Vol. 1/2002 Nr 1 Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Ocena wybranych parametrów gospodarki lipidowej u dzieci z mikrosomią Evaluation of selected lipid metabolism in children with microsomia 1 Elżbieta Pac-Kożuchowska, 1 Maria Kozłowska, 2 Teresa Jaklińska, 2 Leszek Szewczyk 1 Zakład Propedeutyki Pediatrii Akademii Medycznej w Lublinie 2 Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Neurologii Akademii Medycznej w Lublinie Adres do korespondencji: dr n. med. Elżbieta Pac-Kożuchowska, Zakład Propedeutyki Pediatrii, AM w Lublinie, 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2, tel. 743-01-00 Słowa kluczowe: somatotropinowa niedoczynność przysadki, hormon wzrostu, lipidy, lipoproteiny, apolipoproteiny. Key words: growth hormone deficiency, lipids, lipoproteins, apolipoproteins STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp: Niedobory wzrostu i masy ciała u dzieci skłoniły do oceny wybranych parametrów gospodarki lipidowej u dzieci i młodzieży z mikrosomią. Materiał i metody: Badania przeprowadzono u 48 dzieci (w wieku od 6 do 15 lat): 27 dzieci z potwierdzoną somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP), 21 rówieśników z mikrosomią, ale z prawidłowym wydzielaniem GH. U wszystkich badanych dzieci wysokość ciała znajdowała się poniżej 3 centyla. Za punkt odniesienia przyjęto siatki centylowe opracowane dla dzieci warszawskich. U wszystkich dzieci oznaczono stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu we frakcjach: HDL, LDL, VLDL, triglicerydów oraz apolipoprotein (apo-ai, apo-b) w surowicy krwi. U dzieci z potwierdzoną somatotropinową niedoczynnością przysadki w/w oznaczenia wykonano przed podjęciem leczenia hormonem wzrostu. Wyniki badań: W grupie dzieci z SNP stwierdzono średnio wyższe stężenia triglicerydów, cholesterolu VLDL i apo-b oraz niższe stężenia cholesterolu HDL, niż w grupie porównawczej, ale różnice te nie były istotne statystycznie. Natomiast stężenie apo-ai w surowicy krwi dzieci z SNP było istotnie niższe (p<0.05) niż u dzieci z prawidłowym wydzielaniem GH. Wnioski: Stwierdzone różnice w stężeniach oznaczanych parametrów gospodarki lipidowej u dzieci z mikrosomią nie wydają się być obciążające dla aktualnego zdrowia badanych dzieci. Introduction: Defects in body height and weight in children made us evaluate some of the lipid metabolism parameters in children and youth with microsomia. Material and methods: 48 children (aged 6-15 years) were studied: 27 with growth hormone deficiency (GHD) and 21 with microsomia but without GHD. The concentration of triglicerides, total cholesterol, HDL-, LDL-, VLDL cholesterol and apolipoproteins: apo-ai and apo-b was assayed in blood serum in studied children. Children were diagnosed before growth hormone treatment. Vol. 1/2002, Nr 1 21
Prace oryginalne Endokrynol. Ped., 2002;1(1):21-25 Results: Significant lower mean values for Apo-AI in children with GHD (p<0,05) in relation to children with microsomia but without GHD was found. Conclusion: The confirmed differences in the concentrations of the assayed parameters of lipid metabolism in children with microsomia do not seem responsible for the present health condition of a child. Wstęp Jakościowe i ilościowe zmiany w składzie lipidów i lipoprotein w ustroju człowieka prowadzą do zaburzeń określanych jako dyslipidemie. W obrębie dyslipidemii wyróżniamy hiperlipoproteinemie i hipolipoproteinemie, a te dzielimy na pierwotne i wtórne. Hiperlipoproteinemie są głównym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Hiperlipoproteinemie pierwotne są najczęściej uwarunkowane genetycznie, wtórne zawsze są dodatkowym skutkiem zmian patofizjologicznych, wywołujących inną chorobę podstawową [1, 2]. Wykazanie choroby, będącej przyczyną dyslipidemii, często umożliwia normalizację składu lipidów w surowicy w wyniku leczenia choroby podstawowej. Niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej jest jednym ze stanów wywołujących wtórną hiperlipoproteinemię, dotyczy to zwłaszcza somatotropinowej niedoczynności przysadki [1, 3, 4]. Jednym z ważniejszych działań hormonu wzrostu jest wpływ na metabolizm lipidowy, wykazuje on silne działanie lipolityczne. Stymuluje hydrolizę triglicerydów z tkanki tłuszczowej, uwalniając do krążenia wolne kwasy tłuszczowe oraz zwiększa proces utleniania lipidów i powstawanie ciał ketonowych [5, 6]. W trakcie terapii hormonem wzrostu obserwuje się w surowicy krwi obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i Apo-B z równoczesnym podwyższeniem stężenia cholesterolu we frakcji HDL. Nie zauważono wpływu na stężenia triglicerydów i Apo-AI [7]. To korzystne działanie GH na profil lipidów i lipoprotein obserwuje się zarówno u dzieci [8], jak również u dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu [7]. Celem pracy była ocena parametrów gospodarki lipidowej u dzieci z potwierdzoną somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) oraz u dzieci z mikrosomią, ale z prawidłową sekrecją hormonu wzrostu. Materiał i metody Badania przeprowadzono u 27 dzieci (19 chłopców i 8 dziewcząt) w wieku od 6 do 15 lat z potwierdzoną somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP). Grupę porównawczą stanowiło 21 rówieśników z mikrosomią, ale z prawidłowym wydzielaniem GH. Sekrecję GH oceniono na podstawie dwóch testów stymulujących: po insulinie (0,1 U/kg m.c.) i po klonidynie (0,1 mg/m2). Poziom GH oznaczano w czasach 0` 30` 60` i 120` metodą IRMA. Za wynik negatywny testu przyjęto wartość szczytową GH < 20 μiu/ml [9, 10]. U wszystkich badanych dzieci wysokość ciała znajdowała się poniżej 3 centyla. Za punkt odniesienia przyjęto siatki centylowe opracowane dla dzieci warszawskich [11]. Wszystkim dzieciom oceniono wiek kostny. W grupie z SNP 92,6% dzieci miał opóźnienie wieku kostnego w stosunku do wieku kalendarzowego, w grupie porównawczej 85,7%. Stopień zaawansowania w pokwitaniu oceniono w skali Tannera [12]. W grupie dzieci z SNP 85%, a w grupie porównawczej 76,2% pacjentów było w fazie przedpokwitaniowej. U wszystkich dzieci oznaczono stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu we frakcjach: HDL, LDL, VLDL, triglicerydów oraz apolipoprotein (apo-ai, apo-b) w surowicy krwi. U dzieci z potwierdzoną somatotropinową niedoczynnością przysadki wymienione oznaczenia wykonano przed podjęciem leczenia hormonem wzrostu. Krew do badań diagnostycznych pobierano z żyły łokciowej na czczo, po 10-12 godzinach o ostatniego posiłku. Stężenie trójglicerydów, cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji HDL oznaczono meto- 22
Pac-Ko uchowska E. i inni Ocena wybranych parametrów gospodarki lipidowej... dami enzymatycznymi za pomocą zestawów firmy Cormay, stężenie apolipoprotein apo-ai i apo-b odczynnikami firmy Roche metodami immunoturbidymetrycznymi przy użyciu analizatora Cobas- Mira S. Cholesterol we frakcji LDL i VLDL określono metodą pośrednią [13]. Uzyskane wyniki badań poddano analizie statystycznej. Stężenia lipidów, lipoprotein i apolipoprotein scharakteryzowano za pomocą średniej arytmetycznej i odchylenia standardowego. Istotność różnic sprawdzono za pomocą testu U Manna-Whitneya dla rozkładu nieparametrycznego. Wyniki badań Średnie wartości stężeń triglicerydów, cholesterolu całkowitego, cholesterolu we frakcjach HDL, LDL, VLDL oraz apo-ai i apo-b w surowicy krwi badanych dzieci zestawiono w tabeli I. W grupie dzieci z SNP stwierdzono średnio wyższe stężenia triglicerydów, cholesterolu VLDL i apo-b oraz niższe stężenia cholesterolu HDL niż w grupie porównawczej, ale różnice te nie były istotne statystycznie. Stężenie apo-ai w surowicy krwi dzieci z SNP było istotnie niższe (p < 0,05) niż u dzieci z prawidłowym wydzielaniem GH. Dyskusja Prowadzone badania potwierdzają, że u chorych z niedoczynnością przysadki mózgowej obserwuje się przedwczesny rozwój chorób układu sercowonaczyniowego oraz większą śmiertelność z powodu chorób naczyniowych mózgu i układu krążenia [14,15]. Substytucję hormonu wzrostu (GH) u dorosłych stosuje się dopiero od kilkunastu lat. Podstawę do jej wdrożenia dało potwierdzenie niekorzystnych klinicznych i metabolicznych następstw długotrwałego niedoboru hormonu wzrostu. Niedobór hormonu wzrostu odpowiedzialny jest za występowanie aterogennego profilu lipidowego oraz zmian miażdżycowych w naczyniach, terapia hormonem wzrostu zmniejsza występowanie tych czynników ryzyka miażdżycy [7]. W celu oceny gospodarki lipidowej należy wykonać profil lipidowy w surowicy krwi, obejmujący oznaczenie stężeń triglicerydów, cholesterolu całkowitego, cholestrolu we frakcji HDL, LDL i VLDL. Oznaczenie stężeń apolipoprotein obecnie traktowane jest jako lepszy wskaźnik określający wczesną predyspozycję do miażdżycy [1]. Wyniki badań własnych wykazały, że u dzieci z potwierdzonym niedoborem hormonu wzrostu nie zaobserwowano jeszcze dużych zmian w metabolizmie lipidów. Wykazano jedynie istotnie niższe stężenie apo-ai w surowicy krwi dzieci Tabela I. Wybrane parametry gospodarki lipidowej u dzieci z SNP. Table I. Selected parameters of lipid metabolism in children with SNP. Parametry gospodarki lipidowej mg/dl Somatotropinowa niedoczynność przysadki (SNP Grupa porównawcza M SD M SD Istotność różnic Triglicerydy 89,63 28,14 80,89 33,15 p>0,05 Cholesterol całkowity 152,08 22,54 164,48 25,27 p>0,05 Chol-HDL 42,20 13,76 48,44 12,50 p>0,05 Chol-LDL 83,76 25,29 101,01 26,21 p<0,06 Chol-VLDL 18,31 6,14 17,46 7,01 p>0,05 APO-AI 161,18 38,20 196,22 47,78 p<0,05 APO-B 69,59 13,95 80,50 24,63 p>0,05 23
Prace oryginalne z SNP niż u dzieci niskorosłych, ale z prawidłową sekrecją GH. Wartości stężeń apo-ai oraz cholesterolu we frakcji HDL w surowicy krwi u dzieci z mikrosomią w obu badanych grupach były niższe niż u dzieci bez zaburzeń wzrastania [16]. Fakt ten jest jednym z dowodów na to, że substytucję hormonu wzrostu należy rozpocząć względnie wcześnie i kontynuować przez całe życie, aby zmniejszyć ryzyko choroby niedokrwiennej układu sercowo-naczyniowego w wieku późniejszym. Prowadzone badania potwierdzają, że w wyniku leczenia hormonem wzrostu dorosłych z niedoborem tego hormonu obniża się stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL w surowicy krwi, które są jednymi z ważniejszych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca [17]. Stosowanie leczenia hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki ma na celu osiągnięcie ostatecznego wzrostu dziecka w granicach normy dla wieku [3]. Ważnym powodem stosowania hormonu wzrostu jest także uniknięcie Endokrynol. Ped., 2002;1(1):21-25 powikłań metabolicznych związanych z jego niedoborem. Z tego względu istotne jest możliwie wczesne rozpoczęcie leczenia i konsekwentne jego kontynuowanie [18]. Liczne badania wskazują na celowość kontynuowania leczenia u dorosłych, aby zapewnić im jakość życia i stan zdrowia taki jak u osób zdrowych, bez niedoczynności przysadki [7]. Przedstawione wyniki badań oceniają gospodarkę lipidową u dzieci z SNP przed rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu. Stwierdzone różnice w stężeniach oznaczanych parametrów gospodarki lipidowej u dzieci z mikrosomią nie wydają się być obciążające dla aktualnego zdrowia badanych. Wraz z rozwojem diagnostyki laboratoryjnej, dotyczącej wczesnych symptomów miażdżycy ocena stężeń apolipoprotein jest bardziej czułym wskaźnikiem ryzyka miażdżycy, co potwierdzają wyniki naszych badań. Przedstawione wyniki traktujmy jako wstępne, a ocena gospodarki lipidowej u dzieci z SNP w trakcie leczenia hormonem wzrostu jest tematem naszych dalszych badań. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Tatoń J.: Miażdżyca zapobieganie w praktyce lekarskiej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996. [2] Michajlik A., Sznajderman M.: Lipidy i lipoproteiny osocza, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1986. [3] Romer T.: Czy hormon wzrostu jest potrzebnym i skutecznym lekiem. Pediatria po dyplomie 2002:6, 9-15. [4] Kędzia A., Korman E.: Hormon wzrostu budowa, wydzielanie, przekazywanie sygnału wzrostowego. Pediatria Praktyczna 2001:9, 17-23. [5] Kinalska I., Kowalska I.: Kliniczne i metaboliczne efekty działania GH-GF-1 u dorosłych: wpływ na gospodarkę węglowodanową, lipidową, białkową i układ krzepnięcia. Endokrynologia Polska 1999:50, suppl. 2, 69-73. [6] De Boyer H., Blok G. J., Van Der Veen E. A.: Clinical aspects of growth hormone deficiency in adults. Endocrine Rev.,1995:16, 63-86. [7] Bolanowski M., Milewicz A.: Leczenie niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych. Terapia 2001:2, 33-36. [8] Boot A., Engels M., Boerma G., Krenning E., De-Muinck-Keizer-Schrama S.: Changes in bone mineral density, body composition and lipid metabolism during growth hormone (GH) treatment in children with GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 2423-2428. [9] Cotterill A., Savage M.: Growth disorders. [w:] Diagnostic tests in endocrinology snd diabetes. Red. Bouloux P., Rees L. Chapman and Hall, London 1994, 228-236. [10] Chernausek S.: Laboratory diagnosis of growth disorders. [w:] Diagnostic tests in endocrinology snd diabetes. Red. Bouloux P., Rees L. Chapman and Hall, London 1994, 231-254. [11] Kurniewicz-Witczakowa R., Mięsowicz I., Niedźwiecka Z., Pietrzak M.: Rozwój fizyczny dzieci i młodzieży warszawskiej. Instytut Matki i Dziecka. Zakład Rozwoju Dzieci i Młodzieży, Warszawa 1983. [12] Tanner J. M., Whitehouse R. H.: Clinical longitudinal standards for height, weight, height velocity, weight velocity, and stages of puberty. Arch. Dis. Child., 1976:51, 170-179. [13] Friedewald W. T., Levy R. I., Fredrickson D. S.: Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin. Chem.,1972:18, 499. [14] Beshyah S. A., Johnston D. G.: Cardiovascular disease and risk factors in adult with hypopituitarism. Clin. Endocrinol., 1999:50, 1-15. 24
Pac-Ko uchowska E. i inni Ocena wybranych parametrów gospodarki lipidowej... [15] Muller A., Leebeek F., Janssen J., Lamberts S., Hofland L., Van-der-Lely A.: Acute effect of pegvisomant on cardiovascular risk markers in healthy men: implications for the pathogenesis of atherosclerosis in GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86,1061-1065. [16] Pac-Kożuchowska E.: Stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji HDL, LDL i VLDL oraz trójglicerydów w surowicy dzieci w różnych grupach wieku. Pediatria Polska 1999:3-4, 4-16. [17] Garry P., Collins P., Devlin J. G.: An open 36-month study of lipid changes with growth hormone in adult: lipid changes following replacement of growth hormone in adult acquired growth hormone deficiency. Eur. J. Endocrinol., 1996:134, 61-66. [18] Kohno H., Ueyama N., Yanai S., Ukaji K., Honda S.: Beneficial effect of growth hormone on atherogenic risk in children with growth hormone deficiency. J. Pediatr., 1995:126, 953-955. 25