Klinika Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Centralny Szpital Kliniczny Centrum Kliniczno Dydaktyczne 92-213 Łódź ul. Pomorska 251 Ocena rozprawy doktorskiej Mgr Karoliny Kulik-Kupki pt: "Ocena wybranych parametrów antropometrycznych i biochemicznych z uwzględnieniem fetuiny-a u pacjentek z zespołem policystycznych jajników" Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest jedną z naj częstszych przyczyn (5-10%) niepłodności u kobiet w wieku prokreacyjnym. Pacjentki z PCOS, poza cechami hiperandrogenizmu, wykazują zazwyczaj hiperinsulinemię z insulinoopornością, nadmiar masy ciała (>50% kobiet) oraz objawy zespołu metabolicznego. Fetuina-A (alfa2-hs glikoproteina) jest wytwarzana głównie w komórkach wątroby i adipocytach. Pełni funkcję inhibitora aktywności kinazy tyrozynowej receptora insulinowego i jest związana z rozwojem cukrzycy typu II, akumulacją trójglicerydów, powstaniem zespołu metabolicznego oraz insulinoopornością; stymuluje migracje monocytów oraz wytwarzanie cytokin prozapalnych z komórek immunokompetentnych. Klasyczne pomiary antropometryczne (wzrost, wysokość ciała, obwód talii i bioder) należą do nieinwazyjnych metod diagnostycznych pozwalajacych na wyliczenie odpowiednich klasycznych ("starych") wskaźników antropometrycznych (WHR, WHtR, BMI) jak i nowych wwskaźników (BAI, VAI, LAP), kluczowych dla oceny stanu odżywienia i rozwoju fizycznego człowieka. Do współczesnych metod stosowanych dla oszacowania zawartości tkanki tłłuszczowej, wykorzystujących klasyczne zjawiska fizyki, należą: rezonans magnetyczny (RM), tomografia komputerowa (TK), absorpcjometria promieniowania X o dwóch energiach (DXA), impedancja bioelektryczna (BIA). Tą ostatnią technikę (BIA) zastosowała z wielkim powodzeniem w latach sześćdziesiatych ubiegłego wieku amerykańska
agencja kosmiczna (NASA), wówczas dla oceny wydolności układu krążenia astronautów w czasie podróży kosmicznych i pobycie na Księżycu. W świetle tych danych uważam, że podjęcie przez doktorantkę badań będących próbą oceny wybranych wskaźników antropometrycznych i biochemicznych u chorych z PC OS uważam za interesujące i ważne w praktyce klinicznej. Układ pracy przedstawionej mi do recenzji jest typowy. Składa sie z następujących rozdziałów: wstępu, założeń i celu pracy, materiału i metod, wyników, dyskusji, wniosków, piśmiennictwa i streszczenia. We wstępie, autorka przedstawia dane dotyczące diagnostyki, klasyfikacji, obrazu klinicznego, i zaburzeń metabolicznych u kobiet z zespołem policystycznych jajników. Przedstawia dane dotyczące zespołu metabolicznego, roli fetuiny-a w patofizjologii zaburzeń metabolicznych" przydatności pomiarów i wskaźników antropometrycznych oraz analizuje zasosowania techniki impedancji bioelektrycznej dla oceny zawartości tkanki tłuszczowej. Za cel główny pracy doktorantka przyjęła ocenę parametrów antropometrycznych, wskaźników antropometrycznych, składu ciała oraz wybranych parametrów biochemicznych z uwzględnieniem fetuiny-a u pacjentek z zespołem policystycznych jajników. Za cele szczegółowe autorka przyjęła: 1) Ocenę zależności pomiędzy stężeniem fetuiny-a: a wartościomi badanych parametrów i wskaźników antropometrycznych, pomiędzy parametrami składu ciała oraz pomiędzy wybranymi wynikami badań dodatkowych profilu metabolicznego (stężeniami glukozy i insuliny na czczo, hemoglobiny glikowanej, stężeniem CRP, profilem lipidowym, wynikimi testu tolerancji glukozy i wskaźnika insulino oporności HOMA-IR). 2) Ocenę użyteczności wskaźników antropometrycznych w ocenie występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej. 3) Ocenę różnic w wartościach parametrów i wskaźników antropometrycznych, parametrów składu ciała, stężenia profilu metabolicznego (jak w p. 1) u pacjentek podzielonych na grupy pod względem wartości wskaźników antropometrycznych (BMI, WHR, WHtR, BAI, VAI). 4) Ocenę różnic w wartościach parametrów i wskaźników antropometrycznych, parametrach składu ciała, stężeniu profilu metabolicznego (jak w p. 1) upajentek
z insulino opornością oraz bez insulinooporności (klasyfikacja wg Europejskiej Grupy Badań Insulinooporności, EGIR). 5) Ocenę różnic w wartościach parametrów i wskaźników antropometrycznych, parametrach składu ciała, stężeń profilu metabolicznego (jak w p. 1) u pacjentek z zespołem metabolicznym oraz bez rozpoznania zespołu metabolicznego. 6) Wyznaczenie punktów odcięcia dla badanych wskaźników antropometrycznych wskazujacych na występowanie insulino oporności i zespołu metabolicznego w badanej grupie. Badania przeprowadzono ostatecznie u 49 kobiet (wstępnie zkwalifikowano 101 osób) w wieku 18-39 lat (mediana 25 lat) leczonych w latach 2015-2018 w Oddziale Endokrynologicznym Piekarskiego Centrum Medycznego Szpitala Miejskiego w Piekarach Śląskich, z rozpoznaniem zespołu policystycznych jajników w oparciu o kryteria Rotterdamskie. Doktorantka dokładnie przedstawiła kryteria włączenia, wyłączenia pacjentek do grupy badanej. Po uzyskaniu pisemnej zgody od wszystkich badanych i Komisji Bioetycznej przystąpiono do realizaji zaplanowanych badań w 4 etapach. Wykon ono pomiary antropometryczne (masa ciała, wysokość ciała, obwód talii i bioder) za pomocą analizatora sładu ciała (Tanita BC-420 S MA), wzrostomierza Tanita HR 100 i miarki antropometrycznej Seca 201. Obliczono wskaźniki antropometryczne: BMI, WHR, WHtR, BAI i VAI oraz LAP. Dokonano analizy składu ciała (Tanita BC 420 S MA).Próbki krwi pobierano rano na czczo. Oznaczenia stężenia fetuiny-a wykonano w duplikatach metodą ELISA przy użyciu zestawów firmy Bio-Vendor (Czechy) w Katedrze i Zakładzie Biologii Medycznej i Molekularnej Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. Pozostałe badania biochemiczne: stężenia glukozy, hemoglobinę glikowaną, stężenia insuliny, cholesterolu całkowitego, LDLcholesterolu, HDL-cholesterolu, triglicerydów, białka C-reaktywnego, przeprowadzono w "KORLAB Laboratoria Medyczne, NZOZ Rudzkie Laboratoria Analityczno-Bakteriologiczne s.c." Wyniki badań poddano analizie statystycznej (badanie normalności rozkładu wyników-zastosowano test Shappiro-Wilka. Zależności pomiędzy badanymi parametrami- przy rorkładzie normanym-test korelacji Pearsona; test Spearmana (inny rozkład niż normalny). Różnice pomiędzy grupami badano testem Studenta (rozkład normalny) i U-Manna-Whitneya (inny
rozkład niż normalny). W celu wyznaczenia w badanej grupie optymalnych punktów odciecia posłużono się krzywą ROC. W rozdziale "Wyniki" swierdzono, że mediana stężenia fetuiny-a w badanej grupie pacjentek z peos wynosiła 226,75 Ilg/ml. Insulinooporność potwierdzono u 59,2% kobiet, a zespół metaboliczny u 28,6% pacjentek. Ujawniono, że wraz ze wzrostem stężenia fetuiny-a wzrostowi ulegało stężenie cholesterolu całkowitego (p<0,05), ale to zjawisko nie korelowało istotnie z pozostałymi parametrami lipidowymi. Nie wykazano występowania istotnych zależności pomiędzy stężeniem fetuiny-a a wynikami analizowanych wskaźników antropometrycznych (BMI, WHR, WHtR, BAI, VAI, LAP), pomiarów antropometrycznych, parametrów składu ciała oraz innymi wynikami badań dodatkowych. Wartości wskaźników antropometrycznych korelowały z wynikami badań gospodarki lipidowej i węglowodanowej. Nie wykazano jedynie korelacji w odniesieniu do hemoglobiny glikowanej. Po podziale badanych kobiet na grupy pod względem wartości wskaźników antropometrycznych zaobserwowano różnicę pomiędzy stężeniami parametrów węglowodanowych, lipidowych, wartościami pomiarów antropometrycznych i wszystkimi wskaźnikami antropometrycznymi oraz parametrami składu ciała. Wykazano różnice pomiędzy stężeniami parametrów węglowodanowych, lipidowych, wartościami pomiarów antropometrycznych, wszystkimi wskaźnikami antropometrycznymi oraz wszystkimi parametrami składu ciała w analizowanych grupach pacjentek z insulino opornością oraz bez insulino oporności. Zaobserwowano rozlllce pomiędzy stężeniami parametrów węglowodanowych, lipidowych, wartościami pomiarów antropometrycznych, wszystkimi wskaźnikami antropometrycznymi oraz wszystkimi parametrami składu ciała w analizowanych grupach chorych z rozpoznaniem zespołu metabolicznego oraz bez takiego rozpoznania. Wyznaczone zostały odpowiednie dla badanej grupy pacjentek punkty odcięcia, wszystkich analizowanych wskaźników antropometrycznych, które świadczyły o występowaniu insulino oporności lub zespołu metabolicznego w badanej grupie. Dyskusję przeprowadzono wszechstronnie i wyczerpujaco. Trzy wnioski są sformułowane prawidłowo i dobrze odzwierciedlają uzyskane wyniki. Piśmiennictwo (102 pozycje) jest odpowiednio dobrane i prezentuje bieżące dane ze światowego dorobku w tym zakresie. Posumowując stwierdzam, że uzyskane przez doktorantkę wyniki są wartościowe i w dużej części nowatorskie, a wskaźniki antropometryczne mogą być przydatnym narzędziem oceniającym ryzyko wystąpienia
zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej u kobiet z zespołem policystycznych jajników. Uważam, że rozprawa doktorska mgr Karoliny Kulik-Kupki pt:" Ocena wybranych parametrów antropometrycznych i biochemicznych z uwzględnieniem fetuiny-a u pacjentek z zespołem policystycznych jajników" spełnia warunki i wymagania dla prac na stopień doktora nauk medycznych. Autorka wykazała, że zapoznała się zpiśmiennictwem dotyczacym tematu pracy doktorskiej oraz właściwie opracowała i przedstawiła wyniki w formie rozprawy. W związki z powyższym wnioskuję o dopuszczenie mgr Karoliny Kulik-Kupki do dalszych etapów przewodu doktorskiego. W związku z uzyskaniem nowatorkich wynikó w oraz przeprowadzeniem wszechstronnej analizy nowych parametrów antropometrycznych w badanej grupie kobiet z zespoem peos wnioskuję o wyróżnienie dysertacji doktorskiej. Łódź, dnia 16 sierpnia 2018 r.