Opis przypadku. Pacjentka B.T., lat 64 przyjęta z powodu rozległych wylewów krwawych do tkanki. które wystąpiły nagle, bez uchwytnej przyczyny

Transkrypt

1 Wielospecjalistyczny Szpital Miejski im. Józefa Strusia; Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Krystyna Zawilska Nabyta hemofilia 2010

2 Opis przypadku Pacjentka B.T., lat 64 przyjęta z powodu rozległych wylewów krwawych do tkanki podskórnej lewej kończyny dolnej i podbrzusza, które wystąpiły nagle, bez uchwytnej przyczyny W wywiadach subtotalna strumektomia w 1990r., appendektomia i operacja przepukliny brzusznej w 1996r.; nadciśnienie tętnicze, kamica żółciowa, osteoporoza z kompresyjnym złamaniem L2

3 OBJAWY KLINICZNE DIC

4 Wywiady Powikłania krwotoczne w czasie lub po zabiegach operacyjnych U kobiet: przedłużające się lub nadmierne krwawienia miesiączkowe, krwawienia z dróg rodnych nie związane z chorobami ginekologicznymi. Krwawienia po nacięciu krocza lub po porodzie Samoistne krwawienia z nosa, dziąseł, z przewodu pokarmowego, krwioplucie, krwawienia z dróg moczowych Wybroczyny skórne, łatwe siniaczenie się Wywiady rodzinne

5 Pacjentka B.T. wyniki przesiewowych badań krzepnięcia Liczba płytek krwi 192 G/L (n G/L) APTT 75,7 s (n s) Czas protrombinowy 10,2 s (n s) Fibrynogen (met. Claussa) 3,66 g/l (n.2,0 4,0 g/l)

6 APTT- czas częściowej tromboplastyny po aktywacji Czas krzepnięcia osocza po maksymalnej aktywacji czynnika XI i XII w obecności stałych stężeń fosfolipidu Osocze ubogopłytkowe + fosfolipid (kefalina, fosfatydy sojowe) + aktywator (kaolin, celit, kwas elagowy) inkubacja w temp. 37 C + chlorek wapnia

7 Postępowanie w przypadku stwierdzenia przedłużonego APTT Wykluczenie błędu laboratoryjnego Określenie, czy u pacjenta występują objawy skazy krwotocznej - wrodzonej - nabytej

8 Najczęstsze przyczyny błędnego oznaczenia APTT Zbyt duża ilość cytrynianu w stosunku do osocza (hematokryt > 55%, pobranie zbyt małej ilości krwi) Hemoliza, hiperbilirubinemia, lipemia Niewłaściwe przechowywanie krwi lub osocza (> 4h, temperatura); nieprawidłowe wirowanie krwi, pęcherzyki powietrza w osoczu Obecność heparyny we krwi

9 Prekalikreina Protrombina Trombina Fibrynogen Fibryna Czas trombinowy

10 Skaza krwotoczna + APTT + PT n. Niedobór czynnika VIII - hemofilia A - choroba von Willebranda typ. 3, część chorych typu 1 lub 2, nabyta ch. vw. (cz. VIII 35%), - nabyta hemofilia Niedobór czynnika IX - hemofilia B Niedobór czynnika XI Leki heparyna, bezp. inhibitory trombiny

11 Test korekcji przedłużonego APTT APTT próbki Test korekcji dodatni (niedobór ) Pacjentka B.T. Brak korekcji (inhibitor) Osocze badane 76 s 75,7 s Osocze kontrolne 32 s 32 s Mieszanina osocza badanego i kontrolnego w stosunku 1 : 1 w stosunku 1 : 2 38 s hemofilia A, B, ch. vw., niedobór cz. XI, cz. kontaktu 59,7 s nabyta hemofilia, antykoagulant toczniowy, inhibitor cz. V 64,7 s

12 Pacjentka B.T. dalsze wyniki badań krzepnięcia Aktywność czynnika VIII 1,38% (n %) Miano inhibitora czynnika VIII w jednostkach Bethesda ( w modyfikacji Nijmegen) 23,2 j.b. 1 j. Bethesda miano przeciwciał inaktywujące 50% aktywności czynnika VIII w mieszaninie równych ilości osocza badanego i kontrolnego po 2 godz. Inkubacji w temp. 37 o Modyfikacja z Nijmegen stabilizacja osocza kontrolnego buforem imidazolowym

13 Nabyta hemofilia Ciężka, nabyta skaza krwotoczna wywołana przez autoprzeciwciała upośledzające funkcję czynnika krzepnięcia VIII Autoprzeciwciała klasy IgG (najczęściej IgG 1 i IgG 4 wiążą się z epitopami w domenie A 2 (zaburzenia tworzenia tenazy) i C 2 (upośledzenie oddziaływań z fosfolipidami, blokowanie wiązania z czynnikiem von Willebranda) Typ II reakcji z przeciwciałem niepełna neutralizacja czynnika VIII

14 Najważniejsze epitopy antygenowe w cząsteczce czynnika VIII

15 Nabyta hemofilia - epidemiologia Zachorowalność 0,2 1,48/1 mln/rok* Najczęściej w dekadzie życia, bez różnic zależnych od płci Postać samoistna ~ 65 % Choroby autoimmunologiczne ~ 15 % Choroba nowotworowa ~ 10 % W ciąży lub do 3 mies. po porodzie zabieg chirurgiczny, leki ~ 10% Śmiertelność~20 %, przy właściwym leczeniu~8% * Zakarija A i Green D. Curr Hematol Rep ; 1: Collins P i wsp. Blood. 2007; 190: Collins P. J Thromb Haemost ; 5: Delgado J i wsp. Br J Haematol ; 121:

16 Nabyta hemofilia- objawy kliniczne Rozległe wylewy krwi pod skórą, krwawienia śluzówkowe, z ran po operacjach chirurgicznych i ekstrakcjach zębów, rozległe i bolesne krwiaki śródmięśniowe, krwawienia śródczszkowe Przedłużenie APTT ( zwykle 2 3-krotne) Prawidłowe: czas protrombinowy, trombinowy, czas krwawienia, liczba płytek Przedłużony APTT mieszaniny 1 : 1 osocza badanego i kontrolnego (brak korekcji)

17 Laboratoryjna diagnostyka nabytej hemofilii (d.c.).) Obniżona aktywność czynnika VIII (zwykle 0 15%) Obecny inhibitor czynnika VIII (j. Bethesda).

18 Nabyta hemofilia - leczenie Leczenie i profilaktyka krwawień Eliminacja inhibitora W postaciach wtórnych leczenie choroby podstawowej

19 Leczenie krwawień u chorych z nabytą hemofilią Inhibitor o mianie < 5 j. B./ml: - koncentrat czynnika VIII j./kg co 8 12 h lub w ciągłym wlewie i.v. - desmopresyna 0,3 0,4 µg/kg w 30. min wlewie i.v. co 24 h. Działania uboczne: zatrzymanie wody, hiponatremia, bóle głowy, uderzenia krwi do głowy, drgawki Docelowa aktywność czynnika VIII > 30 %

20 Leczenie krwawień u chorych z nabytą hemofilią preparaty omijające Inhibitor o mianie > 5 j.b./ml:./ml: - Rekombinowany aktywowany czynnik VII (r-viia NovoSeven ) ) µg/kg i.v. co 2 3 h. Działania uboczne: powikłania zakrzepowe, reakcje alergiczne - Aktywowane czynniki rodziny protrombiny (apcc) FEIBA j.m./kg i.v. co 8 12h (dawka maks. 200 j.m./kg/d) Działania uboczne: powikłania zakrzepowe, reakcje alergiczne - Plazmafereza i immunoadsorpcja Uwaga: brak możliwości laboratoryjnego monitorowania

21 NovoSeven Mode of Action alfa (activated) r -Eptacog czynnik VIIa (NovoSeven ) mechanizm działania Mmmm r.cz.viia w dużym stężeniu bezpośrednio aktywuje cz.x na powierzchni zaktywowanych płytek, co inicjuje wybuch trombinowy, niezależnie od cz. VIII i cz. IX. Ten etap jest niezależny od cz. tkankowego Wybuch trombinowy powoduje wytworzenie stabilnego skrzepu

22 NovoSeven w leczeniu krwawień u pacjentów z nabytą hemofilią Autor Terapia 1.liniowa Terapia ratunkowa Liczba Skuteczność Liczba Skuteczność krwawień krwawień Hay (średnio 28 dawek/ 4 dni) Baudo całkowita 1 częściowa (90%/ 24 h) całkowita 15 częściowa 1 1 Sumner (88%) Hay CRM i wsp. Thromb.Haemost.1997; 78: 3-7. Baudo F i wsp. Haematologica 2004; 89: Sumner MJ i wsp. Haemophilia 2007; 13:

23 apcc - FEIBA Zawiera czynniki rodziny protrombiny : czynnik II, VII, IX i X w postaci częściowo zaktywowanej Obecność cz. VIIa umożliwia ominięcie etapu czynnika VIII i IX

24 Skuteczność preparatu FEIBA u pacjentów z hemofilią nabytą Autor(zy) Rok Pacjenci/epizody Doskonała/dobra hemostaza Bell i Moliterno /42 95% (wszystkie krwawienia ciężkie) Negrier i wsp / 6 81% Sallah /55 86% (umiarkowane 100%, ciężkie 76%) Goudemand /55 89% Holme i wsp / 8 100% (wszystkie ciężkie) Opisy przyp /3 100% RAZEM / % Bell WR, Moliterno AR. Thromb Haemost. 1995;73:1427. Abstract Boggio LN. Poster presented at: XXVI International Congress of the World Federation of Hemophilia; October 17-21, 2004; Bangkok, Thailand. Goudemand J. Poster presented at: XXVI International Congress of the World Federation of Hemophilia; October 17-21, 2004; Bangkok, Thailand; Holme PA, et al. Haemophilia. 2005;11: Negrier C et al, Thromb. Haemost. 1997;77: Sallah S. Haemophilia. 2004;10: Saxena R, et al. Haemophilia. 2000;6: Stigendal L, Baghaei F. Poster presented at: XXVI International Congress of the World Federation of Hemophilia; October 17-21, 2004; Bangkok, Thailand.

25 Leczenie krwawień u chorych z nabytą hemofilią Leczenie wspomagające kwas traneksamowy (Exacyl) 15 mg/kg p.o. lub i.v. co 8 h. Nie stosować: - jednocześnie z apcc (można stosować miejscowo) - w niewydolności nerek - w krwiomoczu - w zakrzepicy Działania uboczne: nudności, biegunka, skrzepy krwi w moczowodach u chorych z krwiomoczem

26 European Acquired Haemophilia registry (EACH2) 501 pacjentów (235 mężczyzn, 266 kobiet), śr. wiek 74 lata (14 104); rejestr. w latach w 90 ośrodkach z 11 krajów Ilość epizodów krwotocznych - 1 u 474 pacjentów; 2 - u 159; 3 u 51; >3 u 16 - ciężkie krwawienia u 77,4% pacjentów Rodzaj krwawień: do mięśni i pozaotrzewnowe 50,2%; skórne 53,2%; śluzówkowe 31,6%; wylewy dostawowe 4,9% Knoebl P i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 716

27 European Acquired Haemophilia registry (EACH2) Okoliczności występowania krwawień: - 77,4 % spontaniczne - 8,4% pourazowe - 8,2% pooperacyjne Śr. aktywność czynnika VIII 2% (1-5) Śr. miano inhibitora 19 j.b.. (5,5 64) Brak korelacji pomiędzy aktywnością czynnika VIII, mianem inhibitora a ciężkością krwawień Knoebl P i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 716

28 European Acquired Haemophilia registry (EACH2) 1.liniowe leczenie krwawień Lek n (%) Początkowa Czas leczenia Całkowita dawka (dni) dawka rfviia 170 (50,9%) 90 (85-103) µg/kg 4 (2-10) 90 (25-235) mg APCC 64 (19,2%) 67 (54-81) j./kg 5 (2-10) 30 (12-57) x 1000 j. Konc. Cz.VIII 60 (18%) 50 (40-76) j./kg 4 (1-6) 20 (9-50) x 1000 j. Knoebl P i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 716

29 European Acquired Haemophilia registry (EACH2) 1.liniowe leczenie krwawień Lek Konc. Cz.VIII DDAVP Opanowanie krwawienia (%) rfviia 90,9 APCC Inne leki: antyfibrynolityki - u 18% IVIgG - u 11,1% Plazmafereza - u 0,6% Immunoadsorpcja u 5,4% 2.liniowe leczenie u 23,6% Knoebl P i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 716

30 European Acquired Haemophilia registry (EACH2) 1.liniowe leczenie krwawień Powikłania leczenia: - zawał serca 1,4% - udar mózgu 0,2% - żylna choroba zakrzepowo-zatorowa zatorowa 1% Śmiertelność z powodu krwawień: 3% Knoebl P i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 716

31 European Acquired Haemophilia registry (EACH2) 1.liniowe leczenie krwawień - wnioski Leki omijające (stosowane w 70,1% krwawień) wykazują większość skuteczność niż koncentraty czynnika VIII lub DDAVP Lekiem najczęściej stosowanym jest rviia Skuteczność preparatów rviia i APCC jest porównywalna Leczenie preparatami omijającymi jest skuteczne i bezpieczne Knoebl P i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 716

32 Laboratoryjna ocena skuteczności leczenia preparatami omijającymi Przesiewowe badania krzepnięcia, oznaczanie aktywności czynnika VIII nieprzydatne Test generacji trombiny (TGT) może umożliwić ocenę generacji i inaktywacji trombiny W stanach niedoboru czynnika VIII włókna fibryny są morfologicznie grubsze, a utworzone skrzepy wykazują zwiększoną podatność na działanie enzymów fibrynolitycznych. Stabilność skrzepu można ocenić za pomocą tromboelastometrii (TEM)

33 ISTH FVIII / IX SUB-COMMITTEE WORKING PARTY ON STANDARDIZATION OF METHODS FOR PERFORMING THE THROMBIN GENERATION TEST Chair: Dr. Claude Negrier (France)

34

35 Eliminacja autoprzeciwciała anty-cz.viii u chorych z nabytą hemofilią Prednizon 1 mg/kg/d z cyklofosfamidem 1,5 2 mg/kg/d p.o. przez maks. 6 tyg. Azatiopryna 1-2 mg/kg/d p.o. (maks. 150 mg/d) przez 6 8 tyg. Cyklosporyna A 2,5 5 mg/kg/d, stężenie w surowicy ng/ml IVIg 0,3 0,4 g/kg/d przez 5 dni lub 1 2 g/kg/d przez 2 5 dni

36 Eliminacja autoprzeciwciała anty-cz.viii u chorych z nabytą hemofilią (2) Rytuksymab 375 mg/m 2 1 raz w tyg. przez 4 tyg. w monoterapii, z cyklofosfamidem lub z prednizonem Winkrystyna 1 mg/m 2 i.v.. (maks. dawka 2 mg), najczęściej z cyklofosfamidem lub prednizonem 2-CDA 0,12 mg/kg w 2-godzinnym wlewie i.v. przez 5 dni

37 European Acquired Haemophilia registry 281 pacjentów (EACH2)-eliminacja inhibitora Kryteria CR: czynnik VIII>70%, inhibitor niewykrywalny; stabilna CR bez nawrotu CR: steroidy 58% steroid + cyklofosfamid 77% p<0,005 rytuksymab w skojarzeniu 61% p<0.02 sam rytuksymab (12 pacjentów) - 42 % Nawroty: steroidy 19%, rytuksymab w skojarzeniu 4% Collins PW i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 715

38 European Acquired Haemophilia registry (EACH2)-eliminacja inhibitora Stabilna CR: steroid + cyklofosfamid 67% rytuksymab w skojarzeniu 64% sam steroid - 48 % sam rytuksymab 42% Collins PW i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 715

39 Eliminacja autoprzeciwciała anty-cz.viii u chorych z nabytą hemofilią U kobiet w wieku rozrodczym należy unikać leków alkilujących U kobiet w ciąży kortykosteroidy w monoterapii lub z azatiopryną Winkrystynę kojarzy się z cyklofofamidem lub prednizonem

40 European Acquired Haemophilia registry (EACH2)-ciąża/połóg n = 42 (1 w 36 dniu przed porodem) Wiek (lata) 34 ( 30 37) Dzień połogu 89 (25 180) Czynnik VIII (%) 2,5 (1 8) Miano inhibitora 7,8 (2,4 12,9) Leczenie CR n (%) NR n (%) Nawroty n (%) Steroid n=31 22 (71) 8 (26) 1 (3) Steroid + lek cytotoksyczny n=6 Steroid + rytuksymab n=2 5 (83) (100) 0 0 Nemes L i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 717

41 Eliminacja autoprzeciwciała anty-cz.viii u chorych z nabytą hemofilią - wyniki Eliminacja inhibitora i normalizacja aktywności cz. VIII u 60 70% chorych leczonych prednizonem z cyklofosfamidem Nawrót u ~20% chorych - kolejna próba eliminacji inhibitora tymi samymi lekami Równoczesne stosowanie dużych dawek cz. VIII i leków immunosupresyjnych skraca czas potrzebny do eliminacji inhibitora?

42 Eliminacja inhibitora indukcja Czynnik VIII dzień 1 - tolerancji immunologicznej 7 30 j.m./kg dzień j.m./kg dzień j.m./kg Cyklofosfamid dzień mg i.v. Metylpredizolon dzień mg i.v. dzień 8 21 stopniowa redukcja dawki

43 Przebieg leczenia immunosupresyjnego w celu eliminacji autoprzeciwciała u pacjentki B.T. 2001r. enkorton, enkorton z cyklofosfamidem 2005r. azatiopryna (krwawienie do jamy brzusznej i prawego stawu barkowego) 2007r. cyklosporyna (krwiomocz) 2008 r. cyklofosfamid, enkorton, winkrystyna (COP) 2010 r. rytuksymab 375 mg/kg i.v. 1 x/tydz. przez 4 tyg. Wyniki 3 mies. po zakończeniu leczenia: czynnik VIII 0,9%, miano inhibitora 192 j.b.;.; okresowo krwiomocz (cystoskopia i KT nerek bz.), wylewy podskórne

44 Leczenie pacjentki B.T. Obecnie w profilaktyce krwawień otrzymuje preparat FEIBA 70 j./kg 3 x/tydz. Co dalej? Próba indukcji tolerancji immunologicznej?

45 Kontakt: