Uiwersytet w Białymstoku Wydział Biologiczo Chemiczy TRZYMYWAIE IMMBILIZWAYC AMI I YDRAZY RAZ IC ZASTSWAIE W SYTEZIE RGAICZEJ (streszczeie) Aeta odzewska Praca doktorska wykoaa w Zakładzie Chemii rgaiczej Istytutu Chemii Uiwersytetu w Białymstoku Promotor pracy: dr hab. Ryszard Łaźy, prof. UwB Recezeci pracy: dr hab. Staisław Witkowski, prof. UwB (Uiwersytet w Białymstoku) prof. dr hab. Wojciech T. Markiewicz (Istytut Chemii Bioorgaiczej PA, Pozań) Białystok 011
Syteza a fazie stałej (ag. Solid-ase rgaic Sythesis, SPS) jest jedą z ważiejszych obecie stosowaych techik sytetyczych w chemii. arzędzia stosowae w SPS pozwalają a zastosowaie korzystych metod prowadzeia reakcji, p. w reaktorach przepływowych. Poadto zastosowaie uieruchomioych a ośiku substratów i reagetów ma a celu uproszczeie całego procesu sytezy, ułatwieie otrzymywaia i oczyszczaia produktów, a także łatwiejszą regeerację immobilizowaych reagetów. Główym celem iiejszej pracy było opracowaie efektywych metod otrzymywaia owych immobilizowaych reagetów amiowych i,-dialkilohydrazyowych oraz zbadaie możliwości zastosowaia ich w wybraych reakcjach pozwalających a rozbudowę łańcucha węglowego. Aby osiągąć zamierzoy cel otrzymao szereg ami uieruchomioych a ośiku, w tym sześć owych immobilizowaych ami (-10, Schemat 1). W pierwszej kolejości zsytezowao odpowiedie prekursory w roztworze, a astępie osadzoo je a żelu polimerowym. Uieruchomieie ami a ośiku przeprowadzoo w a dwa sposóby: poprzez grupę amiową, jako grupę kotwiczącą albo poprzez ugrupowaie hydroksylowe amioalkoholi. 1 3 4 6 7 8 9 10 Schemat 1 Immobilizowae amiy przekształcoo w amidki litu działając -butylolitem i wykorzystao jako reagety w reakcjach deprotoowaia tropiou i dalej w reakcjach aldolowych. Zastosowao dwie procedury prowadzeia reakcji aldolowej: bez wymycia i z wymyciem otrzymaego z tropiou eolau litu (Schemat ). toda z wymyciem eolau
litu tropiou jest owatorska 1 i polega a odmyciu (filtracji) eolau litu z żelu amiowego. trzymay w te sposób eola woly od amiy poddao reakcji z bezaldehydem. 11 1. amia. -BuLi Li 1 1. C. + reakcja prowadzoa A. bez wymycia eolau B. z wymyciem eolau litu 13 egzo,ati Schemat + 14 egzo,sy Stwierdzoo, że w zależości od zastosowaego osadzoego a żelu rrifielda amidku litu oraz temperatury reakcji, moża w sposób selektywy uzyskać aldol o kofiguracji egzo,ati (13) lub egzo,sy (14). ajwyższą selektywość sy reakcji otrzymao stosując amidek Li-1 oraz Li-6 (ati : sy = : 9) w temperaturze pokojowej, a selektywość ati dla amidku Li-1 oraz Li-9 (ati : sy = 98 : ) w temperaturze 78 C. Udowodioo także, że reakcję aldolową z wykorzystaiem immobilizowaych amidków litu moża prowadzić w sposób eacjoselektywy, przy użyciu procedury z wymyciem eolau. Jedak prowadząc badaia w ramach pracy doktorskiej, uzyskao iewielki admiar eacjomeryczy aldolu o kofiguracji egzo,ati, sięgający 7% dla amidku Li-9. Mimo to, stosując procedurę odmycia eolau litu z żelu możliwy jest recyklig i poowe wykorzystaie tej samej porcji żelu amiowego w iych reakcjach deprotoowaia. Jest to szczególie waże z ekoomiczego puktu widzeia i zasad racjoalego prowadzeia sytezy w świetle zasad Zieloej Chemii (Gree Chemistry). trzymao szereg owych hydrazoów a fazie stałej, uzyskaych poprzez osadzeie ketoów lub aldehydów a immobilizowaych hydrazyach (Schemat 3). Zsytezowae w te sposób achirale likery hydrazoowe to pochode prostych -metyloamioalkoholi 16-18 (poddaych itrozowaiu, a astępie redukcji) lub -metylohydrazyy 1. Chirale likery hydrazoowe otrzymao z (S)-proliolu (19) lub (S)-proliolu zmodyfikowaego poprzez wprowadzeie sześciowęglowego wysięgika (0). 1 16: = 1 17: = 18: = Y 19 Y = C 0 Y = (C ) 6 C Schemat 3 3
sadzoe a żelu hydrazoy pod wpływem kwasu trifluorooctowego uwaliają grupę hydrazyową i mogą być użyte do uieruchomieia iych ketoów (Schemat 4). liker 1. TFA. Et 3 iy keto liker liker R liker achiraly: 16, 17, 18 likery chirale: 19, 0 liker achiraly: 1,, 3 likery chirale: 4, Schemat 4 liker achiraly: 6, 7, 8 likery chirale: 9, 30 Zbadao możliwość alkilowaia ketoów immobilizowaych za pomocą otrzymaych likerów hydrazoowych. Wykazao, że możliwe jest selektywe α-alkilowaie, a także iteratywe α,α'-dialkilowaie ketoów p. acetou. pracowao efektywe metody rozszczepiaia likerów hydrazoowych dające róże produkty, p. α-alkilowae ketoy oraz β-alkilowae amiy (Schemat ). 7: = 8: = R 1. LDA, 0 C, 4h. BBr lub PrI, 78 C, 16h 31: = 3: = R TFA/ /TF (1/1/8) a: = Pr b: = B R 33Aa-33Gb immobilizowae ketoy: aceto (A), 3-petao (B), cykloheksao (C), tropio (D), -bezylo-4-piperydo (E), -metylo-4-piperydo (F), 4-tert-butylocykloheksao (G) Schemat B 3. TF, 0h, temp. wrzeia R a: = Pr b: = B 34Aab-34Ga Poadto przeprowadzoo eacjoselektywe alkilowaie ketoów poprzez diastereoselektywe alkilowaie osadzoych a ośiku chiralych hydrazoów 19, 0, 9 i 30 (Schemat 6). a przykładzie immobilizowaego poprzez liker hydrazyowy cykloheksaou udowodioo, że dodaie chiralej amiy ( amiy Kogi ) ie wpływa zasadiczo a eacjoselektywość reakcji, a za eacjoróżicowaie odpowiada chiraly liker hydrazoowy pełiący rolę chiralego pomocika. Produkty alkilowaia uzyskao z admiarem eacjomeryczym sięgającym 73%. Iaczej jest w przypadku alkilowaia 4
immobilizowaego poprzez te liker hydrazoowy C s symetryczego ketou takiego jak: 4-tert-butylocykloheksao. Uzyskao tutaj efekt chiralego amidku i wzrost admiaru eacjomeryczego produktów o 46%. Y 1. LDA, 0 C, 4h. BBr lub PrI, 78 C, 16h Y TFA/ /TF (1/1/8) R 19, 9 Y = C R 0, 30 Y = (C ) 6 C 3 Y = C 36 Y = (C ) 6 C R a: = Pr b: = B 33Ba-33Gb immobilizowae ketoy: 3-petao (B), cykloheksao (C), 4-tert-butylocykloheksao (G) Schemat 6 Przedstawioe wyiki i badaia wykoae w ramach pracy doktorskiej dowodzą, że zastosowaie immobilizowaych reagetów w sytezie jest iteresującym przedsięwzięciem. Badaia dotyczące likerów hydrazoowych zostały już zawarte w 4 publikacjach aukowych. Wyiki dotyczące immobilizowaych ami i ich zastosowaia jako amidków litu, po uzupełieiu i dokończeiu badań dotyczących m.i. wpływu wymycia eolau a eacjoselektywośc reakcji aldolowej, także będą staowić podstawę publikacji. Poadto w części literaturowej pracy przedstawioo przegląd literatury a temat wybraych zastosowań immobilizowaych achiralych i chiralych ami oraz,-dialkilohydrazy w sytezie orgaiczej opublikowaych do czerwca 010 roku. Przedstawia o w zwięzły sposób dotychczasowe osiągięcia w tej dziedziie sytezy, celem wprowadzeia czytelika w tematykę pracy oraz pokazaia kotekstu podjętych badań. 1 Wołosewicz, K.; Łaźy, R., zgłoszeie patetowe P39177, Uiwersytet w Białymstoku, 010. Shirai, R.; Aoki, K.; Sato, D.; Kim..-D.; Murakata, M.; T., Y.; Koga, K. Chem. arm. Bull. 1994, 4, 690-693.