Nowe leki przeciwkrzepliwe zamiast Warfaryny

Transkrypt

1 Nowe leki przeciwkrzepliwe zamiast Warfaryny Czy jesteśmy na to gotowi? Mirosław Dłużniewski Katedra i Klinika Kardiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny Mazowiecki Szpital Bródnowski Bródnowskie Centrum Kliniczne

2 Codzienność Kardiologa. jak głęboko penetrować w układ krzepnięcia? - leczenie na dni i na lata! chory z migotaniem przedsionków chory z ostrym zespołem wieńcowym / ZS chory z wadą zastawkową serca

3 Interwencje na naczyniach wieńcowych OZW Chorzy ze STEMI Implantacja STENTU BMS Implantacja STENTU DES AF PCI bez STENTU OZW Chorzy ze NSTEMI Implantacja STENTU BMS Implantacja STENTU DES PCI bez STENTU AF Chorzy po planowej PCI Implantacja STENTU BMS Implantacja STENTU DES PCI bez STENTU AF PODWÓJNE leczenie p/płytkowe POTRÓJNE p/zakrzepowe

4 Praktyka kliniczna Podwójna terapia przeciwpłytkowa Potrójna terapia ASA, Klopidogrel, DAK dla pts po implantacji stentu dla pts po implantacji stentu z migotaniem przedsionków ASA + Klopidogrel sama terapia DAK mniej skuteczne niż DAK w prewencji udaruu pts z AF niewystarczająco skuteczna w prewencji zakrzepicy w stencie

5 Praktyka kliniczna Chory W.K. lat 72 OZW /NSTEMI/ nadciśnienie od lat dobrze kontrolowane migotanie przedsionków utrwalone > 2 lat TIA 2 lata temu od TIA Warfaryna ~ 5 mg (INR 2-3,0) KORONAROGRAFIA niedrożny GPZ 7 seg. Naczynie udrożniono - PTCA STENT /BMS/ DAK ASA 75 mg Klopidogrel 75 mg IPP 5-ta doba krwawienie z GOPP Hb 12,6 g% 10,5 g%

6 Praktyka kliniczna Chory W.K. lat 72 OZW /NSTEMI/ PTCA STENT / BMS 5-ta doba krwawienie z GOPP kolejne 12 m-cy? po ustąpieniu krwawienia (gastroskopia, IPP-iv) potrójna terapia 4 tyg. od 5 tyg. DAK + ASA lub DAK + Klopidogrel do 12 m-cy podwójna terapia p/płytkowa leczenie pomostowe heparyną s.c. (4 tyg.?) plus dwa leki p/płytkowe

7 Praktyka kliniczna Chory W.K. lat 72 OZW /NSTEMI/ PTCA STENT / BMS 5-ta doba krwawienie z GOPP Ryzyko udaru kolejne 12 m-cy? CHA-2-DS-2-VASC 6 pkt ~ 10% / rok CHADS-2 3 pkt ~ 6-18% / rok Ryzyko krwawienia HAS-BLED >3 pkt wysokie ryzyko!

8 Praktyka kliniczna Chory T.W. lat 61 po ZS 6 m-cy sztuczna zastawka mitralna EF ~ 35% -40% AF przetrwałe (?) ASA zatrucie Alkoholowe krwawienie z DAK przewodu Aspat 250 j pokarmowego Alat 350 j INR Bilirubina 3 mg% 2,0 2,5 (?) ECHO Hb 10,5 g% skrzeplina na zastawce

9 Jakich chorych po OZW spotka Lekarz Praktyk chorych z nieujawnionym na ostro istotnym wywiadem gastrologicznym chorych z niedokrwistością, z małopłytkowością chorych po krwawieniu jako powikłanie podwójnego, potrójnego leczenia przeciwpłytkowego / przeciwzakrzepowego

10 Analiza n = Duński Okręg Funen lata chorzy >50 rż 1443 pts z poważnym krwawieniem ASA Klopidogrel Dypirydamol DAK Ryzyko poważnych krwawień z GOPP hospitalizacja z powodu wrzodu trawiennego lub zapalenia błony śluzowej żołądka oraz obecność smolistych stolców, niedokrwistości lub konieczności przetoczenia krwi oraz potwierdzenie w badaniu endoskopowymlub podczas zabiegu chirurgicznegopotencjalnego źródła krwawienia w żołądku lub dwunastnicy

11 Ryzyko poważnych krwawień z GOPP 30-dniowa śmiertelność w grupie z krwawieniem 8,8% ryzyko krwawieniaz PP dla ASA (mała dawka) 1,8 x dla Klopidogrelu 1,1 x! dla Dipirydamolu 1,9 x dla DAK 1,8 x dla leczenia skojarzonego ASA + Klopidogrel 7,4 x! ASA + DAK 5,3 x! ASA + Dipirydamol 2,3 x

12 Poważne krwawienie szpitalne u pts po PCI w OZW to: Badanie HORIZONS-AMI n = Ocena: Wypis 1-m-c 3-mce 3-letnia śmiertelność 24,6% vs 5,4% * MACE 40,3% vs 20,5% * - różnice istotne w każdym punkcie obserwacji - krwawienie niezależnym predyktorem zgonu -2,8 x M.Peller 2011

13 AF Chorzy z migotaniem przedsionków Roczne ryzyko udaru mózgu bez DAK od 1% 23% śr 4,5 6% udary wynikające z AF stanowią ok % (co 4-5-ty pts!) aż 50-70% udarów mózgu w przebiegu AF skutkuje zgonem z 20-25% śmiertelnością w ciągu 30 dni od zdarzenia bądź trwałymi i dużymi ubytkami neurologicznymi Pol.Arch.Med.Wewn. 2012

14 Chory z migotaniem przedsionków Ryzyko udaru mózgu jest 5 8 krotnie większe! niż ryzyko powikłań krwotocznych leczenia przeciwzakrzepowego

15 AF Chory z AF a zagrożenie udarem mózgu ryzyko jest mniejsze o 65% przy terapii DAK (chronimy 2/3 pts!) a o 20% przy terapii p/płytkowej (??) (chronimy 1/5 pts!) chorzy z AF 50% nie otrzymuje DAK a z 50% leczonych DAK co II-ga osoba jest leczona nieefektywnie! Pol.Arch.Med.Wewn. 2012

16 AF Prewencja powikłań zakrzepowo-zatorowych Lata Badanie n = pts Leczeni DAK TTR > 60% 2002 WALDO i wsp % Euro Heart Survey % a NDA? AFNET % PINNACLE % COLAN i wsp %

17 Doustne antykoagulanty Antagoniści VIT K (VKA) Acenokumarol, Warfaryna upośledzenie wątrobowej syntezy czynników krzepnięcia zespołu PROTROMBINY (II, VII, IX, X) T1/ godz. T1/2 ~ 40 godz. DABIGATRAN bezpośredni inhibitor trombiny RYWAROKSABAN, APIKSABAN bezpośrednie inhibitory czynnika Xa EDOKSABAN

18 Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe Rywaroksaban XARELTO Punkt uchwytu anty-xa Wskazania Niezastawkowe migotanie przedsionków Profilaktyka ŻCHZZ po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Leczenie ŻCHZZ (Ostry zespół wieńcowy?) Apiksaban ELIQUIS Dabigatran PRADAXA anty-xa anty-iia Niezastawkowe migotanie przedsionków Profilaktyka ŻCHZZ po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego Leczenie ŻCHZZ Niezastawkowe migotanie przedsionków Profilaktyka ŻCHZZ po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego FDA-2014 leczenie i ograniczenie ryzyka nawrotów zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

19 NOWE DOUSTNE ANTYKOAGULANTY Dabigatran Riwaroksaban Apiksaban Edoksaban Dawkowanie 150 mg-2x dz. 110 mg-2x dz. 20 mg-1x dz. 15 mg-1x dz. 5 mg-2x dz. 2,5 mg-2x dz. 60 mg-1x dz. 30 mg-1x dz. 15 mg-1x dz. Biodostępność 3 7% ~ 100% z jedzeniem ~ 66% bez 50% 62% Maksymalne stężenie w osoczu 1 2 godz. 2 4 godz. 1-4 godz. 1 2 godz. Okres półtrwania godz godz. (5-9 u młodych) 12 godz godz. Metabolizm nerkowy 80% 35% 27% 50% Metabolizm wątrobowy (CYP3A4) NIE TAK TAK (niewielki udział CYP3A4) Minimalny (<4%) Konieczność monitorowania NIE NIE NIE NIE

20 Nowe doustne antykoagulanty szybki początek działania (1 2 godz.) krótszy okres półtrwania (~ 12 godz.) różny metabolizm nerkowy (27 80%) bezpieczny GFR > 50ml/` (uwaga na 30-50ml) bez konieczności monitorowania na szczęście! (niestety?)

21 Stare /nowe leki przeciwkrzepliwe Początek działania Dawkowanie Wpływ diety Interakcje Konieczność monitorowania Czas działania po odstawieniu Warfaryna powolny zmienne TAK liczne TAK długi NDA szybki stałe NIE nieliczne NIE (bez kontroli INR) krótszy

22 METAANALIZA Warfaryna vs NDA: 12 badań, n = pts Dabigatran (3) Riwaroksaban (4) Apiksaban (2) Edoksaban (3) NNT aby zapobiec jednemu ZGONOWI należy leczyć 244 pts NDA zamiast WARFARYNY zmniejszenie ryzyka śmiertelności całkowitej i sercowej o 11% F.Dentali i wsp Circulation 2012

23 Skuteczność i bezpieczeństwo nowych leków przeciwzakrzepowych w migotaniu przedsionków METAANALIZA Badań II i III fazy n = Dabigatran (3) Riwaroksaban (4) Apiksaban (2) Endoksaban (3) NDA vs DAK Śmiertelność 5,61 6,02* 11% Śmiertelność sercowa 3,45 3,65* 11% Udar/zator 2,40 3,13* 23% Duże krwawienia ns Krwawienia śródmózgowe śródmózgowe 54% *! Circulation 2012 F.Dentali

24 Antagoniści VIT K (VKA) Ryzyko poważnego krwawienia u pts otrzymujących długotrwale VKA krwawienia z przewodu pokarmowego 0,1 6,5% /rok ~ 4,5%/rok wzrost ryzyka: ZGONU ~ 1 pts ( ) kolejnych krwawień powikłań zakrzepowo-zatorowych starszy wiek leki (ASA!) nadciśnienie zabiegi inwazyjne najrzadziej u osób z INR 2,0 2,9 CHEST 2004

25 Przedawkowanie VKA podanie vit. K prowadzi do przywrócenia wątrobowej syntezy czynników krzepnięcia (zależnych od vit. K) drogą doustną powrót INR w ciągu ~ 24 godz. drogą dożylną powrót INR w ciągu ~ 6-8 godz. dożylne przetoczenie świeżo mrożonego osocza (FFP) koncentratu czynników zespołu protrombiny (PCC) rekombinowany aktywny czynnik VII (10-40µg/kg m-c) (w krwawieniach zagrażających życiu - co 2-4 godz.) J.Thromb.Haemost. 2006

26 NDA a krwawienie niezagrażające życiu najważniejszym antidotum jest czas! płynoterapia koncentrat krwinek czerwonych koncentrat krwinek płytkowych (< PLT, zaburzenia krzepliwości) świeżo mrożone osocze? kwas traneksanowy?, desmopresyna? European Heart Rhythm Ass

27 NDA a krwawienie niezagrażające życiu Inhibitory czynnika Xa - KSABANY HEMOSTAZA powinna powrócić po godz. DABIGATRAN powrót HEMOSTAZY zależy od czynności nerek po godz. normalna czynność nerek po godz. klirens kreatyniny ml po godz. klirens kreatyniny ml po > 48 godz. klirens kreatyniny < 30 ml DIALIZA??! utrzymanie prawidłowej diurezy!!!

28 Bezpieczeństwo stosowania NDA Upośledzona czynność nerek żaden z NDA nie powinien być stosowany przy GFR < 30 ml/min (ESC Eur. HEART J. 2012) GFR ml/min dawki Rywaroksabanu do 15mg/dobę (ocena czynności nerek 2-3/rok) dawki Dabigatranu do 2 x 110mg NEJM 2009 NEJM 2011 Eur. HEART J. 2012

29 AF Jaki lek wybrać dla prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych? Wybór powinien uwzględnić czynniki ryzyka tolerancje leczenia potencjalne interakcje lekowe preferencje chorego dane kliniczne (czas TTR dla wcześniejszej terapii VKA) koszty leczenia

30 Nowe leki przeciwkrzepliwe Problemy: trudna ocena (monitorowanie) efektu przeciwkrzepliwego dostosowanie dawki do pacjenta postępowanie w stanach nagłych (krwawienie) (oparte na opiniach doświadczonych ekspertów) konieczna świadoma dyscyplina w codziennym przyjmowaniu leku ograniczenia w niewydolności nerek

31 Nowe leki przeciwkrzepliwe WADY: możliwość stosowania wyłącznie drogą doustną konieczność systematycznego przyjmowania leku (krótki czas działania) brak prostych metod oceny działania antykoagulacyjnego brak środków neutralizujących zwiększone ryzyko /przeciwskazane w niewydolności nerek cena!

32 Czego nie wiemy (jeszcze?) o NDA skuteczność w codziennej praktyce? (poza badaniami klinicznymi) skuteczność u pts z masywną zatorowością płucną i rozległą proksymalną zakrzepicą żył głębokich? skuteczność w ŻCHZZ na tle choroby nowotworowej lub ciężkiej trombofilii? jak w prosty sposób monitorować stężenie leków? jak odwrócić działanie leków? jakie są odległe działania uboczne?

33 Nowe leki przeciwkrzepliwe Praktyczne wskazówki konieczna wiedza na temat dokładnej godziny przyjęcia i nazwy NDA (pogląd na temat stężenia leku w danej chwili) czas kaolinowo-kefalinowy (aptt) godz. po przyjęciu leku wartości > 2x górnej granicy normy czas ekarynowy (ECT) podwyższone ryzyko krwawienia wartości > 3x górnej granicy normy czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dtt) wartości prawidłowe brak istotnego klinicznie działania dabigatranu

34 NDA a krwawienie zagrażające życiu koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC) w dawce 25 U/kg 2 3x Beriplex, Cofact, Confidex, Octaplex koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (nieaktywowane czynniki I, IX, X, aktywowany VII) w dawce 50 IE/kg maks do 200 IE/kg aktywowany rekombinowany czynnik VII w dawce 90 µg/kg Osoby krwawiące na NDA rokują lepiej (nie gorzej!) niż osoby z tym powikłaniem na warfarynie (DAK)

35 Przedawkowanie NDA!? Przyszłość Teraźniejszość? ANEXANET ALFA wykazuje strukturalne podobieństwo do aktywnego czynnika Xa Wiążą się z potencjalną odtrutką Inhibitory tego czynnika (Ksabany) a naturalny czynnik Xa bierze udział w procesie krzepnięcia! W badaniach na zdrowych ochotnikach uzyskano 90% odwrócenia antykoagulacji u 70% probantów

36 Przedawkowanie NDA!? Przyszłość Teraźniejszość? Lek biologiczny będący fragmentem przeciwciała, które wiązałyby antykoagulant z krwioobiegu bez wywoływania reakcji immunologicznej Antidotum na DABIGATRAN!?

37 NDA preferowana opcją w prewencji u pts z AF chorzy dotychczas nieotrzymujący VKA! i niektórzy już leczeni przeciwzakrzepowo z uwzględnieniem: 1. osób po udarze niedokrwiennym lub zatorowości obwodowej pomimo właściwie kontrolowanego leczenia 2. chorych z niestabilnymi parametrami antykoagulacji i TTR <60-65% pomimo systematycznego przyjmowania VKA i przestrzegania zaleceń dietetycznych 3. chorych zgłaszających nietolerancje VKA (alergie) lub niemogących monitorować INR chorzy nieprzestrzegający zaleceń terapii VKA nie są kandydatami do leczenia NDA!

38 Leczenie przeciwzakrzepowe i NLPZ Dane z badania EINSTEIN zakrzepica żył głębokich zatorowość płucna Rywaroksaban Enoksaparyna Antag. wit.k Krwawienie istotne klinicznie Duże krwawienie Leczenie p/zakrzepowe 16,6/100pts/rok 2/100 pts/rok vs Leczenie p/zakrzepowe 37,5/100pts/rok 6,5/100 pts/rok + NLPZ 77% * x 2,37% * JAMA 2014

39 Leczenie przeciwzakrzepowe i ASPIRYNA Leczenie p/zakrzepowe vs Leczenie p/zakrzepowe + ASA Krwawienie istotne klinicznie 16,9/100pts/rok 36,6/100pts/rok 70% * Duże krwawienie 2,2/100 pts/rok 4,8/100 pts/rok 50% * JAMA 2014

40 AF Jaki lek wybrać dla prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych? Komu NDA? w niezastawkowym AF u pts u których trudno utrzymać INR w terapeutycznym zakresie jeżeli leczenie warfaryną daje stabilny efekt przeciwkrzepliwy a chory akceptuje tę formę leczenia nie ma potrzeby zmiany leku na NDA!

41 AF Bezpieczeństwo stosowania NDA Populacja chorych z AF Badania III Fazy RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE nie są w pełni reprezentatywne dla populacji chorych z AF w Europie! Uwaga na chorych: w podeszłym wieku z upośledzoną czynnością nerek z małą masą ciała z licznymi chorobami stosujących wiele leków NEJM 2009 NEJM 2011

42 AF Zaawansowany wiek a NDA Średnia wieku w badaniach z NDA RE-LY 71 lat ROCKET 73 lata ARISTOTLE 70 lat ok. 40% leczonych w Europie NDA ma > 75 lat analiza grupy pts >75 rż nie wykazała różnicy (korzyści / niekorzystne skutki) starszy wiek nie powinien być uznany per se za przeciwskazanie do NDA UWAGA na zagrożenie związane z wiekiem! UWAGA! chorzy na leczeniu przeciwkrzepliwym monitorowanie (co 6-8 tyg.) morfologia krwi czynności nerek -/przy w/w przed leczeniem!) Circulation 2011

43 Wady zastawkowe a NDA nowe doustne antykoagulanty nie powinny być stosowane u pacjentów z AF i umiarkowaną lub ciężką stenozą mitralną ani inną wadą zastawkową wymagającą leczenia operacyjnego większość (?) pts z lekką lub umiarkowaną niedomykalnością mitralną może być uznana(?) za kandydatów do antykoagulacji przy użyciu NDA wątpliwości mięsień po gorączce reumatycznej?

44 Wady zastawkowe a NDA SILNYM! przeciwskazaniem do podawania nowych doustnych koagulantów (w badanych dotychczas dawkach?) Jest AF współistniejące z mechanicznymi protezami zastawkowymi! Badanie RE-ALIGN-NEJM 2012 zwiększenie częstości incydentów zakrzepowo-zatorowych (zakrzepica protezy zastawki mitralnej ZGON) zastawka biologiczna 3 m-ce VKA NDA (!?)

45 Jacy chorzy nie powinni być kwalifikowani do leczenia NDA chorzy z masywną zatorowością płucną i rozległą proksymalną zakrzepicą żył głębokich skutecznie leczeni warfaryną/ acenokumarolem z INR w zakresie terapeutycznym > 65% TTR z GFR < 15 ml/min? < 30 ml/min? źle współpracujący z dużym ryzykiem krwawienia < 50 ml/min? ml/min mniejsza dawka

46 Bezpieczeństwo stosowania NDA Uszkodzenie wątroby chorzy z aktywną chorobą wątroby byli wykluczeni z badań nad NDA marskość wątroby przeciwskazaniem dla NDA aktywności aminotransferaz >2x normy NDA mogą powodować (przemijający) u 2% pts uszkodzenie wątroby to 1 pkt w skali HAS-BLED NEJM 2009 NEJM 2011

47 Bezpieczeństwo stosowania NDA Małopłytkowość liczbę płytek krwi < /ml uznaje się za czynnik ryzyka u pts z AF 1 pkt w skali HAS-BLED! chory z łagodną małopłytkowością ( ) z < 3 pkt w skali HAS_BLED mogą być bezpiecznie leczeni NDA chory z liczbą płytek < nie powinni być leczeni NDA i VKA Eur. HEART J NEJM 2009, 2011 BLOOD 2012

48 Zamiana antagonisty Wit. K na swoisty doustny antykoagulant i odwrotnie wartości INR do 2,3 2,5 uznajemy za akceptowalne w dniu podania pierwszej dawki NDA! decyzja o zaprzestaniu leczenia NDA Warfaryna bad. INR w trzecim dniu leczenia NDA + Warfaryna (pomiar INR przy najniższym stężeniu NDA) Acenocumarol bad. INR w drugim dniu BLOOD 2012

49 Bezpieczeństwo stosowania NDA Krwawienie roczne ryzyko poważnego krwawienia u pts z AF leczonych terapeutyczną dawką antykoagulantów to 1,3 7,2% WARFARYNA krwawienie wewnątrzczaszkowe to 0,1 2,5% z 50% śmiertelnością NDA 3x ryzyka do 0,2 0,4%/rok NEJM 2009 NEJM2011

50 Leczenie przeciwzakrzepowe Wskazania migotanie przedsionków VKA NDA zakrzepica żylna / zatorowość płucna VKA NDA sztuczna zastawka serca VKA NIE!!

51 Czy jesteśmy gotowi? Nowe doustne antykoagulanty decyzja o włączeniu NDA powinna być klinicznie przemyślana i zindywidualizowana ważne także przyzwyczajenia i preferencje pts chory powinien zaakceptować decyzje z wiedzą o braku antidotum w razie przedawkowania chorym przeszkadza fakt, że nie ma wystandaryzowanego testu do monitorowania efektu przeciwkrzepliwego aktualne koszty stanowią barierę dla wielu naszych pts

52 NDA VKA