Sesja pt. Immunoterapia swoista u chorych

Pó³rocznik dla lekarzy alergologów ISSN 1507 6898 nr 2 (22) Katowice, listpad 2008 r. Sprawozdanie z II Konferencji Szkoleniowej Polskiego Towarzystwa Alergologicznego w Wiœle Sesja pt. Immunoterapia swoista u chorych ze wspó³istniej¹cymi schorzeniami nie-alergicznymi str.15 PROBLEMY ALERGOLOGII STOSOWANEJ

Spis treœci Od redakcji 3 1 4 9 12 15 25 27 29 33 34 Od redakcji Karina Jahnz-Ró yk Immunoterapia swoista w astmie przegl¹d standardów Aleksandra Kucharczyk Astma u sportowców Karina Jahnz-Ró yk Nowo poznane mechanizmy alergii krzy owej py³ki-pokarmy. Implikacje kliniczne Aleksandra Kucharczyk Sprawozdanie z II Konferencji Szkoleniowej Polskiego Towarzystwa Alergologicznego w Wiœle sesja pt. Immunoterapia swoista u chorych ze wspó³istniej¹cymi schorzeniami nie-alergicznymi Joanna Nizio-M¹sior Czy fosforan wapnia jest pe³nowartoœciowym adjuwantem, porównywalnym z wodorotlenkiem glinu? Eike Martin, Susanne Thum-Oltmer Wp³yw alkoholu na uk³ad immunologiczny i reakcje nadwra liwoœci Joanna Nizio-M¹sior Nowe aspekty standaryzacji alergenów wyniki badania Follow-up to CREATE : sprawozdanie z 12. Miêdzynarodowego Seminarium Paula Ehrlicha Aleksandra Kucharczyk Plan postêpowania doraÿnego w razie anafilaksji Joanna Nizio M¹sior Nagroda Allergopharmy przyznana po raz ósmy Dwudziesty drugi numer Alergologii Wspó³czesnej rozpoczynamy klinicznie przegl¹dem standardów prowadzenia swoistej immunoterapii u chorych na astmê oraz problemami diagnostyczno-terapeutycznymi astmy u sportowców. Z nowoœci w badaniach podstawowych warto zwróciæ uwagê na opracowanie, odnosz¹ce siê do roli limfocytów T w kszta³towaniu alergii pokarmowej i zespo³u anafilaksji miejscowej jamy ustnej (reakcji krzy owych). Przedstawione badania wskazuj¹ bowiem na istotny udzia³ w tych procesach reakcji typu póÿnego, a nie tylko reakcji wczesnej, jak dotychczas uwa ano. Klinicznie przek³ada siê to, miêdzy innymi, na skutecznoœæ swoistej immunoterapii py³kowicy w zmniejszaniu objawów oral syndrom. W sprawozdaniu z II Konferencji PTA w Wiœle zawarte s¹ opinie ekspertów, jak kwalifikowaæ chorych ze wspó³istniej¹cymi chorobami niealergicznymi, zw³aszcza tarczycy, do swoistej immunoterapii. W tym numerze Alergologii Wspó³czesnej przedstawiamy pierwszy z cyklu artyku³ów o postêpach w standaryzacji szczepionek alergenowych. Inspiracj¹ do podjêcia tego tematu by³o kolejne spotkanie zorganizowane przez Paul Ehrlich Institute (Niemcy), na którym pokazano nie tylko postêp w dziedzinie wytwarzania nowych produktów alergenowych, czy nowych koncepcji immunoterapii, ale tak e zaproponowano wprowadzenie nowych przepisów, dotycz¹cych wytwarzania produktów alergenowych, prowadzenia badañ nad nowymi cz¹steczkami zgodnie z zasadami Good Clinical Practice. Ósmy raz przyznano nagrodê Allergopharmy tym razem dr Georginie Xanthou-Tsingoglou (Grecja) za pracê nad rol¹ cytokin osteopontyny i aktywiny A w indukcji i regulacji odpowiedzi limfocytów T helper w schorzeniach alergicznych i autoimmunologicznych. Przyjemnej lektury Prof. Karina Jahnz-Ró yk Redaktor Naczelna e-mail:krozyk@poczta.onet.pl Wydawca Allergopharma Nexter ul. Gromadzka 59, 40-771 Katowice www.allergopharma-nexter.pl e-mail: allergopharma-nexter@nexter.pl tel. 0-32 251-43-19 257-13-01 251-54-19 fax 0-32 251-41-13 Sk³ad, redakcja techniczna: Magdalena Wardak, Zbigniew Cieœliñski Drukarnia: Zak³ad Poligraficzny Moœ& uczak w Poznaniu 1,99 pkt.

4 Dr med. Aleksandra Kucharczyk Wojskowy Instytut Medyczny, Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej CSK MON w Warszawie Immunoterapia swoista w astmie przegl¹d standardów Astma jest przewlek³¹ chorob¹ zapaln¹ dolnych dróg oddechowych, charakteryzuj¹c¹ siê nadreaktywnoœci¹ i odwracalnym skurczem oskrzeli, prowadz¹c¹ do pojawiania siê nawracaj¹cych epizodów œwiszcz¹cego oddechu, dusznoœci, uczucia ucisku w klatce piersiowej i kaszlu, wystêpuj¹cych szczególnie w nocy i nad ranem [13]. Walergicznym nie ycie nosa (ANN) pod³o em choroby jest zapalenie, najczêœciej IgE-zale ne, powstaj¹ce w wyniku kontaktu b³ony œluzowej nosa z alergenami. W jego wyniku dochodzi do pojawienia siê takich typowych objawów, jak kichanie, obecnoœæ wydzieliny, blokada nosa, czêsto z towarzysz¹cym œwi¹dem[8]. Zarówno w astmie, jak i w ANN obserwuje siê nacieki z komórek charakterystycznych dla zapalenia alergicznego: pobudzonych mastocytów, eozynofilów, limfocytów Th2. W astmie za powstawanie i nasilanie siê stanu zapalnego odpowiadaj¹ te komórki dróg oddechowych nab³onka, miêœniówki g³adkiej czy endotelium. W obu schorzeniach mo e dochodziæ do rozwoju systemowej reakcji zapalnej. Pomimo faktu, e dolne drogi oddechowe w rozwoju ontogenetycznym pochodz¹ z innych zawi¹zków ni nos i zatoki oboczne nosa, b³ona œluzowa ca³ych dróg oddechowych przedstawia pewne podobieñstwa strukturalne i funkcjonalne prowadz¹ce do interakcji nos-p³uca. Wiêkszoœæ osób choruj¹cych na astmê ma tak e nie yt nosa [9]. Z drugiej strony obserwuje siê, e podczas gdy czêstoœæ wystêpowania astmy w ogólnej populacji jest nieco mniejsza ni 2%, to w grupie chorych na nie yt nosa chorobowoœæ wzrasta do 10-40% [7]. (ryc.1) Ryc.1 odsetek choruj¹cych na astmê w populacji ogólnej i populacji chorych na alergiczny nie yt nosa POPULACJA OGÓLNA <2% CHORZY NA ANN 10 40% Najbardziej nara eni na zachorowanie na astmê s¹ chorzy na alergiczny przewlek³y nie yt nosa (PER persistent allergic rhinitis) z umiarkowanymi lub ciê kimi objawami choroby. Alergiczny nie yt nosa wp³ywa tak e na zaostrzenia przebiegu astmy, zwiêksza ryzyko skurczu oskrzeli oraz nag³ych interwencji i hospitalizacji z powodu pogorszenia kontroli astmy [4,10]. Ryc. 2 Zwi¹zek alergicznego nie ytu nosa i astmy. Dwie jednostki chorobowe rozwijaj¹ siê pod wp³ywem dzia³ania tego samego czynnika sprawczego w ró nych czêœciach uk³adu oddechowego: im ciê szy nie yt nosa, tym ciê sza astma. Stopieñ ciê koœci nie ytu nosa Stopieñ ciê koœci astmy ASTMA U czêœci chorych na alergiczny nie yt nosa obserwuje siê tak e nadreaktywnoœæ oskrzeli, nawet jeœli nie maj¹ oni objawów astmy [21]. I odwrotnie u chorych na astmê w b³onie œluzowej nosa mo na stwierdziæ naciek eozynofilów bez ewidentnych objawów nie ytu nosa. Alergiczny nie yt nosa wp³ywa na rozwój i przebieg choroby dolnych dróg oddechowych w wielu mechanizmach, takich jak: zaburzenie funkcji b³ony œluzowej jamy nosowej w uzdatnianiu przechodz¹cego do dolnych dróg oddechowych powietrza, interakcje neuronalne, mechaniczne dzia³anie sp³ywaj¹cej do dolnych dróg oddechowych wydzieliny, czy w wyniku zjawiska tzw. systemic cross-talk [22] (tab.1) Tab. 1: Mechanizmy, w których ANN wp³ywa na rozwój i przebieg astmy oskrzelowej lub nadreaktywnoœci oskrzeli Alergiczny nie yt nosa Wp³yw na dolne drogi oddechowe obrzêk b³ony œluzowej zaburzenie takich funkcji, jak oczyszczanie, nosa nawil anie i ogrzewanie przep³ywaj¹cego do dolnych dróg oddechowych powietrza sygna³y neuronalne interakcje neuronalne górne dolne drogi oddechowe wydzielina bezpoœrednie dzia³anie dra ni¹ce wydzieliny sp³ywaj¹cej do dolnych dróg oddechowych systemic cross-talk wp³yw wywierany na szpik kostny przez mediatory i komórki zapalne pochodz¹ce z b³ony œluzowej nosa powoduje zjawisko przenoszenia siê zapalenia na b³onê œluzow¹ drzewa oskrzelowego

5 Zapobieganie i leczenie chorób alergicznych dlaczego immunoterapia w astmie O prewencji rozmaitych schorzeñ mówi siê wtedy, kiedy zapobiega siê powstawaniu tych chorób (prewencja pierwotna), a tak- e kiedy dziêki stosowanemu postêpowaniu umo liwia siê wykrycie wstêpnych zmian chorobowych, co umo liwia wczesne wprowadzenie skutecznych metod leczenia. Wyró nia siê tak e prewencjê trzeciorzêdow¹, której zadaniem jest zmniejszenie lub wyeliminowanie d³ugotrwa³ych zaburzeñ po to, eby zminimalizowaæ szkody i cierpienia wynikaj¹ce z choroby (tab.2) Tab.2 Metody prewencji astmy oskrzelowej; udzia³ immunoterapii Cel ogólnie Metody prewencji w astmie prewencja zapobieganie! stosowanie SIT u osób chorych pierwotna wyst¹pieniu choroby na izolowany alergiczny nie yt nosa: SCIT [+], SLIT [?]! ograniczenie nara enia na alergeny wewn¹trzdomowe [?]: czynnik zale ny od genetyki! farmakoterapia [-] tylko jako leczenie kontroluj¹ce przebieg ANN prewencja umo liwia rozpoznanie wczesne wykrywanie zmian wtórna choroby na wczesnym œwiadcz¹cych o mo liwoœci rozwoju etapie, co pozwala astmy; objawy nadreaktywnoœci na wczesne w³¹czenie oskrzeli; kontrolne przesiewowe skutecznych metod badania spirometryczne u chorych leczenia na alergiczny nie yt nosa prewencja zapobieganie! farmakoterapia [+] jako leczenie trzecio- zaostrzeniom ograniczaj¹ce proces zapalny rzêdowa i postêpowi choroby znaczenie podstawowe! zmniejszenie nara enia na alergeny wewn¹trzdomowe [+]! kontrola ANN: SIT [+] farmakoterapia [+]! SIT jako leczenie astmy: SCIT [+] SLIT [?] Zapobieganie rozwojowi astmy u chorych na izolowany ANN Podstawowym wskazaniem do zastosowania swoistej immunoterapii jest zmniejszenie lub ust¹pienie objawów alergii. S¹ jednak liczne dane wskazuj¹ce na rolê SIT w zapobieganiu rozwojowi astmy u chorych z izolowanym nie ytem nosa. W wielooœrodkowym badaniu PAT (Preventive Allergy Treatment)[16] prowadzonym u dzieci w wieku 7-13 lat, wykazano, e po 3 latach leczenia u osób poddawanych odczulaniu metod¹ iniekcyjn¹ znacz¹co rzadziej dochodzi³o do rozwoju astmy ni w grupie kontrolnej. W grupie aktywnie leczonej dosz³o tak e do poprawy w zakresie nieswoistej nadreaktywnoœci oskrzeli, przy czym efekt ten utrzymywa³ siê przez dwa lata od zakoñczenia immunoterapii [17]. Wstêpne wyniki badañ prowadzonych z zastosowaniem immunoterapii podjêzykowej (SLIT sublingual immunotherapy) u chorych na izolowany alergiczny nie yt nosa [18,19] wskazuj¹ wprawdzie na dzia³anie prewencyjne tej formy terapii, wymagaj¹ jednak potwierdzenia w kolejnych badaniach. Wp³yw immunoterapii na astmê Ocena wp³ywu immunoterapii na przebieg astmy jest trudna. Wynika to z wielu czynników, takich jak niehomogennoœæ grup, czy mo liwoœæ pogarszania siê przebiegu choroby w wyniku dzia³ania wielu czynników niealergicznych: infekcji zw³aszcza wirusowych, leków czy wysi³ku fizycznego. W koñcu, nawet u chorych, u których udowodniona jest znacz¹ca komponenta alergiczna, proces zapalny mo e nie poddawaæ siê immunoterapii. Dodatkow¹ trudnoœæ stanowi fakt, e objawy astmy nie zawsze œciœle koreluj¹ z przebiegiem alergii sezonowej. Mo e to wynikaæ ze sta³ej ekspozycji na alergeny ca³oroczne (takie jak pleœnie, sierœci zwierz¹t, antygeny kurzu domowego), podtrzymuj¹cej efekt alergii sezonowej (w tym zw³aszcza uczulenia na py³ki traw, drzew i bylicy). Ocena efektu leczenia

6 wymaga czêsto wieloletniego okresu obserwacji, który pozwala na wykluczenie wp³ywu czynników œrodowiskowych, takich jak np. sezonowa zmiennoœæ stê enia py³ków w m 3 powietrza, na wyniki terapii. Ocenê utrudnia równie stosowane leczenie farmakologiczne. Do tej pory przeprowadzono dwie du e metaanalizy dotycz¹ce skutecznoœci stosowania SCIT (immunoterapia iniekcyjna - subcutaneous immunotherapy) w astmie. W pierwszej, opublikowanej w 2000 roku (24 badania) [20] wykazano poprawê w grupach poddanych immunoterapii nie tylko w zakresie objawów astmy, ale tak e funkcji p³uc. SIT zapobiega³a równie powstawaniu nadreaktywnoœci oskrzeli i powodowa³a zmniejszenie zapotrzebowania na leki. Kolejna, opublikowana w 2002 roku metaanaliza [1] obejmuj¹ca badania z lat 1954-2001, potwierdzi³a wp³yw SIT na znacz¹c¹ redukcjê objawów astmy i zapotrzebowania na leki. Nie zaobserwowano natomiast sta³ego wp³ywu na funkcjê p³uc ocenian¹ na podstawie badañ czynnoœciowych. Chorzy odczulani rzadziej wykazywali sk³onnoœæ do rozwoju niespecyficznej nadreaktywnoœci oskrzeli, przy czym IT znacz¹co redukowa³a tak e alergenowo swoist¹ BHR. Ta ostatnia informacja jest o tyle istotna z klinicznego punktu widzenia, e u chorych na astmê alergiczn¹ istnieje ryzyko wyst¹pienia nag³ego pogorszenia w wyniku ekspozycji na uczulaj¹ce alergeny wziewne. Terapia, która redukuje ryzyko nag³ego napadu astmy musi byæ uznana za u yteczn¹ klinicznie. W dokonanej analizie farmakoekonomicznej wykazano, e aby unikn¹æ jednego zaostrzenia astmy, trzeba leczyæ czterech chorych, eby natomiast unikn¹æ jednego wzrostu zapotrzebowania na leki przeciwastmatyczne immunoterapii nale y poddaæ 5 pacjentów. Po 2001 roku ukaza³y siê wyniki kolejnych badañ oceniaj¹cych wp³yw immunoterapii na przebieg astmy. Szczególnie interesuj¹ca wydaje siê praca Maestrelliego i wsp., w której po raz pierwszy porównano SIT w astmie alergicznej ze standardow¹ farmakoterapi¹[15]. Okaza³o siê, e stosowanie SIT wi¹za³o siê ze zmniejszeniem liczby pacjentów wymagaj¹cych doraÿnego stosowania leków rozszerzaj¹cych oskrzela. Obserwowano tak e wzrost porannych i wieczornych wartoœci PEF i zmniejszenie wra - liwoœci skóry na wyci¹gi roztoczy kurzu domowego (HDM house dust mites). Odczulanie nie mia³o wp³ywu na takie parametry, jak: ca³kowita podana dawka glikokortykosteroidów, objawy astmy, objêtoœci p³uc czy nieswoista nadreaktywnoœæ oskrzeli. Wyniki te sugeruj¹, e SIT jako leczenie dodane do terapii farmakologicznej przynosi umiarkowane, ale znacz¹ce klinicznie korzyœci. SLIT: w 2006 roku opublikowano metaanalizê 25 badañ oceniaj¹cych skutecznoœæ SLIT w astmie u doros³ych i dzieci. Analiza objawów astmy i redukcji leczenia przeciwastmatycznego wykaza³a tendencjê do poprawy objawów, chocia nie osi¹gniêto istotnoœci statystycznej. Spoœród ocenianych parametrów spirometrycznych, FEV1 oraz FEF25-75% wykaza³y znacz¹c¹ poprawê. Udowodniono tak e znaczne bezpieczeñstwo terapii. W ocenie skutecznoœci wskaÿnik NNT (NNT = liczba chorych, których trzeba leczyæ, eby unikn¹æ jednego zdarzenia) dla zaostrzenia astmy wyniós³ 3,7. Immunoterapia w astmie przegl¹d standardów 1) PTA (Polskie Towarzystwo Alergologiczne) PTA zaleca stosowanie SIT u chorych z potwierdzonym IgE- -zale nym mechanizmem objawów wywo³ywanych przez alergeny, których wyci¹gi s¹ dostêpne w postaci szczepionek oraz w przypadkach, gdy chorzy maj¹ ograniczon¹ indywidualn¹ skutecznoœæ unikania ekspozycji na uczulaj¹cy alergen i leczenie farmakologiczne. W wybranych przypadkach atopowej astmy oskrzelowej SIT ma byæ jedynym obok unikania ekspozycji na alergen, rodzajem leczenia, które mo e wp³ywaæ na naturalny przebieg choroby i powinna byæ stosowana wczeœnie, zanim dojdzie do nieodwracalnych zmian zwi¹zanych z przebudow¹ (remodelingiem) dróg oddechowych, jak równie przed wyst¹pieniem objawów astmy u osób z alergicznym nie ytem nosa. SIT jest zalecana u m³odych chorych z lekk¹ lub umiarkowan¹, dobrze kontrolowan¹ (wartoœci FEV1>70% wartoœci nale nych) atopow¹ astm¹ oskrzelow¹, uczulonych na pojedyncze alergeny, natomiast w przypadku uczulenia na wiele alergenów i u osób starszych, wskazania powinny byæ ustalane ostro nie. SLIT: odrêbne stanowisko PTA wobec immunoterapii podjêzykowej [14] nie wyró nia astmy oskrzelowej jako odrêbnego wskazania. SLIT mo e byæ stosowana u chorych na alergiczny nie yt nosa ze wspó³istniej¹c¹ lub nie astm¹ oskrzelow¹, z udokumentowan¹, zale n¹ od IgE alergi¹ wziewn¹ i wykazuj¹cych œcis³y zwi¹zek objawów klinicznych z ekspozycj¹ na alergeny wchodz¹ce w sk³ad szczepionki. Metoda ta jest zalecana zw³aszcza u pacjentów, u których wyst¹pi³y reakcje systemowe w czasie SCIT lub nie akceptuj¹cych niedogodnoœci zwi¹zanych z iniekcjami. Kontrowersje budzi skutecznoœæ SLIT u pacjentów uczulonych na roztocze kurzu domowego. 2) ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) 2008 update [8] W dokumencie ARIA w czêœci dotycz¹cej astmy autorzy proponuj¹ rozwa aæ wskazania do ITS jako propozycje leczenia choroby alergicznej, a nie konkretnej jednostki chorobowej, dlatego miêdzy innymi, e wiêkszoœæ chorych na astmê alergiczn¹ ma tak e nie yt nosa lub nie yt nosa i spojówek. Wskazania do immunoterapii w astmie s¹ ograniczane jedynie wzglêdami bezpieczeñstwa. Nie nale y wiêc stosowaæ odczulania u chorych na astmê ciê k¹ lub Ÿle kontrolowan¹ ze wzglêdu na ryzyko ciê kich reakcji ze strony oskrzeli (SCIT). SLIT mo e okazaæ siê leczeniem skutecznym i bezpiecznym w astmie umiarkowanej i ciê kiej, ale potrzebne s¹ dalsze badania potwierdzaj¹ce to wskazanie. Nale y pamiêtaæ o mo liwoœci zapobiegania astmie w wyniku stosowania ITS u chorych

7 na izolowany alergiczny nie yt nosa. Efekt taki ma byæ zwi¹zany równie ze stosowaniem immunoterapii podjêzykowej, ale potrzebne s¹ dalsze badania, eby to potwierdziæ. 3) EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology)[ 2] Immunoterapia wskazana jest w potwierdzonej, IgE-zale - nej chorobie alergicznej, pod warunkiem stosowania standaryzowanych produktów o udowodnionej klinicznej skutecznoœci i bezpieczeñstwie. Zalecana jest jako uzupe³nienie eliminacji nara enia na alergen i leczenia farmakologicznego. Nie ma odrêbnych wskazañ do stosowania odczulania w nie ycie nosa i spojówek oraz w astmie. S¹ one jednakowe dla wszystkich chorych i obejmuj¹:! objawy pojawiaj¹ce siê przede wszystkim w czasie ekspozycji lub po ekspozycji na alergen,! objawy kliniczne wywo³ywane s¹ przez jeden alergen lub niewielk¹ ich liczbê,! objawy utrzymuj¹ siê przez d³u szy czas w roku lub wystêpuj¹ w kolejnych sezonach pylenia,! nie yt nosa i objawy ze strony dolnych dróg oddechowych ujawniaj¹ siê w okresie najwiêkszej ekspozycji na alergen,! leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy stosowane miejscowo w umiarkowanych dawkach niedostatecznie zapobiegaj¹ wystêpowaniu objawów,! dzia³ania uboczne po leczeniu farmakologicznym,! niechêæ chorego do sta³ego przyjmowania leków. Podkreœla siê koniecznoœæ jednoznacznego okreœlenia wskazañ do immunoterapii w powi¹zaniu z chorob¹ i jej ciê koœci¹, alergenami i znaczeniem uczulenia na nie oraz potrzeb¹ i skutecznoœci¹ leczenia objawowego. Wa ne s¹ tak e takie czynniki, jak: ryzyko zwi¹zane z chorob¹ i jej leczeniem, czynniki psychologiczne oraz stosunek pacjenta do choroby i jej leczenia. W dokumencie podkreœla siê mo liwoœæ dzia³ania prewencyjnego SCIT u chorych z izolowanym nie ytem nosa. SLIT: Za skutecznoœci¹ tej metody w nie ycie nosa przemawiaj¹ dane kategorii Ia, a w astmie Ib. Okreœlenie odpowiedniego dawkowania, skutecznoœci u dzieci oraz ocena stê enia skutecznego i efektu klinicznego w porównaniu z innymi dostêpnymi metodami leczenia wymagaj¹ dalszych badañ. Wskazania do zastosowania immunoterapii podjêzykowo-prze³ykowej obejmuj¹:! chorych na alergiczny nie yt nosa i spojówek oraz astmê,! uczulonych na py³ek brzozy, trawy, cyprysowate, oliwki, pomurnik i HDM,! brak dostatecznej kontroli objawów przez leki przeciwhistaminowe,! wyst¹pienie objawów ogólnoustrojowych w trakcie immunoterapii podskórnej,! brak zgody chorego na metodê iniekcyjn¹. W jednym badaniu z randomizacj¹ wykazano, e immunoterapia podjêzykowa zapobiega wyst¹pieniu astmy u dzieci. 4) GINA (Global Initiative for Asthma)[13] W tym dokumencie immunoterapia oceniana jest jako leczenie o ograniczonej roli. Uwa a siê, e terapia ta wymaga zidentyfikowania i zastosowania pojedynczego alergenu odpowiedzialnego za objawy astmy u danego chorego. Wobec stosunkowo niewielkiego efektu swoistej terapii alergenowej, w porównaniu z innymi metodami leczenia, korzyœci te trzeba rozpatrywaæ, uwzglêdniaj¹c ryzyko skutków niepo ¹danych i niewygodê zwi¹zan¹ z d³ugotrwa³ymi wstrzykniêciami szczepionki. Zastosowanie SIT powinno siê rozwa aæ dopiero wówczas, gdy œcis³e unikanie czynników œrodowiskowych i odpowiednie leczenie farmakologiczne, w tym glikokortykosteroidami wziewnymi, nie zapewni³y kontroli astmy. Nie ma badañ, które porównywa³yby immunoterapiê z leczeniem farmakologicznym astmy. Stosowanie odczulania z u yciem kilku alergenów nie jest uzasadnione. W rozdziale dotycz¹cym prewencji astmy immunoterapia jako metoda zapobiegania tej chorobie (prewencja wtórna) u chorych z chorob¹ alergiczn¹, nie jest wymieniana. 5) PRACTALL (Diagnosis and Treatment of Asthma In Childhood)[3] Podkreœlana jest rola dzia³ania prewencyjnego immunoterapii, miêdzy innymi w progresji choroby alergicznej z alergicznego nie ytu nosa do astmy oskrzelowej; uwa a siê tak e, e immunoterapia poprawia przebieg ju istniej¹cej astmy. Wa ne jest, e efekt leczenia utrzymuje siê po jego zakoñczeniu. Wskazania do SCIT i SLIT s¹ jednakowe: odczulanie nale y rozwa aæ jedynie przy dobrze udokumentowanej komponencie alergenowej i dostêpie do wystandaryzowanych ekstraktów. Terapia ta powinna byæ traktowana jako dodawana do w³aœciwej kontroli œrodowiskowej i farmakologicznej. Immunoterapia nie jest zalecana w astmie niestabilnej: w dniu podania szczepionki wartoœæ FEV1 powinna wynosiæ > 80% wartoœci nale nej. Uczulenie na wiêcej ni jeden alergen nie stanowi przeciwwskazania do odczulania, ale mo e wp³yn¹æ na zmniejszenie jego skutecznoœci w zwi¹zku z koniecznoœci¹ ograniczenia dawki ca³kowitej pojedynczych alergenów. Wiek nie stanowi bezwzglêdnego przeciwwskazania uwa a siê, e immunoterapiê mo na stosowaæ od 3-go roku ycia z zachowaniem wymogów bezpieczeñstwa. Podsumowanie Z³o onoœæ astmy, zró nicowany przebieg, a tak e ró norodnoœæ czynników mog¹cych indukowaæ zaostrzenia, s¹ przyczyn¹ ogromnych trudnoœci w ocenie skutecznoœci i bezpieczeñstwa immunoterapii swoistej. Badania wymagaj¹ d³ugiej, czêsto wieloletniej obserwacji du ych grup pacjentów. Dodatkow¹ trudnoœæ stanowi stosowanie leków przeciwastmatycznych, które mog¹ maskowaæ efekt uzyskiwany dziêki stosowaniu odczulania. Wyniki opublikowanych w tej dekadzie metaanaliz potwierdzaj¹ jednak umiarkowan¹ skutecznoœæ immunoterapii stosowanej u chorych na astmê z udokumentowanym, alergicznym t³em choroby. Dotyczy to tak e dzieci. Najbardziej zauwa alna jest redukcja objawów i zu ycia leków kontroluj¹cych astmê; natomiast dane dotycz¹ce badañ czynnoœciowych s¹ zmienne. Bardzo istotny klinicznie, podkreœlany w wielu pracach efekt immunoterapii, to zmniejszanie siê w trakcie tego leczenia nadreaktywnoœci oskrzeli, przy czym redukcja ta jest znacznie wyraÿniejsza w próbie prowokacji swoistej ni niespecyficznej. Zjawisko to obserwuje siê ju po pierwszym roku leczenia. Poniewa

8 Tab. 1 Porównanie zaleceñ dotycz¹cych roli immunoterapii w astmie alergicznej Zalecenia Prewencja astmy SCIT SLIT u chorych na ANN PTA SIT zalecana uznawana za leczenie modyfikuj¹ce naturalny przebieg wskazania jednakowe dla astmy i alergicznego nie ytu nosa; zalecana choroby; wskazania do jak najwczeœniejszego zw³aszcza u chorych, u których wyst¹pi³y reakcje systemowe w trakcie zastosowania w wybranych przypadkach astmy SCIT oraz przy braku akceptacji przez chorego niedogodnoœci zwi¹zanych z iniekcjami ARIA SIT zalecana choroba alergiczna, a nie jednostka chorobowa próba rozszerzenia wskazañ o astmê umiarkowan¹/ciê k¹; podkreœla (astma czy alergiczny nie yt nosa) decyduj¹ siê jednak koniecznoœæ przeprowadzenia dalszych badañ o wskazaniach do SCIT;w astmie wskazania ograniczane s¹ wzglêdami bezpieczeñstwa EAACI SIT zalecana odczulanie wskazane w potwierdzonej, IgE za skutecznoœci¹ tej terapii w astmie przemawiaj¹ dowody kategorii zale nej chorobie alergicznej, pod warunkiem Ib; oprócz wskazañ jak obok - brak zgody chorego na immunoterapiê stosowania standaryzowanych produktów iniekcyjn¹ o udowodnionej skutecznoœci i bezpieczeñstwie; wiek: > 5 rok ycia zalecana jako terapia uzupe³niaj¹ca eliminacjê nara enia na alergeny oraz leczenie farmakologiczne wiek: > 5 rok ycia GINA Rola SIT immunoterapia powinna byæ rozwa ana dopiero skutecznoœæ terapii umiarkowana nie uwzglêd- wówczas, gdy œcis³e unikanie czynników niona œrodowiskowych i odpowiednie leczenie farmakologiczne, w tym glikokortykosteroidami wziewnymi, nie zapewniaj¹ kontroli choroby PRACTALL SIT zalecana immunoterapia rozwa ana przy dobrze udokumentowanej komponencie alergicznej i dostêpie do wystandaryzowanych wyci¹gów alergenowych;powinna byæ stosowana jako terapia dodana do w³aœciwej kontroli œrodowiskowej i farmakologicznej; wskazania takie same dla immunoterapii podjêzykowej i iniekcyjnej; podkreœlana jest rola immunoterapii jako leczenia przyczynowego z utrzymywaniem siê efektów leczenia po jego zakoñczeniu wiek: > 3 rok ycia czêœæ zaostrzeñ astmy lub napadów astmatycznych bezpoœrednio zale y od ekspozycji œrodowiskowej na uczulaj¹cy alergen, to usuniêcie tego bodÿca w wyniku stosowania odczulania jest bardzo istotne i czêsto zauwa ane przez samych chorych odczulanych na takie alergeny, jak sierœci zwierz¹t czy roztocza kurzu domowego. Problemem podkreœlanym w dyskusjach porównuj¹cych stosowan¹ od lat terapiê iniekcyjn¹ z podjêzykow¹ drog¹ podawania szczepionki s¹ wzglêdy bezpieczeñstwa. W 1998 roku Cook i Farias[11] dokonali przegl¹du dostêpnego piœmiennictwa, obejmuj¹cego 40-letni okres obserwacji. ZnaleŸli 47 opisów zgonów bezpoœrednio zwi¹zanych ze stosowaniem szczepionek alergenowych. Autorzy uznali jednak, na podstawie dokonanej analizy, e SCIT mo e byæ uwa ana za dobrze tolerowan¹ i wzglêdnie bezpieczn¹ formê terapii i chocia w przebiegu immunoterapii okresowo pojawiaæ siê mog¹ reakcje ciê - kie, to w przebiegu astmy równie obserwujemy przypadki o niekorzystnym rokowaniu, a odpowiednio wczesne w³¹czenie odczulania mog³oby zmodyfikowaæ w takich przypadkach naturalny przebieg choroby. Niechêæ pacjenta do stosowania siê do rygorów terapii iniekcyjnej, ale tak e wzglêdy bezpieczeñstwa powoduj¹, e coraz wiêksze zastosowanie zaczyna znajdowaæ immunoterapia podjêzykowa. Ta droga podawania szczepionki wydaje siê byæ obarczona du o mniejszym ryzykiem wyst¹pienia ciê kich reakcji alergicznych (choæ s¹ ju pierwsze doniesienia dotycz¹ce reakcji anafilaktycznych obserwowanych w trakcie SLIT[5,12]). Za wadê natomiast terapii podjêzykowych na pewno nale y uznaæ brak wystarczaj¹cej iloœci badañ bezsprzecznie potwierdzaj¹cych skutecznoœæ tych szczepionek w prewencji alergii. W dalszym ci¹gu oczekujemy tak e na ustalenie najkorzystniejszej dawki oraz okreœlenie czasu trwania tego leczenia. Warto na koniec podkreœliæ odbiegaj¹ce od innych stanowisko GINA traktuj¹ce immunoterapiê w astmie w sposób marginalny. Jest to jedyny dokument nie uwzglêdniaj¹cy tak e znaczenia odczulania jako metody zapobiegaj¹cej rozwojowi astmy alergicznej. $ Piœmiennictwo: 1. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2003;4: Art. No.: CD001186. DOI: 10.1002/14651858.CD001186. 2. Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW et al. Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy, 2006: 1-20. 3. Bacharier LB, Boner A, Carlsen K-H et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy, 2008;63: 5-34. 4. Bachert C, Vignola AM, Gevaert P et al. Allergic rhinitis, rhinosinusitis, and asthma: one airway disease. Immunol Allergy Clin North Am, 2004: 19-43. 5. B³a owski L. Anaphylactic shock because of sublingual immunotherapy overdose during third year of maintenance dose. Allergy, 2008;63: 374. 6. Boezen HM, Postma DS, Schouten JP et al. Variability, bronchial responsiveness and their relation to allergy markers in a random population (20-70yr). Am J Respir Crit Care Med, 1996: 30-35. 7. Bousquet J, Annesi-Maesano I, Carat F et al. Characteristics of intermittent and persistent allergic rhinitis: DREAMS study group. Clin Exp Allergy, 2005: 728-732. 8. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA et al. Allergic Rhinitis and its impact on asthma (ARIA)2008 update. Allergy, 2008;63(suppl.86). 9. Bousquet J, Vignola AM, Demoly P. Links between rhinitis and asthma. Allergy, 2003: 691-706. 10. Bousquet J, Jacquot W, Vignola AM et al. Allergic rhinitis: a disease remodelling the upper airways? J Allergy Clin Immunol, 2004: 43-49. 11. Cook PR, Farias C. The safety of allergen immunotherapy: A literature review. Ear Nose Throat J, 1998;77: 378-388. 12. Eifan AO, Keles S, Bahceciler NN. Anaphylaxis to multiple pollen allergen sublingual immunotherapy. Allergy, 2007;62: 567. 13. Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2007. 14. Jutel M, Kuna P, Bocheñska-Marciniak M et al. Stanowisko ekspertów PTA nt. immunoterapii podjêzykowej. Alergia Astma Immunol, 2007;12(4): 181-183. 15. Maestrelli P, Zanolla L, Pozzan M et al. Effect of specific immunotherapy added to pharmacologic treatment and allergen avoidance in asthmatic patients allergic to house dust mite. J Allergy Clin Immunol, 2004;113: 643-9. 16. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol, 1997;99: 450-453. 17. Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S et al. Five year follow-up on the PAT study: specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy, 2006;61: 855-859. 18. Novembre E, Galli E, Landi F. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol, 2004;114: 851-857. 19. Pajno GB, Morabito L, Barberio G et al. Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy, 2000;55: 842-849. 20. Ross RN, Nelson HS, Finegold I. Effeciveness of specific immunotherapy in the treatment of asthma: a meta-analysis of prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Clin Ther, 2000; 22(3): 329-341. 21. Thomas M. Allergic rhinitis:evidence for impact on asthma. BMC Pulm Med,2006; 6(Suppl I):54 22. Togias A. Systemic effects of local allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2004,113 (Suppl I):8-14k

Prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró yk Wojskowy Instytut Medyczny, Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej, CSK MON w Warszawie 9 Astma u sportowców Definicja Astma wysi³kowa (Exercise Induced Asthma EIA) to przejœciowy skurcz oskrzeli, do którego dochodzi po wykonaniu intensywnego wysi³ku fizycznego (4). W piœmiennictwie anglojêzycznym zjawisko to okreœlane jest równie jako wysi³kowy skurcz oskrzeli (Exercise Induced Bronchoconstriction EIB), czy te skurcz oskrzeli wywo³any hiperwentylacj¹ (Hyperpnea Induced Airway Obstruction - HIAO). Za najw³aœciwszy uznaje siê obecnie termin EIB. Uwa a siê, e wysi³kowy skurcz oskrzeli u sportowców wystêpuje na skutek zwiêkszonej w trakcie intensywnego treningu wentylacji oraz takich wspó³istniej¹cych czynników œrodowiskowych, jak zimne, gor¹ce lub wilgotne powietrze, czy te dzia³anie toksyczne chloru, stosowanego w celach dezynfekcyjnych np. na basenach k¹pielowych (2,7). Wp³yw zanieczyszczenia œrodowiska na przebieg astmy i/lub EIB by³ ostatnio szeroko dyskutowany w zwi¹zku z olimpiad¹ w Pekinie (Chiny). Powysi³kowy skurcz oskrzeli EIB - wyra any jest procentowo jako stosunek spadku wartoœci natê onej objêtoœci wydechowej pierwszosekundowej FEV 1, obserwowanego po wysi³ku, do wartoœci FEV 1 zmierzonej przed wysi³kiem (4). Najwiêksze nasilenie skurczu oskrzeli obserwuje siê 3 do 10 minut od zakoñczenia wysi³ku fizycznego. Opisywane by³y jednak Wartoœæ przed wysi³kiem najni sza wartoœæ po wysi³ku x 100 % Wartoœæ przed wysi³kiem równie przypadki reakcji póÿnej, kiedy do skurczu oskrzeli dochodzi³o po 3, a nawet 8 godzinach. W okresie refrakcji, trwaj¹cym od 40 minut do 3 godzin od zakoñczenia wysi³ku, ponowny wysi³ek powoduje mniejsz¹ reakcjê bronchospastyczn¹ lub nie wystêpuje ona wcale. EIB jest zjawiskiem samoograniczaj¹cym siê w czasie od 30 do 60 minut skurcz oskrzeli ustêpuje samoistnie.

10 Epidemiologia Czêstoœæ wystêpowania EIB w populacji nie jest znana. Uwa- a siê, e zjawisko to wystêpuje u 40-90% chorych na astmê, 6-13% zdrowych osób i u oko³o 40% pacjentów z alergicznym nie- ytem nosa. Ocenia siê, e u oko³o 40 % dzieci z wysi³kowym skurczem oskrzeli nie obserwuje siê innych objawów astmy. Istotnym problemem jest wystêpowanie astmy i EIB wœród osób uprawiaj¹cych sport, zw³aszcza sporty zimowe (4). W 1986 roku 11% zawodników uczestnicz¹cych w olimpiadzie w Los Angeles chorowa³o na astmê, a podczas olimpiady w Atlancie w 1996 roku ju 20 % (4,8). Najczêœciej astma wystêpowa³a u kolarzy, a najrzadziej u uprawiaj¹cych sporty nurkowe i podnosz¹cych ciê ary. Czêstoœæ wystêpowania EIB u zawodników olimpijskich uprawiaj¹cych sporty zimowe dochodzi nawet do 55%, a zjawisko to ma charakter rosn¹cy (4). Odsetek sportowców przyjmuj¹cych beta-2 mimetyki podczas olimpiady zimowej w Nagano (1998), Salt Lake City (2002) i Turynie (2006) wynosi³ odpowiednio: 5.6%, 6.3%, 8.3%. Wykazano, e beta-2 mimetyki przyjmowa³o a 17,6 % sportowców uprawiaj¹cych biegi narciarskie (4). Dla porównania w dyscyplinach rozgrywanych na olimpiadach letnich (Atlanta 1996, Sydney 2000, Ateny 2004), najwiêcej sportowców przyjmuj¹cych beta-2 mimetyki uprawia³o kolarstwo 15.3% i p³ywanie (w tym tak e p³ywanie synchroniczne) 11.3%. Liczba chorych przyjmuj¹cych beta-2 mimetyki wzros³a z 3.6% w 1996 roku do 4.6% w 2004 roku. W kontekœcie zwiêkszaj¹cej siê liczby chorych na astmê, problemem u sportowców jest te wystêpowanie alergicznego nie ytu nosa i spojówek. W badaniach Heblinga a 16.8% szwajcarskich atletów cierpi na alergiczny nie yt nosa i spojówek, a Bonnadonna wykaza³, e a 48.6% w grupie 144 badanych narciarzy mia³o nie yt nosa prowokowany zimnym powietrzem (3,6). Patomechanizm Pomimo wielu badañ nad patofizjologi¹, mechanizmy powysi³kowego skurczu oskrzeli nie s¹ dok³adnie poznane. Rozwa- ane s¹ dwie g³ówne teorie: osmotyczna oraz termiczna, nazywana równie naczyniow¹. Teoria osmotyczna zak³ada, e wysuszenie i wzrost osmolarnoœci œluzówki oskrzeli, do których dochodzi w trakcie towarzysz¹cej wysi³kowi hiperwentylacji, powoduj¹ degranulacjê mastocytów. Ta koncepcja nie t³umaczy jednak, dlaczego skurcz oskrzeli wystêpuje dopiero po zakoñczeniu wysi³ku, a nie w trakcie jego trwania. Tê lukê uzupe³nia sformu³owana przez McFaddena teoria termiczna. Wed³ug niej podczas wysi³ku dochodzi do oziêbienia, a nastêpnie, po jego zakoñczeniu, do gwa³townego ogrzania dróg oddechowych, czego nastêpstwem jest rozszerzenie naczyñ krwionoœnych i wzrost ich przepuszczalnoœci. Obrzêk, który jest wynikiem zmian naczyniowych ma prowadziæ do objawów obturacji oskrzeli. S³ab¹ stron¹ tej hipotezy jest brak odpowiedzi na pytanie: dlaczego powysi³kowy skurcz oskrzeli obserwuje siê tylko u chorych z nadreaktywnoœci¹ oskrzeli? Wydaje siê, e dopiero po³¹czenie obu teorii pozwala na skonstruowanie logicznej koncepcji, objaœniaj¹cej mechanizm EIB. Rozpoznanie Diagnostyka astmy i EIB u sportowców obejmuje (4): 1. Dok³adny wywiad chorobowy, ze szczególnym uwzglêdnieniem objawów wystêpuj¹cych w trakcie i po wysi³ku oraz towarzysz¹cych chorób alergicznych. 2. Badanie przedmiotowe, podczas którego poszukujemy objawów skurczu oskrzeli. 3. Badania dodatkowe: astmê oraz EIB mo na rozpoznaæ w oparciu o jeden z nastêpuj¹cych testów:! próba rozkurczowa (dodatni wynik przy wzroœcie FEV1>12% po krótko dzia³aj¹cym beta-2 mimetyku wziewnym),! wysi³kowa próba prowokacyjna lub próba z hiperwentylacj¹ (dodatni wynik przy obni eniu wartoœci FEV 1 o wiêcej ni 10%),! dodatnia próba prowokacji nieswoistej (np. testu z metacholin¹). W diagnostyce ró nicowej astmy i EIB u sportowców nale y uwzglêdniæ: dysfunkcjê strun g³osowych (stridor wdechowy), obrzêk p³uc zwi¹zany z p³ywaniem, niewydolnoœæ kr¹ enia, s³abe fizyczne przygotowanie do wysi³ku, a tak e hipoksemiê spowodowan¹ wysi³kiem fizycznym. Leczenie Zgodê na podawanie leków przeciwastmatycznych u sportowców reguluj¹ przepisy, nie zawsze zreszt¹ ze sob¹ zbie ne, ustanawiane przez dwie organizacje World Anti-Doping Association (WADA) i International Olimpic Commission (IOC) (5). Leczenie EIB w zasadzie nie ró ni siê od terapii astmy oskrzelowej (5). Do podstawowych preparatów nale ¹ tzw. leki kontroluj¹ce chorobê (g³ównie glikokortykosteroidy wziewne) i leki dzia³aj¹ce rozkurczowo (g³ównie beta-2 mimetyki wziewne). Zw³aszcza stosowanie tych ostatnich od lat budzi kontrowersje. W odniesieniu do beta-2 agonistów kierowanych jest wiele zastrze eñ, s¹ bowiem sugestie, e ich stosowanie niekoniecznie

11 zgodne ze wskazaniami - powoduje poprawê wydolnoœci wysi³kowej u czo³owych lekkoatletów na œwiecie. Z tego powodu w 1993 roku wy ej wymienione (WADA, IOC) organizacje zabroni³y stosowania wiêkszoœci beta-2 mimetyków, za wyj¹tkiem salbutamolu i terbutaliny, podawanych drog¹ wziewn¹. Wzrost liczby sportowców choruj¹cych na astmê i wysi³kowy skurcz oskrzeli spowodowa³ jednak w 2002 roku przed zimow¹ olimpiad¹ w Salt Lake City zmianê tej decyzji. Wynika³a ona z analizy 263 zgonów wœród sportowców amerykañskich: a 61 z nich by³o zwi¹zanych z astm¹ (1). Wed³ug najnowszych rekomendacji towarzystw naukowych ERS, EAACI, we wspó³pracy z grup¹ robocz¹ GA2LEN, powo³an¹ przez EAACI, terapia wysi³kowego skurczu oskrzeli obejmuje obecnie(5): 1. Beta-2 mimetyki krótko dzia³aj¹ce, inhalowane na 15 minut przed planowanym wysi³kiem fizycznym. Leki te stosuje siê wówczas, gdy wystêpuje EIB, ale nie stwierdza siê astmy (si- ³a dowodu naukowego gr:a). 2. Glikokortykosteroidy wziewne w dawce od niskiej do œredniej w po³¹czeniu z beta-2 mimetykami krótko-dzia³aj¹cymi przed wysi³kiem, gdy EIB towarzysz¹ objawy astmy (si³a dowodu naukowego gr:a ). 3. Glikokortykosteroidy wziewne i d³ugo dzia³aj¹ce beta-2 mimetyki (LABA), gdy u sportowca, zgodnie z kryteriami podanymi powy ej, stwierdza siê astmê, której przebieg wymaga czêstej i skrupulatnej kontroli stosowanego leczenia (si³a dowodu naukowego gr:b ). Nale y przypomnieæ o mo liwoœci rozwoju tachyfilaksji w przypadku regularnego stosowania krótko dzia³aj¹cych beta-2 mimetyków oraz przypadkach braku odpowiedzi na stosowane leczenie. To ostatnie dotyczy kilku sytuacji klinicznych, takich jak pomy³ki diagnostyczne, brak wspó³pracy chorego (non compliance), czy niew³aœciwa technika inhalacji. Przepisy dopuszczaj¹ stosowanie leków przeciwhistaminowych, antyleukotrienowych, immunoterapii swoistej, kromonów, bromku ipratropium podawanego drog¹ wziewn¹ i donosowo, a tak e pseudoefedryny. Zabronione jest natomiast przyjmowanie doustnych GKS i beta-2 mimetyków, a w trakcie zawodów - efedryny i metyloefedryny. Obie organizacje ostro nie odnosz¹ siê do problemu stosowania glikokortykosteroidów wziewnych ich przyjmowanie dopuszczone jest wy³¹cznie w sytuacji, gdy rozpoznanie astmy nie budzi w¹tpliwoœci. Kontrowersje wokó³ dopinguj¹cych w³aœciwoœci leków przeciwastmatycznych Rozpoznanie u sportowca astmy i/lub EIB wi¹ e siê z koniecznoœci¹ wdro enia w³aœciwego, zgodnego ze standardami postêpowania terapeutycznego. Toczy siê jednak dyskusja nad wp³ywem beta-2 mimetyków i glikokortykosteroidów wziewnych na wzrost wydolnoœci fizycznej chorych na astmê, a wiêc w³aœciwoœci dopinguj¹cych tych preparatów(5). Jak dot¹d ustalono, e wp³yw taki na pewno wywieraj¹ te leki podawane systemowo badania zarówno na modelach zwierzêcych, jak i u ludzi potwierdzaj¹ dodatni inotropowy wp³yw zarówno beta-2 mimetyków, jak i glikokortykosteroidów na miêœnie szkieletowe i serce. St¹d zakaz stosowania ich zarówno drog¹ doustn¹, jak i do yln¹ czy te domiêœniow¹ u sportowców. Stosowanie wziewne tych preparatów jest natomiast dozwolone u sportowców choruj¹cych na astmê i EIB, podczas gdy ich przyjmowanie przez zdrowych zawodników traktowane jest jako doping i zabronione, mimo e badania oparte na dowodach naukowych nie potwierdzi³y dopinguj¹cych w³aœciwoœci leków przeciwastmatycznych stosowanych drog¹ wziewn¹. Podobne restrykcje nie dotycz¹ innych leków stosowanych w leczeniu astmy czy alergicznego nie ytu nosa: teofiliny, bromku ipratropium, leków przeciwleukotrienowych, a tak e leków przeciwhistaminowych. Terapia beta-2 mimetykami u sportowców niew¹tpliwie wymaga uporz¹dkowania. Prób¹ tak¹ jest stworzenie i opublikowanie standardów diagnostyki i postêpowania w tej szczególnej grupie pacjentów. (4,5). $ Piœmiennictwo: 1. Becker J.M., Rogers J., Rossini G. i wsp.: Astma deaths during sports: report of a 7-year experience. J. Allerg. Clin. Immunol., 2004, 113, 264-267. 2. Bernard A., Carbonelle S., Michel O. i wsp. : Lung hyperpermeability and asthma prevalence in schoolchildren: unexpected associations with the attendance at indoor chlorinated swimming pools. Occup. Environ. Med., 2003, 60, 385-394. 3. Bonnadonna P., Senna G., Zanon P.: Cold-induced rhinitis in skiers clinical aspects and treatment with ipratropium bromide nasal spray: a randomized controlled trial. Am.J. Rhinol.: 2001, 15, 297-301. 4. Carlsen K.H., Anderson S.D., Bjermer L. i wsp.: Exercise induced astma, respiratory and allergic dosorders in elite athletes: epidemiology, mechanisms and diagnosis. Allergy, 2008, 63, 387-403. 5. Carlsen K.H., Anderson S.D., Bjermer L. i wsp.: Treatment of exercise induced astma, respiratory and allergic disorders in sports and the relationship to doping. Allergy, 2008, 63, 492-505. 6. Helbling A., Jenoure P., Muller U.: The incidence of hay fever in leading Swiss athlets. Schweiz. Med. Wochenschr., 1990, 120, 231-236. 7. Larsson K., Ohlsen P., Larsson L. i wsp.: High prevalence of asthma in cross country skiers. B.M.J., 1993, 307, 1326-1329. 8. Weiler J.M., Layton T., Hunt M.: Asthma in United States Olympic athlets who participated in the 1996 Summer Games. J. Allerg. Clin. Immunol., 1998, 102, 722-726.

12 Dr med. Aleksandra Kucharczyk Wojskowy Instytut Medyczny, Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej, CSK MON w Warszawie Nowo poznane mechanizmy alergii krzy owej py³ki-pokarmy. Implikacje kliniczne (Artyku³ opracowano w oparciu o opublikowan¹ w Allergy 2007:62;3-10 pracê B. Bohle: The impact of pollen-related food allergens on pollen allergy ) Wstêp U chorych uczulonych na py³ek brzozy czêsto dochodzi do pojawienia siê reakcji nadwra liwoœci na niektóre pokarmy, takie jak jab³ka, seler, marchew czy orzechy. Przyczyn¹ ich wyst¹pienia s¹ reakcje krzy- owe miêdzy swoistymi przeciwcia³ami klasy IgE skierowanymi przeciwko py³kowi brzozy a homologicznymi bia³kami znajduj¹cymi siê w tych pokarmach. Jednak analiza odpowiedzi limfocytów T (LT) na alergeny pokarmowe zwi¹zane z Bet v 1 wykaza³a, e bia³ka te zawieraj¹ tak e wiele ró nych epitopów T-komórkowych i maj¹ zdolnoœæ aktywacji swoistych dla Bet v 1 limfocytów T wywo³uj¹c ich proliferacjê i wp³ywaj¹c na wytwarzanie cytokin. Wiele z tych krzy owo reaguj¹cych epitopów LT nie ulega rozk³adowi pod wp³ywem enzymów przewodu pokarmowego. W efekcie zachowuj¹ one zdolnoœæ do stymulowania swoistych dla Bet v 1 LT mimo utraty mo liwoœci wywo³ywania odpowiedzi IgE-zale nej. W ten sam sposób pokarmy, poddane obróbce termicznej, które w wyniku denaturacji alergenu nie wywo³uj¹ ju objawów IgE-zale nych (np. zespo³u alergii jamy ustnej OAS), zachowuj¹ zdolnoœæ do wywo³ywania lub nasilania zmian wynikaj¹cych z póÿnej odpowiedzi T-komórkowej (np. zaostrzenie atopowego zapalenia skóry AZS) u chorych na atopowe zapalenie skóry uczulonych na py³ek brzozy. W procesie gotowania dochodzi bowiem do zmian konformacyjnych i struktury trzeciorzêdowej bia³ka, ale nie do zmiany liniowej sekwencji aminokwasów. Z tego powodu reakcje krzy owe zale ne od odpowiedzi limfocytów T miêdzy alergenem g³ównym brzozy a antygenami pochodz¹cymi z pokarmów, mog¹ pojawiaæ siê niezale nie od odpowiedzi natychmiastowej zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro. Wydaje siê, e spo ywanie alergenów pokarmowych krzy owo reaguj¹cych z py³kami, mimo braku objawów natychmiastowych mo e mieæ znaczenie dla swoistej dla py³ków odpowiedzi immunologicznej. Alergie pokarmowe Uczulenie na pokarmy stanowi powa ny problem kliniczny. Pierwotna alergia pokarmowa dotyczy g³ównie ma³ych dzieci, podczas gdy u doros³ych czêsto rozwija siê wtórnie do uczulenia na alergeny wziewne. W Europie alergia pokarmowa zwi¹zana z uczuleniem na py³ki sta³a siê najczêstsz¹ form¹ uczulenia na alergeny zawarte w pokarmach. Typowy przyk³ad to zespó³ brzoza-owoce-warzywa. Ponad 70% pacjentów uczulonych na py³ek brzozy rozwija reakcje alergiczne po zjedzeniu owoców pestkowych, orzechów i niektórych warzyw. U wiêkszoœci objawy ograniczaj¹ siê do jamy ustnej i gard³a znane s¹ pod nazw¹ Oral Allergy Syndrome OAS (zespó³ alergii jamy ustnej). Zdarzaj¹ siê jednak równie zale ne od IgE reakcje systemowe, takie jak pokrzywka, napadowy skurcz oskrzeli, a nawet wstrz¹s anafilaktyczny. Najwa niejszym alergenem wywo³uj¹cym reakcje krzy owe jest alergen g³ówny py³ku brzozy, Bet v 1. Wykazano jednak, e i alergeny mniejsze, takie jak Bet v 2, Bet v 5 czy Bet v 6 mog¹ mieæ wp³yw na wyst¹pienie objawów. Alergeny te rozpoznawane s¹ przez 10-32% pacjentów uczulonych na py³ek brzozy, podczas gdy a u ponad 95% stwierdza siê przeciwcia³a przeciwko Bet v 1. Alergen g³ówny py³ku brzozy nale y do rodziny tzw. bia³ek zwi¹zanych z patogenez¹ PR 10 (pathogenesis related protein family 10). Inne bia³ka nale ¹ce do tej rodziny spotkaæ mo na w ró nych pokarmach: owocach z rodziny Rosaceae (np. Mal d 1 jab³ko, Pru a 1 czereœnie, Pyr c 1 gruszka), warzywach z rodziny Apiaceae (np. Api g 1 seler, Dau c 1 marchew), orzechach (Cor a 1), soi (Gly m 4), fasoli mung (Vig r 1) i orzeszkach ziemnych (Ara n 8). Bia³ka te cechuje znaczne podobieñstwo sekwencji aminokwasów do spotykanej w alergenie g³ównym py³ku brzozy, co prowadzi do podobnej struktury trzeciorzêdowej. Z tego powodu przeciwcia³a swoiste dla Bet v 1 maj¹ zdolnoœæ wi¹zania siê z bia³kami obecnymi w pokarmach. Mo e to prowadziæ do pojawiania siê reakcji natychmiastowych po spo yciu uczulaj¹cych pokarmów. Pojawianie siê reakcji krzy owych: Bet v 1 homologiczne bia³ka pokarmowe, œciœle zale y od podobieñstwa pierwszorzêdowej struktury bia³ek: przeciwcia³a IgE swoiste dla Bet v 1 najczêœciej wi¹ ¹ siê z alergenami owoców z rodziny Rosaceae, które charakteryzuj¹ siê 56-59%- owym podobieñstwem struktury aminokwasów z Bet v 1. Rzadziej wi¹ ¹ bia³ka homologiczne znajduj¹ce siê w warzywach z rodziny Apiaceae (podobieñstwo 37-41%). Analiza przeprowadzona u 50 chorych, u których stwierdza siê przeciwcia³a anty-bet v 1, wykaza- ³a, e 99% tych przeciwcia³ reaguje z Mal d 1, 93% z Cor a 1, 59% z Api g 1 i 38% z Dau c 1. Ciekawe, e chorzy z krzy ow¹ alergi¹ pokarmow¹ uczuleni na py³ek brzozy reaguj¹ g³ównie z bia³kami homologicznymi dla Bet v 1; znacznie rzadziej rozpoznaj¹ inne znajduj¹ce siê w obu Ÿród³ach alergeny (np. profiliny). W zwi¹zku z obserwowan¹ w ci¹gu ostatnich 15 lat stale rosn¹c¹ liczb¹ chorych uczulonych na py³ek brzozy, zjawisko krzy owej alergii sta³o siê wa nym problemem klinicznym. Nie bez znaczenia jest równie fakt, e objawy alergii pokarmowej dokuczaj¹ chorym ca³orocznie, a wiêc równie poza okresem pylenia. Dodatkowo, jak dot¹d nie poznano skutecznej metody leczenia. Jednym z powodów jest niew¹tpliwie niepe³na wiedza dotycz¹ca mechanizmów choroby. Przy zastosowaniu metod doœwiadczalnych, które okaza³y siê byæ skuteczne

13 w badaniach nad alergenami pochodz¹cymi ze Ÿróde³ innych ni pokarmowe, autorzy spróbowali scharakteryzowaæ odpowiedÿ T-komórkow¹ w przebiegu krzy owej alergii pokarmowej. Wyizolowano swoiste dla alergenów linie limfocytów. Okaza³o siê, e wiêkszoœæ LT swoistych dla bia³ek pokarmowych to podklasa Th2; stwierdzono, e w wyniku stymulacji tych limfocytów swoistymi alergenami dochodzi do wzrostu wytwarzanej przez nie IL-4. Nie obserwuje siê natomiast wzrostu lub tylko niewielki stê enia IFNγ. Ponadto zidentyfikowano epitopy T-komórkowe w bia³kach Mal d 1, Api g 1 i Cor a 1. Alergeny pokarmowe silnie aktywuj¹ LT swoiste dla py³ków Swoiste dla Bet v 1 LT stymulowano alergenami Mal d 1 (jab³ko), Api g 1 (seler) lub Cor a 1 (orzech). W wiêkszoœci hodowli stwierdzono odpowiedÿ w postaci proliferacji i sekrecji cytokin. Potwierdzono w ten sposób, e alergeny pokarmowe wykazuj¹ce reakcje krzy owe z Bet v 1 maj¹ zdolnoœæ aktywowania swoistych dla Bet v 1 limfocytów T. (Ryc.1) oba alergeny wykazuj¹ jedynie 61%-owe podobieñstwo sekwencji. Podkreœliæ nale y, e wszyscy chorzy poddani badaniu (100%) mieli objawy OAS na jab³ko, podczas gdy tylko oko³o 35% wykazywa³o reakcje natychmiastowe po zjedzeniu selera. Podsumowuj¹c: stopieñ podobieñstwa sekwencji aminokwasów pomiêdzy Bet v 1 a jego bia³kami homologicznymi znajduj¹cymi siê w pokarmach œciœle koreluje z pojawianiem siê OAS, ale nie z reakcjami krzy owymi na poziomie LT. Proces trawienia alergenów pokarmowych zwi¹zanych z py³kami nie powoduje utraty zdolnoœci tych cz¹steczek do aktywacji LT. Wiadomo, e bia³ka PR-10-like ulegaj¹ szybkiej degradacji w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do natychmiastowej utraty zdolnoœci wywo³ywania reakcji IgE-zale - nych. W przeciwieñstwie do miejsc wi¹zania przeciwcia³ IgE w tych bia³kach (epitopy konformacyjne zale ne od struktury trzeciorzêdowej bia³ka), epitopy limfocytów T to krótkie, liniowe fragmenty bia³ek. Peptydy takie mog¹ nie ulec zmianie w trakcie degradacji bia³ek w procesie enzymatycznego trawienia i zachowaæ zdolnoœæ stymulowania LT. W badaniach wykazano, e strawione bia³ka Mal d 1 i Cor a 1 zachowywa³y zdolnoœæ aktywacji swoistych LT do proliferacji i syntezy cytokin porównywalnie do ca³ych cz¹stek alergenu pokarmowego czy py³ku brzozy. Wyniki tych badañ wskazuj¹ na mo liwe biochemiczne i immunologiczne mechanizmy le ¹ce u podstaw takich znanych od dawna obserwacji klinicznych, jak np. zaostrzenie atopowego zapalenia skóry po zjedzeniu przez chorego ze skórn¹ odpowiedzi¹ T- -komórkow¹ na Bet v 1 pokarmu krzy owo reaguj¹cego z py³kiem brzozy. Po przejœciu przez o³¹dek i dwunastnicê w przewodzie pokarmowym pozostaj¹ fragmenty alergenów pokarmowych, które mog¹ aktywowaæ swoiste dla Bet v 1 limfocyty T. W efekcie prowadzi to do zwiêkszenia na ich powierzchni receptorów homingu, migracji do skóry i tam indukowania reakcji efektorowych. Te póÿne skórne reakcje T-komórkowe mog¹ wystêpowaæ nawet przy braku mechanizmu reakcji IgE-zale nych. Reakcje krzy owe T-komórkowe wystêpuj¹ niezale nie od reakcji krzy owych zale nych od przeciwcia³ IgE Nastêpnie zbadano, czy dla poszczególnych bia³ek homologicznych s¹ jakieœ szczególne epitopy Bet v 1 zaanga owane w reaktywnoœæ LT. Okaza³o siê, e reakcje krzy owe miêdzy Bet v 1 a Mal d 1 ograniczaj¹ siê do pojedynczego epitopu T-komórkowego: Bet v 1142 153. Jest to zaskakuj¹ce bior¹c pod uwagê, e alergeny te wykazuj¹ 71%-owe podobieñstwo sekwencji aminokwasów. Z drugiej strony reakcje krzy owe T-komórkowe miêdzy Bet v 1 a Api g 1 zwi¹zane by³y z obecnoœci¹ przynajmniej kilku ró nych epitopów, choæ Pokarmy Alergeny pokarmowe PR10 like uwa ane s¹ za ³atwo rozk³adaj¹ce siê w procesie obróbki cieplnej. Osoby uczulone na py³ek brzozy generalnie mog¹ spo ywaæ bez problemów pokarmy ugotowane, które w postaci surowej wywo³ywa³y objawy. Dlatego te alergolodzy, co zreszt¹ zgodne jest ze standardami, zalecaj¹ gotowanie uczulaj¹cych produktów przed ich zjedzeniem. Nale y jednak pamiêtaæ, e obróbka termiczna bia³ek prowadzi wprawdzie do zmian konformacyjnych, co w przypadku alergenów jest przyczyn¹ utraty zdolnoœci rozpoznawania przez przeciwcia³a IgE, ale nie ma wp³ywu na strukturê pierwszorzêdow¹ bia³ka, a tym samym liniowe epitopy LT. W badaniach potwierdzono, e alergeny pokarmowe gotowane przez 60 minut w temp. 950C w dalszym ci¹gu zachowuj¹ zdolnoœæ aktywacji PBMC i swoistych dla Bet v 1 LT do proliferacji i wytwarzania cytokin Th-2 porównywalnie do bia³ek nie przetworzonych termicznie. (Ryc.2) Alergeny homologiczne Betv1 Py³ek brzozy Komórka tuczna Denaturacja alergenu Rozfragmentowanie alergenu APC APC LT Degranulacja komórki tucznej pod wp³ywem niezmienionej cz¹stki alergenu Zaostrzenie AZS IL-5 IL4, IL-13 rekrutacja eozynofilów IgE ca³k. Wyd³u enie czasu prze ycia limfocyta Ryc. 2. Wp³yw alergenów pokarmowych krzy owo reaguj¹cych z py³kiem brzozy na py³kowicê