PRACA ORYGINALNA Original Article Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 4, str. 437 446 ALEKSANDRA HOŁOWIECKA-GORAL 1, A. HELLMANN 2, W. KNOPIŃ- SKA-POSŁUSZNY 2, B. JAKUBAS 3, A. SZMIGIELSKA 4, T. ROBAK 5, W. JĘDRZEJCZAK 6, L. KONOPKA 7, M. KOPERA 1, J. HOŁOWIECKI 1, M. KIEŁBIŃSKI 8, M. DUDZIŃSKI 9, J. DOBRZAŃSKA 11, B. MARIAŃ- SKA 10 w imieniu Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek (PALG) Wieloośrodkowa, retrospektywna analiza wyników leczenia chorych na ostrą białaczkę promielocytową (APL) w Polsce w latach 1993 2005 Multicenter, retrospective analysis of treatment results in patients with acute promielocytic leukaemia (APL) in Poland in years 1993 2005 2 Klinika Hematologii Akademia Medyczna, Gdańsk Kierownik: Prof. Andrzej Hellmann 3 Klinika Hematologii Uniwersytet Jagielloński, Kraków Kierownik: Prof. Aleksander Skotnicki 4 5 Klinika Hematologii Akademia Medyczna, Łódź Kierownik: Prof. Tadeusz Robak 6 Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych AM, Warszawa Kierownik Prof. Wiesław Jędrzejczak 7 Klinika Chorób Wewnętrznych I Hematologii IH, Warszawa Kierownik: Prof. Lech Konopka 8 Klinika Hematologii Akademia Medyczna, Wrocław Kierownik: Prof. Kazimierz Kuliczkowski 9 Oddział Hematologii Szpital Wojewódzki, Rzeszów W okresie trwania badania: Dr hab. n med. Andrzej Pluta aktualnie: Dr Jolanta StaŜak-Gwóźdź 10 Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych IH, Warszawa Kierownik: Prof. BoŜena Mariańska 11.. Adres autora 4 i 11 w trakcie weryfikacji STRESZCZENIE Wprowadzenie w schematach terapeutycznych ostrej białaczki promielocytowej (APL) pochodnych kwasu all- trans retinowego (ATRA) w istotny sposób zwiększyło odsetek uzyskiwanych całkowitych remisji (CR) oraz czas przeŝycia pacjentów z APL. Prezentowany raport jest pierwszą przeprowadzoną w ramach PALG wieloośrodkową, retrospektywną analizą dotyczącą chorych na APL w Polsce, która obejmuje 81 pacjentów, leczonych w okresie 1993-2005, z potwierdzoną genetycznie APL. Wśród nich 44-ciu otrzymało leczenie indukujące według protokołu PETHEMA, u pozostałych ze względu na indywidualne cechy choroby stosowano zmodyfikowane leczenie, głównie w oparciu o leki cytoredukcyjne. Odsetek CR wyniósł 75% (60/81), prawdopodobieństwo całkowitego przeŝycia (OS) i przeŝycia wolnego od niepomyślnych zda-
438 A. HOŁOWIECKA-GORAL i wsp. rzeń (EFS) oraz przeŝycia wolnego od progresji choroby (PFS) wynosiły odpowiednio po 5 latach: 66%, 52% i 72%, w całej grupie u 22/81 (28%) stwierdzono nawrót choroby. Wyniki te są gorsze niŝ uzyskiwane w ramach badań grupy PETHEMA (OS=85%, EFS=92% i PFS=90%), co moŝna wiązać z obserwowanym w polskiej grupie wyŝszym niŝ podawany w literaturze odsetkiem chorych z grupy wysokiego ryzyka (wysoka leukocytoza, niska liczba płytek przy diagnozie), a takŝe z wysoką 19% wczesną śmiertelnością, związaną z zaawansowanym stadium choroby w chwili przyjęcia do ośrodków hematologicznych i trudnymi do opanowania powikłaniami krwotocznymi. Zgromadzone dane wskazują na potrzebę lepszej, szybszej i ujednoliconej diagnostyki, jak równieŝ zapewnienia dostępności do szybkiego specjalistycznego leczenia APL w Polsce. Niska, bo szacowana na 12 na rok, liczba nowych rozpoznań APL w kraju stanowi istotny argument uzasadniający podjęte od 2006 współuczestniczenie w międzynarodowych programach prowadzonych w ramach Leukemia Euronet. SŁOWA KLUCZOWE: APL Leczenie SUMMARY Introduction of all trans retinoids into therapeutic protocols of acute promyelocytic leukemia (APL) improved remission rate (CR) and overall survival (OS) of patients with this subtype of AML. This retrospective report is the first analysis of APL patients data in Poland performed by Polish Acute Leukemia Group (PALG). 81 patients, treated in the period 1993 2005, with genetic diagnosis of APL have been included. 44 received induction treatment following PETHEMA protocol. CR ratio equalled 75% (60/81 pt.). For the whole group the probability of OS, EFS and PFS at 5 years equalled: 66%, 52% and 72%, respectively. 22 of 81 (28%) reported patients relapsed. The worse than reported by PETHEMA group treatment results (OS=85%, EFS=92% and PFS=90%) in the Polish group may by due to a higher than that given by other authors percentage of high risk patients (40% vs. 25%) and high early mortality (19%). Presented data proves an urgent need of better, unified APL diagnostics and treatment in Poland. A relatively low, estimated as 12 new cases per year, APL incidence in Poland served as an important argument to start in 2006 a participation in protocols run within Leukemia Euronet. KEY WORDS: APL Treatment. WSTĘP Ostra białaczka promielocytowa (APL) stanowi w róŝnych populacjach średnio 5 15% wszystkich noworozpoznanych ostrych białaczek szpikowych (1). W zdecydowanej większości przypadków wykrywa się obecność translokacji t(15;17) oraz genu fuzyjnego PML/RAR alfa powodującego zablokowanie róŝnicowania komórek białaczkowych w stadium promielocyta (2, 3). Wprowadzenie w latach 90-tych pochodnych kwasu alltrans retinowego (ATRA) do zawierających antracyklinę schematów leczenia indukującego remisję spowodowało istotną poprawę wyników terapii APL (4, 5, 6). W opracowaniu hiszpańskiej grupy PETHEMA przy stosowaniu ATRA z idaurbicyną uzyskiwano ponad 90% remisji hematologicznych przy 90% przeŝyciu wolnym od choroby i 85% całkowitym przeŝyciu po 3 latach (7). Nadal jednak u 12-30% pacjentów dochodzi do wznowy choroby. Ryzyko nawrotu zaleŝy od przynaleŝności do grupy ryzyka określonej poziomem leukocytozy i liczbą płytek krwi w momencie rozpoznania (8, 9). Do chwili obecnej nie analizowano w ramach PALG danych dotyczących epidemiologii oraz wyników leczenia APL w Polsce.
Wieloośrodkowa, retrospektywna analiza wyników leczenia 439 Celem przedstawianego raportu było retrospektywne zebranie danych o sposobie diagnostyki, terapii oraz wynikach leczenia pacjentów z APL leczonych w ośrodkach hematologicznych współpracujących w ramach Polskiej Grupy Białaczkowej (PALG). Analizą objęto pacjentów leczonych w Polsce z powodu APL od momentu wprowadzenia (w roku 1993) do terapii tej postaci ostrej białaczki szpikowej, preparatów ATRA do roku 2005. Praca podsumowuje dane największej do tej pory populacji pacjentów z APL w Polsce. MATERIAŁ I METODYKA Dane zostały zebrane retrospektywnie, na podstawie szczegółowych ankiet rozesłanych do wszystkich ośrodków PALG w Polsce. Podstawowym kryterium włączenia było potwierdzenie rozpoznania ostrej białaczki promielocytowej badaniem cytogenetycznym i /lub biomolekularnym. Analiza obejmowała dane demograficzne, stopień ryzyka i zaawansowania choroby w momencie diagnozy, schemat oraz sposób dawkowania leczenia indukującego, konsolidującego i podtrzymującego remisję, odsetek uzyskanych remisji, częstość występowania wznowy choroby oraz schemat leczenia drugiej linii, powikłania stosowanego leczenia, oraz zastosowanie auto i allotransplantacji komórek macierzystych jak równieŝ prawdopodobieństwo całkowitego przeŝycia (OS), przeŝycia wolnego od zdarzeń niepoŝądanych (EFS) oraz przeŝycia wolnego od progresji choroby (PFS) dla całej zgłoszonej grupy pacjentów. Dodatkowo porównano równieŝ wyniki terapii w grupie chorych, u których w leczeniu indukującym zastosowano schemat PETHEMA i pacjentów leczonych zmodyfikowanym schematem. Wszystkie obliczenia przeprowadzono zgodnie z rekomendacjami PALG (10, 11, 12) z wykorzystaniem programu Statistica. OMÓWIENIE WYNIKÓW Łącznie zostało zgłoszonych 103 pacjentów z klinicznym rozpoznaniem APL. Do analizy zakwalifikowano 81 chorych z potwierdzeniem cytogenetycznym i/lub biomolekularnym choroby. Dane demograficzne analizowanej grupy przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1. Dane demograficzne Table 1. Demographic data Kobiety/męŜczyźni 36/45 Mediana wieku 42 lata (17 84) Stopień ryzyka (płytki/leukocytoza): Wysoki 38% (31/81) Średni 51% (40/81) Niski 12% (10/81) DIC 77% (63/81) Tabela 2. Rodzaje stosowanego leczenia indukującego remisję Table 2. Types of remission inducing treatment Rodzaj leczenia indukującego remisję Liczba pacjentów ATRA 15 ATRA + Antracyclina 43 ATRA + Ara-c + Atracyclina 17 ATRA + Ara-C 4 ATRA + Mitoxantron/Prednisone 2 Ara-C arabinozy cytozyny
PRACA ORYGINALNA Original Article Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 4, str. 437 446.
440 A. HOŁOWIECKA-GORAL i wsp. U wszystkich pacjentów w leczeniu indukującym remisję stosowano kwas all-trans retinowy ATRA, w większości przypadków w połączeniu z polichemioterapią. Rodzaje stosowanych schematów przedstawia tabela 2. 44 chorych otrzymało indukcję według protokołu hiszpańskiej grupy PETHEMA: ATRA + idarubicyna/daunorubicyna. 27 leczonych kontynuowało leczenie w ramach protokołu równieŝ po uzyskaniu remisji choroby. Przyczyny odstąpienia od zalecanego schematu podano w tabeli 3. Tabela 3. Opis grupy pacjentów leczony wg schematu PET- HEMA Table 3. Data on patients treated with PHTHEMA protocol Liczba pacjentów w indukcji 44 Liczba pacjentów w konsolidacji 27 Przyczyny odstępstw/dyskontynuacji protokołu PETHEMA Wczesny zgon 10 Brak remisji/wznowa 3 Powikłania (leukopenia, RAS) 3 Odmowa pacjenta 1 Tabela 4. Powikłania terapii Table 4. Complications in therapy Powikłanie Liczba pacjentów (%) Zespół RAS 12 (14%) Infekcja 31 (38%) Krwawienie 17 (20%) W całej grupie 81 pacjentów u 60 uzyskano CR, co stanowi 75%. U 28% pacjentów w toku dalszego leczenia rozpoznano nawrót białaczki, w tym w 75% wznowę stwierdzano przed 24 miesiącem od uzyskania CR. Najczęściej obserwowane powikłania terapii przedstawiono w tabeli 4. Prawdopodobieństwo całkowitego przeŝycia po 5 latach dla całej grupy wyniosło 66% (rycina 1), a przeŝycia wolnego od zdarzeń niepoŝądanych oraz progresji choroby odpowiednio: 52% (rycina 2) i 72% (rycina 3). 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0 1000 2000 3000 4000 Prawdopodobieństwo OS (dni) Ryc. 1. Prawdopodobieństwo całkowitego przeŝycia Fig. 1. Probabilisty of overall survival
Wieloośrodkowa, retrospektywna analiza wyników leczenia 441 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1000 2000 3000 4000 EFS (dni) Ryc. 2. Prawdopodobieństwo przeŝycia wolnego od zdarzeń niepoŝądanych Fig. 2. Probabilisty of uneventful survival 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1000 2000 PFS ( dni) Ryc. 3. Prawdopodobieństwo przeŝycia wolnego od progresji choroby Fig. 3. Probabilisty of disease progression free survival
442 A. HOŁOWIECKA-GORAL i wsp. 100% 90% p=0,258 80% 70% 60% Zmodyfikowany schemat indukcji n=37 Indukcja wg PETHEMA n=44 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 500 1000 1500 2000 OS(dni) indukcja wg. PETHEMA vs. zmodyfikowany schemat Ryc. 4. Prawdopodobieństwo całkowitego przeŝycia w zaleŝności od zastosowania w leczeniu indukującym remisję schematu PETHEMA vs. inne opcje terapeutyczne Fig. 4. Probability of overall survival in relation to the use of PETHEMA protocol in remission inducing therapy versus other therapy options 100% 90% p=0,318 80% 70% 60% Zmodyfikowany schemat indukcji n=37 50% 40% Indukcja wg PETHEMA n=44 30% 20% 10% 0% 0 500 1000 1500 2000 EFS ( dni) indukcja wg. PETHAM A vs. zm odyf ikowany schem at Ryc. 5. Prawdopodobieństwo przeŝycia wolnego od zdarzeń niepoŝądanych w zaleŝności od zastosowania w leczeniu indukującym remisję schematu PETHEMA vs. inne opcje terapeutyczne Fig. 5. Probability of uneventful survival in relation to the use of PETHEMA protocol in remission inducing therapy versus other therapy options
Wieloośrodkowa, retrospektywna analiza wyników leczenia 443 100% p=0,295 90% 80% 70% 60% 50% 40% Zmodyfikowany schemat indukcji n=37 Indukcja wg PETHEMA n=44 30% 20% 10% 0% 0 500 1000 1500 2000 PFS ( dni) indukcja wg. PETHEM A vs. zm odyf ikowany schem at Ryc. 6. Prawdopodobieństwo przeŝycia wolnego progresji choroby w zaleŝności od zastosowania w leczeniu indukującym remisję schematu PETHEMA vs. inne opcje terapeutyczne Fig. 6. Probabilisty of disease progression free survival in relation to the use of PETHEMA protocol in remission inducing therapy versus other therapy options Na uwagę zasługuje wysoka wczesna śmiertelność obserwowana do 30 dnia od rozpoznania APL zaraportowana u 19% zgłoszonych pacjentów. Najczęstsza przyczynę stanowiły róŝnego typu powikłania krwotoczne obserwowane bądź to juŝ w momencie przyjęcia do oddziału specjalistycznego, bądź teŝ we wczesnym okresie hospitalizacji, w pierwszych dobach terapii. Tabela 5. Podsumowanie wyników leczenia APL w Polsce Table 5. Sumary of APL treatment results in Poland Odsetek remisji 75% (61/81) Odsetek nawrotów 28% (23/81) Powikłania Zespół RAS 15% (12/81) Infekcje 38% (31/81) Krwawienia 21% (17/81) Zgon 33% (28/81) Zgon < 30 dnia 19% (16/81) Nie obserwowano istotnych róŝnic w prawdopodobieństwie całkowitego przeŝycia: 58% vs. 70% (p=0,11), przeŝycia wolnego od zdarzeń niepoŝądanych: 50% vs. 54%
444 A. HOŁOWIECKA-GORAL i wsp. oraz przeŝycia wolnego od progresji choroby: 72% vs. 70% dla pacjentów leczonych w indukcji ściśle według schematu PETHEMA vs. inne opcje terapeutyczne. Krzywe OS, EFS oraz PFS obrazują ryciny 4, 5 i 6. W leczeniu progresji choroby u 8 pacjentów zastosowano róŝnego typu przeszczepienie komórek krwiotwórczych (tabela 5). Wszyscy pacjenci pozostawali w momencie ostatniej aktualizacji danych nadal w opiece ośrodków prowadzących. U jednego chorego ze względu na kolejny nawrót choroby zastosowano II allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej uzyskując remisje biomolekularną. U sześciu pacjentów z nawrotową postacią APL zaistniała moŝliwość zastosowania w leczeniu trójtlenku arsenu (ATO) w zalecanej dawce 15 mg/m 2 /dobę. Dane demograficzne tych chorych, dawkowanie ATO, dalsze leczenie oraz powikłania przedstawiono w tabeli 6. U 5/6 pacjentów uzyskano kolejną remisję choroby, w tym u 2 w dalszej terapii przeprowadzono allotransplantację. U jednego pacjenta obserwowano oporność na stosowane leczenie ATO. W jednym przypadku zaistniała konieczność przerwania terapii po 14 dniach ze względu na pojawienie się wysięku w jamie opłucnowej i osierdziowej. Wiek Grupa ryzyka APL Tabela 6. Zastosowanie ATO w terapii nawrotu APL EFS 1 ATO dawka EFS 2 CR OS Skutki uboczne ATO HSCT/inne CHT 1 57 H 9 m 15 mg/d/do CR 15 m 1 25 m brak 2 30 H 24 m 15 mg/d/60d 0 0 26 m brak 3 60 I 15 m 15 mg/d/do CR 9 m 1 25 m brak 4 39 I 18 m 15 mg/d/21d 7 m PR 26 m brak AraC-CR 5 34 I 12 m 15 mg/d/14 d NR 49 m wysiękowe zapalenie opłucnej i osierdzia 6 27 H 18 m 15 m/d/45 d 3 m rec OUN KOMENTARZ ATRA/HAM CR2 Allosib GSCT 1 brak Mylotarg, FLAM, ATRA, Temodal 2 x allosib HSCT Przedstawione dane stanowią największe przeprowadzone w ramach PALG opracowanie wyników leczenia APL w Polsce. Zgromadzenie szczegółowych i aktualnych danych było moŝliwe dzięki bardzo dobrej współpracy przedstawicieli wszystkich Ośrodków działających w ramach PALG. Autorzy zdają sobie sprawę z faktu, iŝ przedstawiony raport nie odzwierciedla rzeczywistej częstości występowania APL w Polsce. Szacowana na podstawie liczby
Wieloośrodkowa, retrospektywna analiza wyników leczenia 445 zgłoszonych przypadków zapadalność w latach 2004 i 2005 wyniosła 12 nowych pacjentów na rok, co stanowi poniŝej 5% rozpoznawanych ostrych białaczek mieloblastycznych w Polsce. Zachodzi duŝe prawdopodobieństwo, iŝ znaczna część chorych z APL trafia pierwotnie z powodu powikłań choroby podstawowej do niespecjalistycznych i nieakademickich ośrodków, w których nie ma moŝliwości przeprowadzenia szczegółowej diagnostyki. W zgłoszonej grupie pacjentów mimo zastosowania u wszystkich pacjentów leczenia indukującego opartego na zastosowaniu ATRA jedynie u 75% uzyskano pełną remisję choroby w porównaniu do 90-95% CR uzyskiwanych w podobnym okresie czasu w grupie PETHEMA (7). NiŜszy odsetek CR po indukcji moŝna po części tłumaczyć bardzo wysokim blisko, 40% odsetkiem pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (wg. kryteriów leukocytozy i liczby płytek krwi przy diagnozie) podczas gdy dane duŝych Europejskich i Amerykańskich grup leczących APL podają wartość 25% (7,8,9). NaleŜy równieŝ podkreślić wysoki odsetek wczesnych zgonów (19%), w kilku przypadkach przed lub w pierwszych dniach terapii indukującej. Obserwacja ta moŝe świadczyć o zbyt późnym kierowaniu pacjentów do ośrodków specjalistycznych, często w bardzo cięŝkim stanie ogólnym uniemoŝliwiającym rozpoczęcie zalecanej terapii, bądź teŝ w znacznym stopniu pogarszającym wyniki leczenia. Mając na uwadze powyŝsze spostrzeŝenia moŝna wnioskować, iŝ w Polsce istnieje potrzeba szybkiego ujednolicenia sposobu diagnozowania, kierowania do ośrodków specjalistycznych, a w dalszej kolejności zalecanego schematu leczenia pacjentów z APL. DuŜa proporcja pacjentów z postacią APL o niekorzystnym rokowaniu powodowała konieczność modyfikacji zalecanego programu PETHEMA96. Ze względu na niską częstość występowania APL w Polsce oraz zróŝnicowanie rokownicze pacjentów naleŝy dąŝyć do udziału w programach leczniczych I i II linii terapii prowadzonych w ramach Leukemia Euronet. W lipcu 2005 grupa hiszpańska w ramach Euronet rozpoczęła włączanie pacjentów z nowymi rozpoznaniami APL do zmodyfikowanego schematu PETHEMA2005, stratyfikujacego pacjentów w okresie leczenia konsolidującego remisję do trzech odmiennych ramion terapeutycznych w zaleŝności od stopnia ryzyka choroby podstawowej przy diagnozie. W sierpniu 2007 ustalono ostateczny schemat leczenia drugiej linii z zastosowaniem w indukcji oraz konsolidacji trójtlenku arsenu, z róŝnorodnymi opcjami leczenia poremisyjnego w zaleŝności od sytuacji klinicznej pacjenta i dostępności róŝnych form przeszczepienia komórek macierzystych. Dodatkowo program ma na celu ocenę przydatności wykonywania na poszczególnych etapach terapii badań biomolekularnych wykonywanych równolegle metodą jakościową i ilościową. Na posiedzeniach grupy PALG w grudniu 2005 oraz kwietniu 2006 po przedstawieniu wymienionych schematów podjęta została decyzja, iŝ wszystkie ośrodki grupy PALG w miarę moŝliwości, będą zgłaszały i prowadziły terapię APL w ramach wymienionych ogólnoeuropejskich programów. Jako ośrodek koordynujący badanie w Polsce ustalono Klinikę Hematologii Transplantacji Szpiku SUM w Katowicach. Pod koniec roku 2007 zostanie przygotowane opracowanie wyników terapii pacjentów z APL zgłoszonych w okresie 01.2006-12.2007 leczonych w ramach ujednoliconego
446 A. HOŁOWIECKA-GORAL i wsp. schematu PETHEMA 2005 ze stratyfikacją w okresie konsolidacji do róŝnych ramion w oparciu o czynniki ryzyka (leukocytoza, liczba płytek krwi) ustalone przy diagnozie.. PIŚMIENNICTWO 1. Khouri I, Sanches FG, Deisseroth AB et al. Leuemias. In: Evita Jr VT, Hellman S, Rosenberg S.A., eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia Lippicott Williams & Wilkiins, 1997:2285-2292. 2. Larson RA, Kondo K, Vradiman JW, et al. Evidece for a 15:17 translocation in every patient with acutepromyelocytic leukemia. Am J Med 1984;76:827-841. 3. Kakizuka A, Miller Jr WH, Umessono K et al. Chromosomal translocation t915:17) in human acute promyelocytic leukemia fuses RAR alfa with a novel putative transcription factor, PML. Cell 1991:66:663-674. 4. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA et al. All-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 1997:337:1021-1028. 5. Fenaux P, Chastang C, Chevret S et al. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followe by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promylocytic leukemia. Blood 1999:94:1192-1200. 6. Fenaux P, Chevret S, Guerci A et al. Long-term follow-up confirms the benefit of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. Leukemia 2000;14:1371-1377. 7. Sanz MA, Martin G, Gonzales M et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a mulicenter study by the PETHEMA group. Blood 2004, Vol.103(4):1237-1243. 8. Sanz MA, Lo Coco F, Martin G, et al. Definition of relapse risk and role of non-anthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia; a joint study of the PETHEMA and GIMEMA kooperative groups. Blood 1996:1247-1253. 9. Burnett AK, Grimwade D, Salomon E et al. Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoid acid: result of the Randomized MRC Trial. Blood 1999;93:4131-4143. 10. Giebel S, Lech-Marańda E, Czerw T, CzyŜ A, Majewski M, Pałynyczko G. Analiza statystyczna w transplantacji komórek hematopoetycznych. Rekomendacje Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych. Część I: Statystyka opisowa. Analiza przeŝycia metodą Kaplana-Meiera i związane z nią punkty końcowe. Acta Hematologica Polonica. 2005; 36(4): 409-413. 11. Giebel S, CzyŜ A, Czerw T, Lech-Marańda E, Majewski M, Pałynyczko G. Analiza statystyczna w transplantacji komórek hematopoetycznych. Rekomendacje Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych. Część II: Punkty końcowe z obecnością zdarzeń współzawodniczących. Acta Hematologica Polonica. 2005; 36(4): 415-421. 12. Giebel S, CzyŜ A, Majewski M, Pałynyczko G, Lech-Marańda E, Czerw T. Analiza statystyczna w transplantacji komórek hematopoetycznych. Rekomendacje Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych. Część III: Analiza jedno- i wielowariantowa. Acta Hematologica Polonica. 2005; 36(4): 423-428. Praca wpłynęła do Redakcji 21.11.2007 r. i została zakwalifikowana do druku 30.11.2007 r. Adres do korespondencji: Aleksandra Hołowiecka-Goral Katowice 40-560 Ul. Grzyśki 11/8. Tel. 501762410 e-mail: alexholow@wp.pl