UNIWERSYTET MEDYCZNY IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU KAROL MARCINKOWSKI UNIVERSITY OF MEDICAL SCIENCES IN POZNAŃ, POLAND KLINIKA ZAKAŻEŃ NOW ORODKA K ATEDRY NEONATOLOGII UM W POZNANIU D r hab. n. med. JAN MAZELA G INEKOLOGICZNY-POŁOŻNICZY SZPITAL KLINICZNY 60-535 POZNAŃ UL. POLNA 33 S(48) 61-8419409, FAX (48) 61-8419650 e-m ail :janco@pol-med. com.pl DEPARTM ENT O F N EW BO RN S' INFECTIOUS DISEASES JA N MAZELA, M.D., Ph.D. Associate Professor POZNAN UNIVERSITY O F MEDICAL SCIENCES, POLAND 60-535 POZNAŃ, UL. POLNA 33 E-PHONE: (48)61-8419409 FAX: (48)61-8419650 e-mail:janco@ pol-med. com. pi Poznań 14.03.2019 Recenzja rozprawy na stopień doktora nauk medycznych lekarza medycyny Tomasza Elster pt.: Ocena wyników leczenia noworodków z niewydolnością oddechową metodą Infant Flow w Klinice Neonatologii PUM w latach 2009-2014. Ostatnie półwiecze przyniosło największy spadek umieralności niemowląt i dzieci, który niewątpliwie związany jest z rozwojem neonatologii. Tak naprawdę tak szybki postęp neonatologii w ciągu zaledwie ćwierćwiecza był związany między innymi z zastosowaniem najnowszych zdobyczy techniki. To pozwoliło na użycie dokładniejszych i skuteczniejszych form wsparcia oddechu, prowadzenia bardziej zoptymalizowanego, o wyższym indeksie kalorycznym żywienia, zarówno poza jak i dojelitowego, zastosowania dokładniejszego i ciągłego monitorowania parametrów życiowych, no i w końcu możliwość przeprowadzania inwazyjnych procedur u tak niedojrzałych pacjentów. Badania ostatnich lat wykazały, że stosując mniej inwazyjne formy wsparcia oddechu możemy skrócić czas pobytu pacjenta w szpitalu, zmniejszyć ryzyko wentylacyjnych zapaleń płuc i wreszcie zmniejszyć ryzyko wystąpienia przewlekłej choroby płuc, zwanej dysplazją oskrzelowo-płucną w skrócie BPD. Wobec tej sytuacji doktorant słusznie określił temat swojej rozprawy doktorskiej, której celem była ocena wyników leczenia noworodków z niewydolnością oddechową metodą Infant Flow w Klinice Neonatologii PUM w latach 2009-2014. Szczegółowej weryfikacji doktorant poddał następujące kwestie: jakie czynniki mają istotny wpływ na sukces lub porażkę stosowania Infant Flow, jakie czynniki okołoporodowe sprzyjają wystąpieniu zespołów ucieczek powietrza w czasie leczenia Infant Flow, oraz porównanie wyników leczenia w dwóch różnych okresach czasu: lata 2009-2012 i 2013-2014. Tego wyzwania podjął się lek. Tomasz Elster w swoich badaniach zakończonych rozprawą doktorską. Wybór tematu uważam za bardzo trafny i ważny naukowo, klinicznie oraz epidemiologicznie z powodów, które podałem powyżej.
Rozprawa doktorska obejmuje 106 stron i zawiera spis skrótów, 52 tabele, 36 rycin, streszczenie w jeżyku polskim i angielskim oraz 93 pozycje literatury. Wstęp zawarty jest na 16. stronach. Na początku doktorant opisuje embriogenezę i rozwój dróg oddechowych i budowę anatomiczną płuc, następnie opisuje rolę surfaktantu w niewydolności oddechowej noworodka oraz metody jego zastosowania w leczeniu tej jednostki chorobowej. W kolejnych częściach rozprawy doktorant przedstawia przyczyny niewydolności oddechowej noworodków oraz możliwości jej leczenia kładąc przede wszystkim nacisk na wykorzystanie nieinwazyjnych form wspomagania oddechu. W ostatniej części wstępu autor prezentuje różne formy nieinwazyjnego wsparcia oddechu: CPAP, SiPAP, BiPAP, NIPPV, HFC. Doktorant kończy wstęp rozdziałem opisującym powikłania nieinwazyjnej wentylacji. Oceniając część rozprawy Wstęp stwierdzam, że doktorant bardzo dobrze wprowadza w nim zagadnienia związane z rozprawą i dokumentuje konieczność zajęcia się tematem, który podjął w swojej pracy doktorskiej. Z uwag krytycznych dotyczących tej części stwierdzam zaistniałe drobne błędy: na stronie 10 w drugim akapicie błąd ortograficzny, na stronie 15 w ostatnim akapicie literówka polegająca na zgubieniu jednej literki. Natomiast moje nieistotne zastrzeżenie związane jest jeszcze z użyciem nomenklatury opisującej tzw. CPAP bąbelkowy z ang. bubble CPAP. Autor używa określenia CPAP butelkowy. Wydaje mi się, że bardziej znanym jest określenie CPAP bąbelkowy. W/w uwagi nie mają jednak istotnego znaczenia wobec wysokiego poziomu merytorycznego Wstępu. Następna część rozprawy doktorskiej to Założenia i cele pracy. Założeniem pracy było, że utrzymujący się trend do stosowania różnych metod wentylacji nieinwazyjnej zarówno u wcześniaków jak i u późnych wcześniaków wymusił na lekarzach i pielęgniarkach sięganie po tę terapię jako metodę z wyboru przy ropoczęciu leczenia i w związku z tym zaistniała potrzeba dogłębniejszego poznania jej skuteczności. Cel pracy został zrealizowany poprzez: ustalenie czynników mających istotny wpływ na sukces lub porażkę przy stosowaniu tej metody wsparcia oddechowego, zdefiniowanie czynników okołoporodowych sprzyjających wystąpieniu powikłania w postaci odmy opłucnowej w czasie leczenia metodą Infant Flow, oraz porównanie wyników leczenia i stosowanych parametrów Infant Flow SiPAP w dwóch przedziałach czasowych: 2009-2012 i 2013-2014. Rozdział Materiał i metody zajmuje 6 stron. Materiał pracy obejmuje noworodki urodzone przedwcześnie w okresie 2009-2014 w liczbie 184. Kryterium włączenia do badań stanowiła obecność własnego oddechu u noworodka urodzonego przedwcześnie z towarzyszącymi objawami niewydolności oddechowej. Analiza retrospektywna objęła dane z dokumentacji medycznej: obserwacje kliniczne, wyniki badań dodatkowych, badania radiologiczne klatki piersiowej, badania ultrasonograficzne. Główny punkt końcowy analizy stanowiła ocena skuteczności terapii Infant Flow, który został oceniony z jasno określoną 2
defnicją: zakończenie procesu leczenia metodą Infant Flow bez konieczności intubacji. W badaniu zastosowano również bardzo jasne kryteria niepowodzenia terapii. Ocenie poddano również powikłania miejscowe w okolicy nozdrzy noworodka oraz inne czynniki takie jak: wiek płodowy, urodzeniowa masa ciała, ocena w skali Apgar, powikłania w czasie ciąży, zakażenia wczesne, gazometria krwi pępowinowej, gazometria krwi włośniczkowej, stopień nasilenia niewydolności oddechowej wg skali Silvermana, powikłania okresu noworodkowego, obecność BPD, oraz powikłania płucne - odma opłucnowa. W badaniu poza standardowymi metodami opisowymi badanej grupy wykorzystano do opisu zmiennych ciągłych test Kołmogorowa- Smimowa, do badań różnic statystycznych wykorzystano test Chi kwdrat Pearsona, Chi kwadrat Yates a, różnice statystyczne między zmiennymi ciągłymi dla różnych grup sprawdzano przy zastosowaniu testu U manna-whitney. Do wyodręnienia czynników ryzyka zastosowano model regresji logistycznej. Bdanie uzyskało zgodę komisji Bioetycznej PUM, decyzja komisji z dnia 29.01.2013 roku. Rozdział Wyniki obejmuje 45 stron. Do badań włączono 184 noworodki zgodnie z kryteriami włączenia w okresie od 2009-2014 roku. Wybrane zmienne okresu okołoporodowego są typowe dla tej populacji: średnia masa ciała 2225+743g, średni wiek ciążowy 34.1 tygodni, ponad 77% noworodków urodziło się za pomocą cięcia cesarskiego, z ciąży mnogiej pochodziło prawie 43% wszystkich noworodków, przedwczesne pęknięcie pęcherza o wodni owego stwierdzono u prawie 12 % ciąż a gorączkę w czsie porodu obserwowano też u 12%. Przyczyny niewydolności oddechowej przedstawiono w tabeli 7 i rozkład stanowi, że około 34% miało ZZO I stopnia, 15% ZZO II stopnia, 6% ZZO III stopnia i około 1.5% ZZO IV stopnia. Taki rozkład świadczy o tym, że doktorant zrobił słuszne założenia włączenia do badań celem określenia skuteczności nieinwazyjnej formy wsparcia oddechu u noworodków urodzonych przedwcześnie. Warte podkreślenia jest, że u ponad 50% noworodków włączonych do badań stwierdzono cechy wczesnego zakażenia. Na kolejnych rycinach od 1 do 27 doktorant przedstawił trendy poszczególnych zmiennych na początku i na końcu terapii w zależności od skuteczności leczenia. Analiza czynników ryzyka nieskuteczności terapii Infant Flow wykazała, że wczesne zakażenie, ZZO II i III stopnia, zapalenie płuc, IVH II-IV stopnia, NEC 1 i 2stopnia, spadki saturacji, konieczność stosowania wyższej liczby oddechów są czynnikami ryzyka nieskuteczności terapii Infant Flow. Wyniki dotyczące skuteczności zastosowania terapii Infant Flow autor kończy przedstawieniem analizy częstości występowania odmy opłucnowej. Podsumowując ten aspekt autor wykazał, że do czynników istotnie zwiększających ryzyko tego powikłania należy: ZZO II stopnia, IVH III i IV stopnia, konieczność stosowania oddechów zastępczych oraz stosowanie leków sedacyjnych. Ostatnią merytorycznie część rozprawy stanowi analiza skutecznościterapii Infant Flow w dwóch różnych okresach czasowych: 2009 vs. 2013-2014. Doktorant najpierw porównał charakterystykę obu populacji, wykazując, że w 3
pierwszym okresie istotnie częściej obserwowano odmę opłucnową i ZZO a w drugim dysplazję oskrzelowo-płucną. Z kolei rzadziej obserwowano zaawansowane postacie NEC. Jeżeli chodzi o porównanie skuteczności leczenia Infant Flow, to w drugim okresie stosowano niższe wartości Fi02 zarówno na początku jak i na końcu terapii a wyższe wartości PEEP i PIP. W tej części nie stwierdzam, żadnych błędów mogących wpływać na interpretację wyników analizy. W części Dyskusja lekarz medycyny Tomasz Elster na 10 stronach zawarł analizę porównawczą swoich wyników w świetle doniesień literatury. Dyskusja została podzielona na części odpowiadające podrozdziałom zawartym w części wyniki. Doktorant podsumował na tle doniesień literatury światowej, że skuteczność terapii Infant Flow przede wszystkim zależy od populacji poddanej takiemu leczeniu, oraz że istotny wpływ ma dobór odpowiednich parametrów wentylacji. Warto podkreślić, że autor rozprawy określił wartość punktacji skali Silvermana na poziomie 5 jako wartość decydująca o podjęciu leczenia metodą nieinwazyjna oraz wartość 6 wyznaczającą skuteczność terapii Infant Flow. Innym czynnikiem decydującym o skuteczność terapii, na który zwrócił uwagę autor to moment rozpoczęcia terapii. Im szybciej wdrożono terapię tym większe było prawdopodobieństwo jej skuteczności. Autor porównał swoje wyniki w zakresie występowania dysplazji oskrzelowo-płucnej z wynikami opublikowanymi i uzyskał jednoznaczne wyniki wykazujące, że skuteczna terapia Infant Fow wiązała się jednoznacznie z mniejszym ryzykiem wystąpienia BPD. Autor odniósł się również w dyskusji do groźnego powikłania wentylacji, którym jest odma opłucnową, której ryzyko wzrastaw przypadku konieczności zwiększenia liczby oddechów i stężenia tlenu w mieszaninie oddechowej oraz podaży dolarganu. W kolejnej części Dyskusji,, autor odniósł się do różnic efektywności terapii w dwóch różnych okresach, kończąc tę część rozprawy analizą powikłań w postaci urazów nosa, które w opracowaniu autora jest na niezwykle niskim poziomie 1%. W Podsumowaniu doktorant zwraca uwagę, że ta analiza pozwoliła na ustalenie status quo działań w zakresie nieinwazyjnego wsparcia oddechu w jednostce macierzystej i na zaincjowanie zmian umożliwiających poprawę wyników leczenia. W tej części opracowania znalazłem tylko dwa nieznaczne uchybienia: literówka na stronie 78 oraz 79 i brak cytowania na stronie 82. Również brakuje w dyskusji odniesienia do raportowanego przez Dargaville i wsp. wysokiego ryzyka ucieczek powietrza wśród bardziej dojrzałych noworodków w badaniu Australian and New Zealand Neonatal Network. We wnioskach doktorant zawarł następujące stwierdzenia: 1. Efektywność wsparcia oddechu metodą nieinwazyjną nie zależy od dojrzałości, urodzeniowej masy ciała, skali Apgar. O sukcesie terapii decyduje: szybkość decyzji o rozpoczęciu terapii i niższa punktacja w skali Silvermana. 4
2. Wczesne zakażenie, ZZO II stopnia, IVH II stopnia, konieczność zwiększenia liczby oddechów i stężenia tlenu w czasie stosowania terapii Infant Flow zwiększają ryzyko nieskuteczności terapii. 3. Zwiększone ryzyko odmy opłucnowej wiąże się ze stopniem nasilenia niewydolności oddechowej wg skali Silvermana i opóźnionym zastosowaniem wspracia oddechu. Do czynników ryzyka odmy należą: ZZO II stopnia, IVH II stopnia konieczność stosowania większej liczby oddechów i stężenia tlenu, oraz konieczność stosowania leków sedacyjnych. 4. Nie wykazano różnic pomiędzy badanymi okresami czasu w efektywności terapii Infant Flow. Natomiast w drugim okresie zaobserwowano zmniejszone ryzyko występowania odmy opłucnowej a zwiększeniu uległa częstość BPD. Stwierdzam, że wnioski nawiązują bezpośrednio i odpowiadają celom pracy. Streszczenie w języku polskim zawarte jest na 3 stronach gdzie w sposób umiejętny przedstawiono najważniejsze elementy rozprawy, streszczenie w języku angielskim zawarte jest również na 3 stronach. Bibliografia została przedstawiona zgodnie z kolejnością cytowania, w adekwatnej liczbie 93 pozycji, dobrana została prawidłowo i zawierała najnowsze doniesienia literatury. Podsumowując stwierdzam, że uwagi krytyczne nie mają znaczenia wobec wysokiego poziomu merytorycznego pracy. W przedstawionej rozprawie doktorskiej występują wszystkie elementy niezbędne dla rozprawy na stopień doktora nauk o zdrowiu. Stanowi ona oryginalny wkład wiedzy na temat postępowania przeciwbólowego w okresie noworodkowym i wnioski płynące z tej rozprawy mogą mieć bardzo praktyczne przełożenie na działania mające na celu poprawę efektywności stosowania nieinwazyjnej wentylacji u noworodków urodzonych przedwcześnie w przyszłości. Mam przyjemność przedstawić Radzie Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Nauczania w Języku Angielskim, Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, wniosek o dopuszczenie lekarza medycyny Tomasza Elster do dalszych etapów przewodu doktorskiego. 5