Propedeutyka diagnostyki klinicznej Konspekty wykładów i ćwiczeń (cz.7)

Transkrypt

1 Propedeutyka diagnostyki klinicznej Konspekty wykładów i ćwiczeń (cz.7) Paulina Dumnicka 9. HEMOSTAZA Nabyte skazy krwotoczne osoczowe niedobory czynników krzepnięcia: - zmniejszone wytwarzanie (choroby wątroby, niedobór / antagoniści witaminy K) - zwiększone zużycie (DIC) - po masywnych przetoczeniach krwi inhibitory: - heparyna - produkty degradacji fibrynogenu / fibryny (zakrzepice, DIC) - autoprzeciwciała (nabyte inhibitory czynników krzepnięcia VIII, vwf) płytkowe małopłytkowości: - zmniejszone wytwarzanie (choroby hematologiczne) - zwiększone niszczenie (mechanizmy immunologiczne, TTP, HUS, DIC) - sekwestracja (hipersplenizm) zaburzenia czynnościowe: - polekowe (leki przeciwpłytkowe, antybiotyki β-laktamowe, leki fibrynolityczne) - choroby (mocznica, przewlekłe choroby wątroby, choroby układu krwiotwórczego) naczyniowe układowe zapalenia naczyń (plamica Henocha i Schönleina) zastój żylny nabyte zaburzenia budowy naczyń: - nadmiar glikokortykosterydów - niedobór witaminy C - dysproteinemie (gammapatie mono- i poliklonalne), skrobiawica - plamica starcza uszkodzenie ściany naczyń: - urazy - promieniowanie UV - zakażenia - zmiany zakrzepowo-zatorowe - stany zapalne, alergiczne - polekowe mieszane np. w chorobach wątroby, DIC 1

2 Zaburzenia krzepnięcia w chorobach wątroby - w przewlekłych chorobach wątroby: krwawienia z nosa i dziąseł, krwotoki z górnego docinka przewodu pokarmowego, podbiegnięcia krwawe, krwotoczne miesiączki, krwiomocz - spadek aktywności czynników krzepnięcia (szczególnie cz. V i VII) z wyjątkiem fibrynogenu, vwf i czynnika VIII - dodatkowo możliwy niedobór witaminy K - możliwa małopłytkowość (hipersplenizm) - aktywacja fibrynolizy: zmniejszenie syntezy α2-antyplazminy i PAI-1 Niedobór witaminy K - przyczyny: brak flory bakteryjnej jelit, upośledzone wchłanianie (cholestaza, zespoły upośledzonego wchłaniania, leki - cholestyramina) - niedobór czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K: II, VII, IX, X oraz inhibitorów krzepnięcia: białka C i S - objawy: krwawienia z nosa, dziąseł, krwiomocz, wylewy podskórne, krwotoki pourazowe ITP immunologiczna plamica małopłytkowa - występuje zwykle u kobiet w wieku lat - swoiste przeciwciała przeciw GP IIb/IIIa, Ib/IX, Ia/Iia, V i IV klasy IgG (rzadziej IgM i IgA) - niszczenie płytek w śledzionie (makrofagi) - możliwe zahamowanie wytwarzania płytek w szpiku - u niektórych pacjentów cytotoksyczne limfocyty T - objawy skazy krwotocznej płytkowej zwykle przy liczbie płytek < tys./µl - rozpoznanie po wykluczeniu innych przyczyn małopłytkowości, nie jest konieczne wykazanie przeciwciał przeciwpłytkowych Inne małopłytkowości immunologiczne - polekowe (heparyna, sulfonamidy, NLPZ, chinidyna, sole złota, inhibitory GP IIb/IIIa) - poprzetoczeniowe (przeciwciała najczęściej anty-hpa-1a) - w przebiegu zakażeń (sepsa bakteryjna) - w przebiegu chorób autoimmunologicznych (zespół Evansa, toczeń układowy, zespół antyfosfolipidowy) - w chłoniakach złośliwych - w ciąży (łagodna, w późnej ciąży, zwykle PLT>70 tys./µl) - po allogenicznym przeszczepie szpiku 2

3 HIT małopłytkowość poheparynowa HIT typu I PLT zwykle >100 tys./µl - pierwsze 2-4 dni leczenia heparyną niefrakcjonowaną % chorych leczonych heparyną niefrakcjonowaną - przebieg łagodny, samoistnie ustępuje HIT typu II (immunologiczna, właściwa HIT) PLT tys./µl, spadek o >50% w stosunku do wartości wyjściowych - po 4-10 dniach stosowania heparyny niefrakcjonowanej - 0,3-3% chorych leczonych heparyną niefrakcjonowaną - rzadko u chorych leczonych LMWH - leczenie heparyną powoduje powstanie neoepitopów na cząsteczce czynnika płytkowego 4 (PF4) i wytwarzanie przeciwciał przeciw PF4. Przeciwciała te powodują aktywację płytek i zwiększenie ekspresji TF na komórkach śródbłonka, zwiększając krotnie (wobec populacji ogólnej) ryzyko zakrzepicy. - zakrzepica żylna lub tętnicza u 30-75% chorych z HIT t.ii - wzrost liczby płytek po odstawieniu heparyny Zakrzepowe mikroangiopatyczne niedokrwistości hemolityczne TTP zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół Moschcowitza - objawy: małopłytkowość niedokrwistość hemolityczna zaburzenia neurologiczne - niedobór metaloproteazy ADAMTS-13 (wrodzony lub spowodowany autoprzeciwciałami) - obecność niezwykle wielkich multimerów czynnika von Willebranda (UlvWF) - wewnątrznaczyniowe powstawanie agregatów płytkowych (naczynia włosowate i tętniczki mózgu, serca, nerek, trzustki, nadnerczy) - leczenie: osocze (źródło ADAMTS-13), plazmafereza - nieklasyczna TTP: po przeszczepie szpiku, w ciąży, w nowotworach, w zakażeniach HIV prawidłowa aktywność ADAMTS-13 HUS zespół hemolityczno-mocznicowy, zespół Gassera - objawy: małopłytkowość niedokrwistość hemolityczna ostra niewydolność nerek - najczęściej (90-95%) spowodowany zakażeniem enterokrwotocznym szczepem E. coli lub Schigella - uszkodzenie śródbłonka naczyń nerkowych autoprzeciwciała lokalne uwolnienie UlvWF agregaty płytkowe w naczyniach kłębuszków nerkowych stan przedrzucawkowy / rzucawka, zespół HELLP DIC rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe Plamica Henocha i Schönleina - pokrzywka, plamica uniesiona na kończynach dolnych i pośladkach - ból stawów kolanowych i skokowych - ból brzucha po posiłku, krwista biegunka - krwiomocz - krwioplucie - ból głowy, drgawki - zwykle występuje 1-2 tygodnie po wirusowej infekcji dróg oddechowych, częściej u dzieci - obecność w ścianie małych naczyń i okołonaczyniowo złogów zawierających IgA i kompleksy immunologiczne z IgA (immunofluorescencja bezpośrednia) 3

4 Trombofilia wykrywalna w badaniach laboratoryjnych przewaga czynników prozakrzepowych nad inhibitorami krzepnięcia i czynnikami fibrynolitycznymi (nadkrzepliwość); wrodzona lub nabyta skłonność do zakrzepicy żylnej (i tętniczej) Czynniki ryzyka zakrzepicy zabiegi chirurgiczne urazy unieruchomienie powyżej 3 dni nowotwory złośliwe wiek powyżej 40 (50) lat ciąża i połóg antykoncepcja, HTZ ciężka niewydolność serca, niewydolność oddechowa otyłość palenie tytoniu żylaki kończyn dolnych trombofilia Trombofilia (czynniki wrodzone i nabyte): niedobory inhibitorów układu krzepnięcia: - niedobór białka C - niedobór białka S - niedobór antytrombiny oporność na aktywowane białko C (APC-resistance): czynnik V Leiden allel 20210A genu protrombiny zespół antyfosfolipidowy nadmiar czynników krzepnięcia (VIII) dysfibrynogenemie (hiperhomocysteinemia ) Wskazania do diagnostyki w kierunku trombofilii: zakrzepica bez uchwytnej przyczyny u osoby poniżej 50 r.ż. nawracająca zakrzepica zakrzepica u osoby z dodatnim wywiadem rodzinnym zakrzepica o nietypowej lokalizacji zakrzepica w ciąży lub u kobiety stosującej doustną antykoncepcję powtarzające się niepowodzenia położnicze (II i III trymestr) Wskazania kontrowersyjne: zdiagnozowana trombofilia u krewnych I stopnia przed zajściem w ciążę, przed rozpoczęciem hormonalnej antykoncepcji lub w związku z innymi ryzykownymi sytuacjami zakrzepica tętnicza u osób poniżej 50 r.ż. bez czynników ryzyka chorób sercowonaczyniowych 4

5 Najczęściej wykonywane oznaczenia: aktywność białka C stężenie wolnego białka S, aktywność białka S aktywność antytrombiny (AT) oporność na aktywowane białko C (aptt w obecności i bez aktywowanego białka C) czynnik V Leiden (mutacja genu łańcucha ciężkiego czynnika V; FV:Q506) mutacja G20210A genu protrombiny obecność antykoagulantu toczniowego i przeciwciał antyfosfolipidowych aktywność czynnika VIII (FVIII:C) stężenie homocysteiny, mutacja C677T genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) Leczenie acenokumarolem lub warfaryną powoduje obniżenie aktywności białek C i S oraz poziomu wolnego białka S, może powodować wzrost aktywności antytrombiny, interferuje też w oznaczaniu antykoagulantu toczniowego. Leczenie heparyną powoduje obniżenie aktywności antytrombiny i interferuje w oznaczeniach antykoagulantu toczniowego. Oznaczeń w kierunku trombofilii (z wyłączeniem testów genetycznych) nie należy wykonywać w czasie trwania epizodu zakrzepowo-zatorowego (najlepiej odczekać 8-12 tygodni). Stężenie i aktywność niektórych czynników krzepnięcia i inhibitorów zmieniają się w czasie reakcji zapalnej oraz w ciąży, u dzieci (zwłaszcza noworodków) mogą być niższe niż u dorosłych. Zespół antyfosfolipidowy (APS) zespół autoimmunologiczny, często współistniejący z toczniem trzewnym (pierwotny / wtórny APS) Kryteria rozpoznania APS (Sydney, 2006): kliniczne 1 epizod zakrzepicy żylnej lub tętniczej powikłania położnicze: - 1 poronienie prawidłowego morfologicznie płodu w lub po 10. tygodniu ciąży - 1 poród przedwczesny prawidłowego morfologicznie noworodka przed 34. tygodniem ciąży z powodu rzucawki / ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub niewydolności łożyska - 3 poronienia przed 10. tygodniem ciąży po wykluczeniu anatomicznych i hormonalnych nieprawidłowości u matki oraz nieprawidłowości chromosomalnych u obojga rodziców laboratoryjne (co najmniej dwa oznaczenia w odstępie >12 tygodni): przeciwciała antykardiolipinowe obecne w mianie >99 percentyla dla zdrowej populacji przeciwciała przeciw β2-glikoproteinie I w mianie >99 percentyla dla zdrowej populacji antykoagulant toczniowy (LA) APS rozpoznajemy u pacjenta, jeśli spełnione jest przynajmniej jedno kryterium kliniczne i przynajmniej jedno laboratoryjne. Wykrywanie antykoagulantu toczniowego (Pengo V. i wsp.: J. Thromb. Haemost. 2009; 7: ) powinno dotyczyć pacjentów - z wysokim prawdopodobieństwem rozpoznania APS (mała swoistość testów) - z niewyjaśnionym przedłużeniem aptt Wskazania słabe: - zakrzepica żylna / tętnicza w starszym wieku 5

6 Wskazania umiarkowane : - przedłużony aptt u bezobjawowego pacjenta - nawracające wczesne utraty ciąży - zakrzepica żylna o wyjaśnionej przyczynie u młodej osoby Wskazania silne: - niewyjaśniona zakrzepica żylna lub tętnicza u osoby <50 r.ż. - zakrzepica o nietypowej lokalizacji - późna utrata ciąży - zakrzepica lub utrata ciąży u osób z chorobami autoimmunologicznymi (SLE, RZS, autoimmunologiczna niedokrwistość lub małopłytkowość) Procedura: 1. drvvt (czas z jadem żmii Russela) lub APTT wrażliwy na LA 2. drvvt lub APTT po zmieszaniu osocza pacjenta z pulowanym osoczem zdrowym (1:1) 3. normalizacja drvvt lub APTT po dodaniu nadmiaru fosfolipidów Monitorowanie leczenia przeciwzakrzepowego Leki przeciwzakrzepowe: antagoniści witaminy K (acenokumarol, warfaryna) heparyny (niefrakcjonowana - UFH, drobnocząsteczkowa - LMWH) heparynoidy (fondaparynuks, danaparoid) doustne bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (apiksaban, rywaroksaban) hirudyny (lepirudyna, desirudyna, biwalirudyna), argatroban doustne bezpośrednie inhibitory trombiny (dabigatran, ksymelagatran) Antagoniści witaminy K - monitorowanie za pomocą czasu protrombinowego, wyrażonego jako międzynarodowy znormalizowany współczynnik (INR) - w większości wskazań INR powinien wynosić 2,0-3,0 - dostępne aparaty do kontroli PT w warunkach domowych Heparyna niefrakcjonowana - monitorowanie za pomocą aptt - popularnie: aptt powinno wynosić 1,5-2,5 średniego prawidłowego aptt (dawki lecznicze) - właściwie: laboratorium powinno wyznaczyć zakres aptt odpowiadający terapeutycznym stężeniom heparyny (0,2-0,4 U/ml) - inne możliwe badania: test neutralizacji siarczanem protaminy, aktywność anty-xa Heparyny drobnocząsteczkowe, heparynoidy, bezpośrednie inhibitory FXa - monitorowanie jest wskazane w szczególnych sytuacjach (podejrzenie zatrucia, brak skuteczności, w niewydolności nerek, w ciąży ) - monitorowanie za pomocą oznaczenia aktywności anty-xa - odczynnik zawiera nadmiar czynnika Xa oraz substrat chromogenny wrażliwy na Xa - oznaczenie wymaga wyznaczenia krzywej standardowej osobnej dla każdego leku (UFH, poszczególne preparaty LMWH, fondaparinuks, danaparoid, bezpośrednie inhibitory FXa) 6

7 Bezpośrednie inhibitory trombiny - stosuje się stałe dawki leków, odpowiednio zmniejszane u pacjentów z obniżoną filtracją kłębuszkową (leki wydalane głównie przez nerki) - monitorowanie w szczególnych sytuacjach (ryzyko zatrucia) - monitorowanie najczęściej za pomocą ekarynowego czasu krzepnięcia (ECT; ekaryna jest metaloproteazą aktywującą protrombinę do meizotrombiny aktywnego metabolitu wrażliwego na działanie hirudyn i dabigatranu, ale nie heparyny) 7