10 min. Grupa ds. Hemostazy PTHiT. J Transf Med. 2013; 6: 41-47.
Leczenie powikłań krwotocznych związanych ze stosowaniem antagonistów witaminy K (2) Leczenie substytucyjne d.c. Osocze świeżo mrożone (FFP) 10-30 ml/kg m.c. - wymóg znajomości grupy krwi chorego - konieczność rozmrożenia (30-45 min.) - powolne działanie, długi czas przetaczania - duża objętość - niebezpieczeństwo przeciążenia krążenia i wystąpienia zespołu TRALI - trudność w wyliczeniu dawki (zwykle niedoszacowanie objętości) rviia - zastosowanie off-label Grupa ds. Hemostazy PTHiT. J Transf Med. 2013; 6: 41-47.
Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe
Cecha Właściwości nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych Rywaroksaban Apiksaban Dabigatran Punkt uchwytu Czynnik Xa Czynnik Xa Trombina Prolek Nie Nie Tak Czas do C max. 2 4 h 3 4 h 0,5 2 h Sposób podawania 1 x dz. 2 x dz. 2 x dz. Czas półtrwania 7 11 h 12 h 12 17 h Wydalanie nerkowe Konieczność monitorowania 33% 25% 80% Nie Nie Nie Interakcje CYP3A4, P-gp CYP3A4, P-gp P-gp P-gp -P-glikoproteina
Odwracanie antykoagulacyjnego działania NDA - brak swoistego antidotum! Krótki okres półtrwania (5-13 h) - czas najlepszym antidotum w krwawieniach niezagrażających życiu - desmopresyna (?) - kwas traneksamowy - toczenie KKCz, KKP (jeśli liczba płytek < 60 G/l lub trombocytopatia) Eteksylan dabigatranu (cząstka lipofilna) - węgiel aktywowany (najpóźniej w ciągu 1-2 h od zażycia leku) - hemodializa - usunięcie 49% - 68% dabigatranu/4 h - w trakcie badań humanizowane monoklonalne przeciwciało (adabi-fab) Siegal DM, et al. Blood 2014; 123: 1152-1158.
Odwracanie antykoagulacyjnego działania NDA (2) PCC - koncentrat czynników rodziny protrombiny 25 j./kg, dawka może być powtórzona 1-2.krotnie (wskazanie pozarejestracyjne) apcc 50 j.m./kg, maksymalnie 200 j.m./kg/d (wskazanie pozarejestracyjne) Rekombinowany czynnik VIIa (rviia) 90 μg/kg (wskazanie pozarejestracyjne) W trakcie badań Andeksanet alfa (Portola Pharmaceuticals) - niemal całkowicie odwraca działanie wszystkich leków hamujących czynnik Xa
Witamina K jest niezbędna do potranslacyjnej modyfikacji czynników zespołu protrombiny Układ wewnątrzpochodny XII PK XI WK IX PL VIII VII Układ zewnątrzpochodny Czynnik tkankowy (TF) VWF Wspólna droga Następstwem niedoboru witaminy K jest zmniejszenie aktywności czynników II, VII, IX, X XIII Na podstawie slajdu: Prof. J. Windyga, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa. PL V X PROTROMBINA (II) FIBRYNOGEN (I) FIBRYNA Wit.K
Skaza krwotoczna z niedoboru witaminy K Dzienne zapotrzebowanie: 100-200 μg Przyczyny: a) Upośledzone wytwarzanie witaminy K i niedostateczna podaż w pożywieniu - brak flory bakteryjnej jelit (choroba krwotoczna noworodków) - wyjałowienie jelita poprzez stosowanie antybiotyków b) Upośledzone wchłanianie witaminy K - zahamowanie wydzielania żołci do światła jelita - zespół upośledzonego wchłaniania - wpływ leków (np. cholestyramina)
Skaza krwotoczna z niedoboru witaminy K Diagnostyka: PT APTT czynniki II, VII, IX, X czynnik V, VIII n Leczenie - witamina K 5-20 mg/d - FFP 15 ml/kg - PCC 25 50 j./kg - rviia 50-100 μg/kg
Laboratoryjna diagnostyka zaburzeń hemostazy w chorobach wątroby APTT PT (czynniki I, II, V, VII, IX, X, XI, XIII) Małopłytkowość Aktywator fibrynolizy Czynnik von Willebranda, czynnik VIII Aktywność naturalnych antykoagulantów (antytrombina, białko C, białko S, TFPI) Inhibitory plazminy
APTT i PT zależą tylko od aktywności czynników krzepnięcia
APTT i PT pomijają wpływ inhibitorów krzepnięcia (AT, PC, PS i TFPI są obniżone w chorobach wątroby)
Generacja trombiny i całkowita aktywność fibrynolityczna w marskości wątroby Tripodi, et al. Hepatology 2005; 41: 553-558. Tripodi, et al. Hepatology 2006; 44: 1039 1040. Lisman T, et al. Gastroenterology 2001; 121: 131-139.
Równowaga hemostatyczna w chorobach wątroby
Dlaczego pacjenci z przewlekłymi chorobami wątroby krwawią? Zaburzenia hemostazy Nadciśnienie wrotne Dysfunkcja śródbłonka Współistniejąca niewydolność nerek
Leczenie krwawień w przewlekłych chorobach wątroby Osocze świeżo mrożone FFP 15 30 ml/kg Koncentrat płytek krwi KKP (jeśli l. płytek <60 G/l) Koncentrat czynników zespołu protrombiny PCC 20 25 j./kg Rekombinowany czynnik VIIa (rviia) 100 μg/kg Leki antyfibrynolityczne
DIC
DIC zaburzenie zakrzepowo-krwotoczne Objaw kliniczny Częstość występowania (%) Krwawienia 64 Niewydolność nerek 25 Niewydolność wątroby 19 Niewydolność oddechowa 16 Wstrząs Levi M, et al. Haemostasis and Thrombosis 2013: 962-972. 14
Kryteria diagnostyczne ostrego DIC (Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761 767) Badanie Wynik Liczba płytek krwi G/L >100 50-100 <50 Markery fibrynowe (FDP, rozpuszczalne monomery fibryny, dimer D) Przedłużenie czasu protrombinowego o w normie mierny wzrost znaczny wzrost <3 sek 4-6 sek >6 sek Stężenie fibrynogenu g/l >1,0 <1,0 Liczba punktów 0 1 2 0 2 3 0 1 2 0 1 Wynik 5 punktów uzasadnia rozpoznanie ostrego DIC. Wskazane codzienne powtarzanie obliczenia punktów
Leczenie DIC Szybkie i efektywne leczenie choroby podstawowej FFP (15 30 ml/kg co 12 24h) u pacjentów objawami skazy krwotocznej, jeśli APPT i/lub PT 1,5 razy norma, albo jeśli stężenie fibrynogenu <1,5 g/dl KKP u pacjentów z objawami skazy krwotocznej, jeśli liczba płytek krwi <50 G/L, u pacjentów z dużym ryzykiem krwawień - <20 G/L Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761 767.
Leczenie DIC (2) Krioprecypitat (1-2 opakowania/10 kg co 24h) u pacjentów krwawiących, gdy stężenie fibrynogenu <1,5 g/dl, pomimo toczenia FFP Koncentrat fibrynogenu (20 40 mg/kg) PCC (20 40 ml), jeśli toczenie FFP nie jest możliwe (np. z powodu przeciążenia objętościowego) Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761 767.
Leczenie DIC leki przeciwkrzepliwe Heparyna w terapeutycznej dawce - w przypadkach z przeważającymi objawami zakrzepowymi (brak randomizowanych prób klinicznych). Poleca się HDCz U chorych w ciężkim stanie, bez objawów krwawienia HDCz albo HNF w dawce profilaktycznej w celu zapobiegania ŻChZZ (wpływ na przebieg kliniczny DIC nie został zbadany) Koncentraty antytrombiny, rekombinowanej ludzkiej trombomoduliny, aktywowanego białka C - brak danych na temat wpływu na przebieg kliniczny DIC. U niektórych pacjentów można rozważyć ich toczenie Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761 767.
Leczenie DIC leczenie antyfibrynolityczne W znacznej większości przypadków DIC leki antyfibrynolityczne nie powinny być stosowane. Bezwzględnie przeciwwskazane : - w przypadkach DIC z niedokrwiennym uszkodzeniem narządów - u chorych z krwiomoczem - u chorych z niewydolnością nerek - w przewlekłym DIC Leki antyfibrynolityczne są przydatne w leczeniu postaci DIC z nadmierną fibrynolizą np. we wczesnym okresie leczenia ostrej białaczki promielocytowej lub w raku prostaty, gdy stężenie alfa-2 antyplazminy we krwi jest zmniejszone. Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761 767.
Nabyta hemofilia
J.Windyga. J.Transf.Med. 2010; 4 : 132 Date Presentation title 32
Leczenie krwawień w nabytej hemofilii Pierwsza linia Preparaty omijające etap czynnika VIII - apcc 50 100 j.m. co 8-12 h (maks. 200 j.m./d) Druga linia Koncentrat czynnika VIII Desmopresyna Immunoadsorpcja i/lub plazmafereza + czynnik VIII - rviia 90-120 μg/kg co 2-3 h Uwaga: brak możliwości monitorowania Wytyczne UKHCDO - Collins PE, et al. Br J Haematol 2013; doi: 10.1111/bjh.12463
Leczenie krwawień w nabytej hemofilii w przypadkach opornych na 1.liniowe leczenie Leczenie sekwencyjne apcc 30-100 j.m./kg co 6 12 h na przemian z 1-3 dawkami rviia po 90-270 μg/kg Leczenie skojarzone apcc 20 30 j.m./kg + rviia 30 70 μg/kg co 6 12 h (możliwe powikłania zakrzepowe) W trakcie badań rekombinowany świński czynnik VIII pozbawiony domeny B
Nabyty zespół von Willebranda Wiązanie z komórkami nowotworowymi Wiązanie z przeciwciałami Zwiększona proteoliza Zespoły limfoproliferacyjne 50% Nowotwory mieloproliferacyjne 15% Inne nowotwory 5% Choroby autoimmunologiczne 10% Stenoza aortalna Wady wrodzone serca 20% LVAD?
Diagnostyka nabytego zespołu von Willebranda APTT, czas okluzji w PFA+100 Antygen vwf (vwf: Ag) Aktywność vwf (vwf:rco) Aktywność czynnika VIII (FVIII:C) Propeptyd vwf (vwfpp) Przeciwciało przeciwko vwf (anti-vwf Ab) Analiza multimerów vwf
Leczenie nabytego zespołu von Willebranda Leczenie choroby podstawowej Leczenie krwawień - desmopresyna 0,3 μg/kg - koncentraty czynnika VIII/vWF 30 100 j./kg (wg monitorowanej aktywności) - r-czynnik VIIa 90 μg/kg co 2-4 h - immunoglobuliny dożylne 1,0/kg/24 h przez 2 dni - kwas traneksamowy 20-25 mg/kg co 8 12 h - plazmafereza z wymiennym podawaniem FFP Leki immunosupresyjne
Koniec! dziękuję za uwagę! e.mail: k.zawilska@interia.pl