.
LUCYNA GÓRSKA WPŁYW MASY CIAŁA NA FUNKCJĘ UKŁADU ODDECHOWEGO U CHORYCH NA CUKRZYCĘ ROZPRAWA NA STOPIEŃ DOKTORA NAUK MEDYCZNYCH Klinika Alergologii Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Ewa Jassem Katedra Pneumonologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik: prof. dr hab. n. med. J. Marek Słomiński PROMOTOR: DR HAB. N. MED. KRZYSZTOF KUZIEMSKI GDAŃSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY GDAŃSK 2017
Pragnę złożyć serdeczne podziękowania wszystkim, którzy wspierając mnie i okazując przychylność, przyczynili się do powstania tej pracy.
SPIS TREŚCI SPIS TREŚCI... 3 WYKAZ STOSOWANYCH SKRÓTÓW... 7 1. WSTĘP... 9 1.1. Otyłość i nadwaga... 9 1.1.1. Powikłania otyłości... 12 1.1.2. Powikłania otyłości w zakresie układu oddechowego... 13 1.2. Cukrzyca... 14 1.2.1. Przewlekłe powikłania cukrzycy... 15 1.2.2. Powikłania płucne u chorych na cukrzycę... 16 1.3. Badania czynnościowe układu oddechowego... 17 1.3.1. Badania czynności wentylacyjnej płuc... 18 1.3.2. Pletyzmografia całego ciała... 21 1.3.3. Pomiar pojemności dyfuzyjnej płuc... 22 1.4. Badania czynnościowe układu oddechowego u chorych na cukrzycę... 25 1.5. Badania czynnościowe układu oddechowego u chorych z otyłością... 27 2. CEL PRACY... 29 3. MATERIAŁ I METODY... 30 3.1. Materiał... 30 3.2. Metody... 31 3.2.1. Badania czynnościowe układu oddechowego... 32 3.3. Metody statystyczne... 35 4. WYNIKI... 36 4.1. Charakterystyka kliniczna badanych grup... 36
4.2. Porównanie badań czynnościowych układu oddechowego w badanych grupach... 40 4.2.1. Spirometria i pletyzmografia całego ciała... 40 4.2.2. Pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla... 41 4.3. Porównanie badań czynnościowych układu oddechowego w zależności od wartości BMI... 44 4.3.1. Spirometria i pletyzmografia całego ciała... 44 4.3.2. Pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla... 47 4.3.3. Pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla w pozycji leżącej na wznak 49 4.4. Zależność pomiędzy BMI a wybranymi parametrami badań czynnościowych układu oddechowego... 51 4.4.1. Spirometria i pletyzmografii całego ciała... 51 4.4.2. Analiza wieloczynnikowa wybranych parametrów badania spirometrycznego i pletyzmografii w badanych grupach. Test ANCOVA... 53 4.4.3. Pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla... 58 4.4.4. Analiza wieloczynnikowa wybranych parametrów badania pojemności dyfuzyjnej płuc... 60 4.5. Analiza wpływu wybranych czynników na parametry czynnościowe płuc u chorych na cukrzycę... 64 4.5.1. Związek pomiędzy czynnością płuc a czasem trwania cukrzycy... 64 4.5.2. Zależność pomiędzy wybranymi parametrami badań czynnościowych a wynikami badań laboratoryjnych w grupie z cukrzycą... 64 4.5.3. Zależność pomiędzy wybranymi parametrami badań czynnościowych a współistnieniem chorób przewlekłych w grupie z cukrzycą... 65 5. DYSKUSJA... 66 5.1. Badania czynnościowe układu oddechowego u chorych na cukrzycę... 69 5.2. Badania czynnościowe u chorych na cukrzycę w zależności od wartości BMI... 74 5.2.1. Spirometria i pletyzmografia całego ciała... 76
5.2.2. Pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla... 80 5.3. Wpływ dodatkowych parametrów metabolicznych i współistniejących obciążeń... 83 5.4. Podsumowanie... 86 6. WNIOSKI... 87 STRESZCZENIE... 88 SUMMARY... 91 PIŚMIENNICTWO... 94 ZAŁĄCZNIKI... 104 SPIS TABEL I RYCIN... 112
WYKAZ STOSOWANYCH SKRÓTÓW ADA (American Diabetes Association) Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne ATS (American Thoracic Society) Amerykańskie Towarzystwo Klatki Piersiowej BMI (body mass index) wskaźnik masy ciała CI (confidence interval) przedział ufności CRP (C-reactive protein) białko C-reaktywne DLCO (diffussing capacity of the lung for carbone monoxide) [mmol/min/kpa] pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla ERS (European Respiratory Society) Europejskie Towarzystwo Oddechowe ERV (expiratory reserve volume) [l] objętość wydechowa zapasowa FEV 1 (forced expiratory volume in one second) [l/s] natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FRC (functional residual capacity) [l] czynnościowa pojemność zalegająca FVC (forced vital capacity) [l] natężona pojemność życiowa płuc HbA 1c (glycated haemoglobin) hemoglobina glikowana HDL (high density lipoprotein) lipoproteiny o dużej gęstości HOMA-IR Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance IC (inspiratory capacity) [l] pojemność wdechowa IL interleukina IRV (inspiratory reserve volume) [l] zapasowa objętość wdechowa MEF (maximal expiratory flow) [l/s] maksymalne przepływy wydechowe MEF 25 75% (maximal expiratory flow between 25% and 75%) [l/s] maksymalny przepływ wydechowy na poziomie 25 75% FVC MIF (maximal inspiratory flow) [l/s] maksymalny przepływ wdechowy MRC (Medical Research Council) skala nasilenia duszności OBS obturacyjny bezdech senny OHS (obesity hypoventilation syndrome) zespół hipowentylacji typu otyłych 7
pct (perfusion computed tomography) perfuzyjna tomografia komputerowa PEF (peak expiratory flow) [l/s, l/min] szczytowy przepływ wydechowy PIF (peak inspiratory flow) [l/s, l/min] szczytowy przepływ wdechowy POChP przewlekła obturacyjna choroba płuc PTChP Polskie Towarzystwo Chorób Płuc RSP (restrictive spirometrical pattern) restrykcyjny wzór spirometrii RV (residual volume) [l] objętość zalegająca R aw opór przepływającego powietrza w drogach oddechowych R tot (total resistance) [kpa/l/s] całkowity opór dróg oddechowych SD (standard deviation) odchylenie standardowe SDS (standard deviation score) reszta standaryzowana SE (standard error) błąd standardowy SQRQ (St. George s Respiratory Questionnaire) Kwestionariusz św. Jerzego TG triglicerydy TGV (thoracic gas volume) [l] torakalna pojemność gazu TLC (total lung capacity) [l] całkowita pojemność płuc TNF-α (tumor necrosis factor alpha) czynnik martwicy nowotworów alfa TV (tidal volume) [l] objętość oddechowa VA (alveolar volume) [l] objętość pęcherzykowa VC (vital capacity) [l] pojemność życiowa płuc WC (waist circumference) obwód pasa WHO (World Health Organization) Światowa Organizacja Zdrowia WHR (waist to hip ratio) wskaźnik pas/biodra WtHR (waist to height ratio) stosunek obwodu pasa do wysokości ciała wn wartość należna 6MWT (six-minute walk test) test 6-minutowego chodu 8
1. WSTĘP Cukrzyca oraz otyłość są chorobami cywilizacyjnymi. Szacuje się, że obecnie na świecie populacja dorosłych chorych na cukrzycę wynosi 8,5%. Osoby otyłe lub z nadwagą stanowią 33 % społeczeństwa, a odsetek ten ma tendencje wzrostową [1, 2]. Otyłość nie stanowi wyłącznie defektu wizualnego. Nadmierny rozwój tkanki tłuszczowej wpływa negatywnie na funkcjonowanie całego organizmu, jest jedną z głównych przyczyn występowania chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca typu 2, hiperlipidemia, choroby sercowo-naczyniowe. Jest to także częsty czynnik występowania chorób układu oddechowego, w tym obturacyjnego bezdechu sennego (OBS) [3]. W ostatnich latach coraz częściej zawraca się uwagę na zależność między masą ciała a czynnością układu oddechowego. Wiadomo jednocześnie, że u chorych na cukrzycę mikroangiopatia płucna rozwijająca się w przebiegu tego schorzenia może upośledzać funkcje układu oddechowego. W tej grupie chorych powszechnie wykonywane badanie spirometryczne nie jest dostatecznie czułe, a zmiany najczęściej stwierdza się w badaniu pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO, diffusing capacity of the lung for carbone monoxide). 1.1. Otyłość i nadwaga Nadwagę i otyłość definiuje się jako nieprawidłowe lub nadmierne nagromadzenie tkanki tłuszczowej. Konsekwencją otyłości jest wiele chorób i powikłań związanych ze zwiększonym ryzykiem chorobowości i śmiertelności [4, 5]. Dane epidemiologiczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) jednoznacznie wskazują, że otyłość stanowi szóstą najczęstszą przyczynę zgonów na świecie. Z tego względu nadmierne nagromadzenie tkanki tłuszczowej zalicza się 9
do najważniejszych niezakaźnych schorzeń cywilizacyjnych. Zgodnie z szacunkowymi danymi WHO nadwaga (BMI 25) występuje u 39% dorosłych kobiet i mężczyzn powyżej 18. rż., a otyłość (BMI 30) u 13% (11% mężczyzn i 15% kobiet). Globalnie szacuje się, że niemal 2 miliardy ludzi na świecie ma nadwagę, a ponad 500 milionów osób cierpi z powodu otyłości [1]. Dane europejskie wskazują, że nadwagę ma 50% Europejczyków, a 30% populacji stanowią osoby otyłe [6]. Największe rozpowszechnienie otyłości (38% kobiet i 28% mężczyzn) oraz nadwagi (51% mężczyzn i 37% kobiet) występuje w Grecji [7]. Również w Polsce nadwaga i otyłość nie są zjawiskami rzadkimi. W badaniach Instytutu Żywności i Żywienia wykazano, że nadwaga występuje u 41% Polaków i 28,7% Polek, a otyłość odpowiednio u 15,7% i 19,9% [8, 9]. Dane te potwierdzają wyniki Wieloośrodkowego Ogólnopolskiego Badania Stanu Zdrowia Ludności (WOBASZ), przeprowadzonego w latach 2003 2005 wśród dorosłych Polaków w wieku 20 74 lat. Występowanie nadwagi u mężczyzn oszacowano na 40,4%, a u kobiet na 27,9%. Otyłość stwierdzono u 21,2% mężczyzn i 22,4% kobiet [10]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu NATPOL, oceniającym rozpowszechnienie i kontrolę czynników ryzyka chorób serca w Polsce: nadwagę odnotowano u 34% dorosłych (39% mężczyzn i 29% kobiet), a otyłość u 19% (19% mężczyzn i 19% kobiet) [11]. Należy zwrócić uwagę, iż w Polsce, podobnie jak w innych krajach, rozpowszechnienie nadwagi i otyłości wykazuje stałą tendencję wzrostową. Wyniki badań z ostatniej dekady ubiegłego wieku wskazują, że populacja otyłych dorosłych Polaków < 60. rż. zwiększyła się o około 5%. Wydaje się, że ta niekorzystna tendencja wzrostu występowania nadwagi i otyłości jest szczególnie istotna w populacjach wielkomiejskich. W badaniu Pol-MONICA BIS (Multinational Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases), porównującym 10
występowanie otyłości wśród mieszkańców Warszawy w latach 1984 i 2001, odnotowano wzrost odsetka otyłych mężczyzn z 18,6% do 30,8% [12]. W diagnostyce otyłości istotną rolę odgrywa określenie nie tylko bezwzględnej masy ciała, ale także sposobu dystrybucji tkanki tłuszczowej w organizmie. Prostym i powszechnie używanym narzędziem w ocenie nasilenia nagromadzenia tkanki tłuszczowej jest wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index). Definiuje się go jako iloraz masy ciała człowieka wyrażonej w kilogramach i kwadratu wzrostu wyrażonego w metrach [kg/m 2 ] [13]. Według WHO wartość BMI 25 wskazuje na nadwagę, otyłość rozpoznaje się, gdy BMI wynosi 30, natomiast otyłość olbrzymią przy BMI 40. Dokładną klasyfikację otyłości według WHO przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1. Klasyfikacja otyłości według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) BMI < 18,5 Niedożywienie 18,5 2,9 Prawidłowa masa ciała 25,0 29,9 Nadwaga 30,0 34,9 Otyłość I stopnia 35,0 39,9 Otyłość II stopnia 40 Otyłość III stopnia Dodatkowo istnieją liczne badania antropometryczne, które są wykorzystywane w badaniach epidemiologicznych. Opierają się one na pomiarach wysokości ciała, masy ciała, obwodu pasa i bioder. Ich wartości pozwalają wyliczyć wskaźniki antropometryczne, interpretowane w zależności od wieku i płci badanych. 11
Do najczęściej stosowanych poza wspomnianym BMI należą [14, 15]: pomiar grubości fałdu skórnego utworzonego ze skóry i tkanki podskórnej oceniany w połowie długości mięśnia trójgłowego ramienia, nad grzbietem łopatki i w okolicy pępka; obwód pasa (WC, waist circumference) mierzony na wysokości pępka w równej odległości od kolców biodrowych tylnych górnych; wskaźnik pas/biodra (WHR, waist to hip ratio) stosunek obwodu pasa (mierzonego między dolnym brzegiem łuków żebrowych a talerzami biodrowymi) do obwodu bioder (ocenianego w miejscu największego obwodu pośladków poniżej talerzy biodrowych); stosunek obwodu pasa do wysokości ciała (WtHR, waist to height ratio). Spośród wymienionych BMI jest najprostszym i najbardziej użytecznym narzędziem do oceny nadwagi i otyłości, niezależnym od płci i wieku. Niestety, nie uwzględnia on jednak rozkładu tkanki tłuszczowej i podziału na tłuszcz trzewny i obwodowy. 1.1.1. Powikłania otyłości Chorobowość i śmiertelność osób otyłych wiąże się z rozwojem przewlekłych chorób układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, układu kostno-stawowego, a także chorób metabolicznych (np. cukrzyca) oraz nowotworów. Według danych WHO cukrzyca typu 2 w 90% przypadków, choroba niedokrwienna serca w 35%, a nadciśnienie tętnicze w 55% stanowią schorzenia wtórne do nadwagi i otyłości [1]. Badania epidemiologiczne wskazują na ścisłą współzależność pomiędzy wskaźnikiem BMI a ryzykiem zgonu (wraz ze wzrostem wartości BMI ryzyko to zwiększa się). Umieralność związana z otyłością wynika z częstszego współwystępowania schorzeń sercowo-naczyniowych i ich powikłań, nadciśnienia tętniczego, zatorowości płucnej, udarów mózgu, żylaków kończyn dolnych, a także 12
nowotworów [16, 17]. W metaanalizie Prospective Studies Collaboration obejmującej 57 badań (900 000 badanych) wykazano, że najmniejsze ryzyko zgonu występowało, gdy wartość BMI wynosiła 22,5 25,0 kg/m². Zwiększenie BMI o 5 kg/m² wiązało się ze: wzrostem zgonów z wszystkich przyczyn o 30%, zgonów naczyniowych o 40%, zgonów z powodu powikłań cukrzycy, chorób nerek i wątroby o 60 120% i zgonów nowotworowych o 10%. U osób otyłych BMI wynoszący 30 35 korelował z krótszym o 2 4 lata przeżyciem, a BMI w przedziale 40 45 wiązał się ze skróceniem czasu przeżycia o 8 10 lat [18]. 1.1.2. Powikłania otyłości w zakresie układu oddechowego Wykazano jednoznacznie, że komórki tłuszczowe cechują się aktywnością endokrynną, wydzielają cytokiny prozapalne interleukiny (IL): IL-6 i IL-8, czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α, tumor necrosis factor alpha), białka ostrej fazy C (CRP, C-reactive protein) i leptyny. Dochodzi do zmniejszenia wydzielania adiponektyny zwiększającej wrażliwość tkanki tłuszczowej na działanie insuliny. Uwalniane adipocytokiny wpływają również na rozwój zapalenia systemowego, pojawiającego się w odpowiedzi na hipoksemię związaną z otyłością [19]. Do schorzeń układu oddechowego, w których współistnienie otyłości odgrywa istotną rolę, należą: OBS, zespół hipowentylacji otyłych (OHS, obesity hypoventilation syndrome), przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), astma, zachłystowe zapalenie płuc i zatorowość płucna [19, 20]. U osób otyłych częstym zjawiskiem jest duszność oraz pogorszenie tolerancji wysiłku fizycznego. Co ważne, objaw ten nie zawsze współistnieje z uchwytnym w badaniach spirometrycznych ograniczeniem rezerw wentylacyjnych układu oddechowego, a raczej wynika z upośledzenia regulacji oraz mechaniki oddychania [21]. U osób otyłych wysiłek oddechowy jest zwiększony, co bezpośrednio wiąże się ze wzrostem spoczynkowego zużycia tlenu. Kressa i wsp. 13
wykazali, że osoby z otyłością olbrzymią (BMI 40) w warunkach spoczynkowych zużywają o 16% więcej tlenu w porównaniu z badanymi z grupy kontrolnej. Wpływ na rozwój i subiektywne odczuwanie duszności ma również współistnienie często stwierdzanych w tej grupie chorych przewlekłych chorób układu krążenia [22]. Otyłość oddziałuje na upośledzenie podstawowych parametrów mechaniki oddychania. U chorych otyłych stwierdza się zmniejszenie czynnościowej pojemności zalegającej (FRC, functional residual capacity), co manifestuje się wzrostem pojemności wdechowej (IC, inspiratory capacity) i obniżeniem wydechowej objętości zapasowej (ERV, expiratory reserve volume). Otyłość może również wiązać się z hipoksemią i wzrostem gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego dla tlenu (PA-aO 2 ) zmianami nasilającymi się w pozycji leżącej [23]. W odróżnieniu od wyników badań spirometrycznych otyłość może zwiększać pojemność dyfuzyjną płuc. Zależność ta uwydatnia się zwłaszcza u chorych z otyłością olbrzymią [24]. 1.2. Cukrzyca Cukrzyca jest jedną z najczęściej występujących chorób metabolicznych na świecie. Charakteryzuje się hiperglikemią wynikającą z upośledzenia produkcji lub działania insuliny wydzielanej przez komórki beta trzustki. Przewlekła hiperglikemia prowadzi do uszkodzenia, zaburzenia czynności i niewydolności narządów, szczególnie narządu wzroku, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych. Według aktualnych wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA, American Diabetes Association) wyróżnia się cukrzycę typu 1, cukrzycę typu 2, inne określone typy cukrzycy oraz cukrzycę ciężarnych [25]. W populacji chorych na cukrzycę najczęściej rozpoznawaną postacią tego schorzenia jest cukrzyca typu 2, ściśle związana z nadwagą oraz otyłością [2]. Z uwagi na rozpowszechnienie cukrzycy w społeczeństwach zachodnich chorobę tę kwalifikuje 14
się jako problem cywilizacyjny. Ze względu na istotne obciążenie socjalne i ekonomiczne istotnie wpływa on na politykę związaną z opieką zdrowotną. Według najnowszych doniesień WHO obecnie na świecie na cukrzycę choruje 422 miliony osób. W 2014 r. rozpowszechnienie cukrzycy oszacowano na 8,5 % dorosłej populacji, podczas gdy jeszcze w 1980 r. odsetek ten stanowił 4,7% (108 mln dorosłych) [26]. Zarówno liczba rozpoznań nowych przypadków cukrzycy, jak i liczba powikłań z nią związanych prowadzących do inwalidztwa znacząco wzrosły w latach 1990 2013 [27]. Szacuje się, że w 2012 r. około 1,5 miliona zgonów bezpośrednio wiązało się z cukrzycą [28], a prognozy do 2030 r. są bardzo niekorzystne. Zgodnie z przewidywaniami WHO cukrzyca będzie siódmą główną przyczyną śmierci w końcu trzeciej dekady XXI wieku. [29]. W rodzimym badaniu NATPOL z 2011 r. częstość występowania cukrzycy wśród dorosłych kobiet oszacowano na 6,7%, a wśród mężczyzn na 7%. Co ważne, autorzy badania NATPOL wykazali, że co czwarty chory na cukrzycę nie jest świadomy tego faktu [30]. 1.2.1. Przewlekłe powikłania cukrzycy Nieodpowiednia kontrola cukrzycy prowadzi do wystąpienia przewlekłych powikłań narządowych. Zmiany zachodzące w naczyniach krwionośnych w przebiegu cukrzycy określa się jako mikroangiopatię lub makroangiopatię cukrzycową. W przypadku mikroangiopatii dochodzi do uszkodzenia naczyń o średnicy poniżej 10 µm (drobne tętnice i żyły, naczynia włosowate), makroangiopatia dotyczy natomiast dużych naczyń i zmian miażdżycowych. Wśród przyczyn wystąpienia mikroi makroangiopatii cukrzycowej wymienia się współistnienie przewlekłej hiperglikemii, insulinooporność, hiperlipidemię, stres oksydacyjny oraz przewlekły stan zapalny. 15
Typowymi powikłaniami makroangiopatycznymi są choroby układu krążenia, takie jak choroba niedokrwienna serca, zawał serca, udar mózgu, miażdżyca zarostowa kończyn dolnych. Do najczęstszych postaci mikroangiopatii cukrzycowej należą retinopatia, nefropatia oraz neuropatia. Uszkodzenie naczyń może jednak dotyczyć również innych narządów, w tym płuc. 1.2.2. Powikłania płucne u chorych na cukrzycę Wpływ zaburzeń metabolizmu glukozy na czynność układu oddechowego określa się mianem mikroangiopatii płucnej. W piśmiennictwie niewiele jest prac poświęconych bezpośredniemu wpływowi cukrzycy na płuca, ponieważ przeprowadzenie odpowiednich badań wiąże się z inwazyjną metodą pobrania materiału w celu poddania go ocenie histopatologicznej. W dotychczas opublikowanych pracach u chorych na cukrzycę stwierdzono obniżoną elastyczność płuc, co tłumaczy się nadmiernym odkładaniem kolagenu i elastyny w obrębie ściany pęcherzyków płucnych i w konsekwencji jej pogrubieniem. Obserwowano również pogrubienie blaszki podstawnej naczyń włosowatych, śródbłonka naczyń oraz wzrost gęstości mikronaczyń w miąższu płucnym [31, 32]. Zjawiska te mogą odpowiadać zmianom mikroangiopatycznym w płucach. W celu dokładnego poznania patomechanizmu tych zmian u chorych na cukrzycę na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat podejmowano próby nieinwazyjnej oceny uszkodzenia łożyska naczyniowego płuc. Badania czynnościowe układu oddechowego stosowane w rutynowej praktyce klinicznej pozwalają na taką charakterystykę w ograniczonym zakresie. Użytecznym narzędziem w ocenie funkcji układu oddechowego jest perfuzyjna tomografia komputerowa płuc (pct, perfusion computed tomography). Badanie to umożliwia ocenę bariery pęcherzykowowłośniczkowej. Pozwala na szybką, nieinwazyjną, ilościową ocenę krążenia płucnego 16
poprzez określenie zmian gęstości tkankowej po podaniu środka kontrastującego. Wykazano, że bariera pęcherzykowo-włośniczkowa może być istotnie upośledzona w przebiegu wieloletniej cukrzycy, co stanowi kolejny dowód na obecność mikroangiopatii płucnej w tej grupie pacjentów. Wydaje się, że tego rodzaju ocena perfuzji może mieć zastosowanie kliniczne w monitorowaniu stwierdzonej mikroangiopatii płucnej w przebiegu cukrzycy [33, 34]. Należy zauważyć, że cukrzyca jest czynnikiem ryzyka częstszych infekcji dróg oddechowych, zachorowalności na grypę, niekorzystnie wpływa również na zaawansowanie POChP [35, 36]. 1.3. Badania czynnościowe układu oddechowego Badania czynnościowe układu oddechowego są powszechnie stosowanym narzędziem w rozpoznawaniu oraz monitorowaniu leczenia chorób układu oddechowego. Do najczęściej wykonywanych badań czynnościowych układu oddechowego należą: spirometria statyczna i dynamiczna, DLCO i pletyzmografia całego ciała. Dodatkowo czynność układu oddechowego można ocenić za pomocą testów wysiłkowych oraz skal wydolności układu oddechowego. Powszechnie przeprowadza się testy chodu najczęściej test 6-minutowego chodu (6MWT, six-minute walk test), którego ocena dynamiczna dobrze odzwierciedla zmniejszenie wydolności oddechowej. Rzadziej stosuje się 12-minutowy test bieżni lub test głośnego czytania, który jest badaniem z wyboru u chorych w złym stanie klinicznym. U tych osób często stosuje się również standaryzowane skale wydolnościowe. W Europie najczęściej wykorzystuje się skalę Medical Research Council (MRC), która dobrze koreluje ze stopniem duszności u chorych na POChP. W przewlekłych schorzeniach układu oddechowego, takich jak choroby śródmiąższowe płuc i POChP, powszechnie stosowane są również 17
kwestionariusze oceny jakości życia, np. Test św. Jerzego (SQRQ, St. George s Respiratory Questionnaire). Wskazania do wykonania badań czynnościowych układu oddechowego są bardzo szerokie. Głównie wykorzystuje się je w diagnostyce, różnicowaniu i monitorowaniu chorób obturacyjnych i restrykcyjnych układu oddechowego. Służą także między innymi do badań populacyjnych oraz oceny rokowania nie tylko w chorobach układu oddechowego, ale również do oceny wpływu schorzeń pozapłucnych na czynność układu oddechowego. 1.3.1. Badania czynności wentylacyjnej płuc Pierwszym badaniem czynnościowym układu oddechowego, wprowadzonym do praktyki lekarskiej już w połowie XIX w., była spirometria. Obecnie jest to najbardziej rozpowszechnione badanie czynnościowe układu oddechowego, wykonywane w podstawowej i specjalistycznej praktyce lekarskiej. Spirometria ma zastosowanie w ocenie wskaźników wentylacyjnych układu oddechowego. Jest to badanie wykorzystywane jako test przesiewowy. Pojedynczy, prawidłowo wykonany pomiar pozwala określić rodzaj zaburzeń wentylacyjnych. Badania czynnościowe wykorzystuje się również do monitorowania dynamiki zmian chorobowych, weryfikacji skuteczności leczenia, rokowania, kwalifikacji do zabiegów chirurgicznych i oceny ryzyka okołooperacyjnego. Spirometria znajduje także zastosowanie w orzecznictwie sądowo-lekarskim, medycynie pracy oraz w badaniach epidemiologicznych i profilaktyce chorób układu oddechowego. Wyniki badania spirometrycznego przedstawia się w wartościach bezwzględnych, a w celu ich prawidłowej interpretacji porównuje się je do wyliczanych wartości należnych (wn%), uwzględniających rasę, wiek, płeć oraz wzrost [37]. Zaleca się również podanie wyników za pomocą percentyli (5. percentyl dolna granica 18
normy) lub w postaci standaryzowanych reszt (SDS, standard deviation score). Wynik wyrażony w percentylach określa, jaki procent populacji zdrowej, będącej w tym samym wieku i tej samej płci i o takim samym wzroście, uzyskuje wyniki gorsze od osoby badanej [38]. Wyróżnia się dwa rodzaje testów spirometrycznych spirometrię statyczną oraz dynamiczną [39]. W spirometrii statycznej podczas spokojnego i powolnego oddychania mierzone są pojemność i objętość płuc. Podczas tego badania określa się objętość oddechową (TV, tidal volume), objętość zapasową wdechową (IRV, inspiratory reserve volume), objętość zapasową wydechową (ERV, expiratory reserve volume), objętość zalegającą (RV, residual volume), pojemność życiową płuc (VC, vital capacity), czynnościową pojemność zalegającą (FRC, functional residual capacity), pojemność wdechową (IC, inspiratory capacity) oraz całkowitą pojemność płuc (TLC, total lung capacity). Należy pamiętać jednak, że pomiar RV, FRC oraz TLC możliwy jest jedynie w połączeniu z wykonaniem badania pletyzmograficznego całego ciała. Związek pomiędzy zdefiniowanymi wartościami można wyrazić równaniem (ryc. 1): VC = IRV + TV + ERV = IC + ERV Rycina 1. Pojemności i objętości układu oddechowego TLC VC RV IC FRC IRV TV ERV RV W spirometrii dynamicznej pomiaru objętości i przepływów powietrza dokonuje się podczas natężonego, szybkiego, maksymalnego wdechu i wydechu. Pomiary wydechowe wykorzystuje się do oceny schorzeń obturacyjnych układu oddechowego, 19
natomiast pomiary wdechowe mogą być użyteczne w wykrywaniu obturacji górnych dróg oddechowych. Najczęściej stosowane i wykorzystywane pomiary podczas spirometrii dynamicznej to natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV 1, forced expiratory volume in one second) oraz natężona pojemność życiowa płuc (FVC, forced vital capacity). Parametry te są wyznaczane z krzywych objętość czas oraz przepływ objętość. Dodatkowo na podstawie spirometrii dynamicznej z wydechowej części krzywej przepływ objętość można odczytać wartość szczytowego przepływu wydechowego (PEF, peak expiratory flow), maksymalnego przepływu wydechowego (MEF, maximal expiratory flow) oraz maksymalnego przepływu wydechowego na poziomie 25 75% FVC (MEF 25 75%, maximal expiratory flow between 25% and 75%). Analogicznie z wdechowej części krzywej przepływ objętość odczytuje się parametry wdechowe: szczytowy przepływ wdechowy (PIF, peak inspiratory flow) oraz maksymalny przepływ wdechowy (MIF, maximal inspiratory flow). U osób zdrowych największa wartość FEV 1 występuje około 25. 30. rż., następnie stopniowo zmniejsza się, średnio o 20 30 ml na rok. Tempo obniżenia FEV 1 jest zależne od schorzeń układu oddechowego oraz przede wszystkim palenia tytoniu. Szacuje się, że u osoby palącej i chorującej na POChP zmniejszenie wartości FEV 1 może sięgać nawet 60 100 ml/rok, szybko prowadząc do rozwoju niewydolności oddechowej. Często cytowany i używany w powszechnej praktyce lekarskiej jest diagram Fletchera i Peto, przedstawiający obniżenie FEV 1 w ciągu życia w zależności od palenia tytoniu [40]. 20
Istotnym parametrem spirometrycznym jest wskaźnik Tiffeneau, do wyliczenia którego niezbędne jest określenie wartości FEV 1 i VC [jest to iloraz tych parametrów (FEV 1 %VC)] lub tzw. wskaźnik pseudo Tiffeneau, wykorzystujący parametry FEV 1 i FVC (FEV 1 %FVC). Na podstawie parametrów spirometrycznych, a w szczególności wskaźnika Tiffeneau, wyróżnia się dwa podstawowe typy zaburzeń wentylacji obturację i restrykcję. Obturacją nazywa się stan, w którym dochodzi do zmniejszenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Najczęściej rozpoznawanymi chorobami obturacyjnymi płuc jest astma oraz POChP. Rozpoznanie obturacji u osób dorosłych opiera się na stwierdzeniu obniżenia FEV 1 %VC poniżej dolnej granicy normy [41]. Restrykcją nazywa się obniżenie TLC poniżej dolnej granicy normy. Celem potwierdzenia zmian restrykcyjnych konieczne jest określenie TLC metodą pletyzmografii całego ciała [38]. Zmiany restrykcyjne spowodowane są zmianami w obrębie miąższu płuc, opłucnej oraz pozapłucnymi, najczęściej w obrębie ściany klatki piersiowej. Do najczęstszych przyczyn restrykcji należą choroby śródmiąższowe płuc (samoistne włóknienie płuc, sarkoidoza, włóknienie płuc w przebiegu chorób tkanki łącznej), deformacje klatki piersiowej (kyfoskolioza), płyn w jamie opłucnowej oraz otyłość. 1.3.2. Pletyzmografia całego ciała Uzupełnieniem badania spirometrycznego jest pletyzmografia całego ciała. Podczas pomiarów pletyzmograficznych ocenia się takie parametry czynności płuc, jak: RV, TLC, FRC, torakalną pojemność gazu (TGV, thoracic gas volume) oraz całkowity opór dróg oddechowych (R tot, total resistance) niezbędne do oceny zaburzeń restrykcyjnych i stopnia rozdęcia płuc [42]. 21
Torakalna pojemność gazu stanowi całkowitą objętość gazu, włączając około 200 ml objętości gazu w żołądku. Po jej odjęciu uzyskuje się wartość FRC, która jest konieczna do pomiaru TLC: FRC +IC = TLC Obecnie w praktyce klinicznej najczęściej używa się pletyzmografu stałoobjętościowo-zmiennociśnieniowego. Jest to szczelnie zamknięta kabina z zamontowanymi w niej czujnikami rejestrującymi zmiany ciśnień zarówno w samej kabinie, jak i w ustniku, przez który oddycha osoba badana. Częścią pletyzmografu jest również pneumotachometr służący do zapisu przepływu powietrza w drogach oddechowych. Znana jest objętość gazu w kabinie, a pomiaru objętości gazu w klatce piersiowej dokonuje się na podstawie prawa Boylea i Mariotta w stałej temperaturze iloczyn ciśnienia i objętości jest wartością stałą [43]. Dodatkowo badanie pletyzmograficzne odgrywa ważną rolę w diagnostyce drożności dróg oddechowych poprzez pomiar oporu dróg oddechowych. Wielkość oporu dla przepływającego powietrza w drogach oddechowych (R aw ) określa się za pomocą wzoru: R aw = ΔP/V Przewagą tego badania, w porównaniu z oceną spirometryczną drożności dróg oddechowych (FEV 1 /VC), jest możliwość dokonania pomiaru w trakcie spokojnego oddychania. 1.3.3. Pomiar pojemności dyfuzyjnej płuc Badanie pojemności dyfuzyjnej płuc (DLCO) jest badaniem czynnościowym, służącym do oznaczania zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla. 22
Na początku XX w. Maria i August Krogh opracowali metodę pomiaru dyfuzji pęcherzykowej mierzonej pojedynczym oddechem [44]. Metoda ta ulegała wielu modyfikacjom, udoskonaleniom i obecnie jest podstawową techniką oceniającą sprawność wymiany gazowej płuc. Interpretacji wyniku badania należy dokonywać łącznie z wynikami innych badań układu oddechowego, gdyż uwzględnienie wyłącznie wyniku DLCO może prowadzić do błędnych wniosków. Cząsteczki tlenu i dwutlenku węgla przechodzą przez błonę pęcherzykowowłośniczkową na zasadzie dyfuzji z obszaru o wyższym ciśnieniu parcjalnym do środowiska o niższym ciśnieniu. Błona pęcherzykowo-włośniczkowa składa się z ośmiu wymienionych poniżej przestrzeni o łącznej grubości około 5 µm, z których sześć pierwszych stanowi barierę dyfuzyjną: płyn wyścielający wnętrze pęcherzyków płucnych; nabłonek płucny; błona podstawna pęcherzyków płucnych; tkanka łączna; błona podstawna naczynia włosowatego; komórki śródbłonka naczyń; osocze; błona erytrocytów. Zgodnie z prawem dyfuzji Ficha ilość gazu dyfundującego przez błonę pęcherzykowowłośniczkową jest wprost proporcjonalna do powierzchni wymiany i odwrotnie proporcjonalna do grubości błony. Bariera krew gaz w płucach jest niezmiernie cienka (poniżej 0,5 µm), a powierzchnia wymiany gazowej wynosi pomiędzy 50 a 100 m 2. 23
Miarą objętości dyfuzyjnej płuc jest objętość gazu dyfundującego przez błonę pęcherzykowo-włośniczkową. Jako gaz wskaźnikowy stosowany jest tlenek węgla, dodatkowo wykorzystuje się znikomą ilość helu w celu oznaczenia objętości pęcherzykowej. Na pomiar DLCO składają się dwa równomiernie przebiegające procesy dyfuzja tlenku węgla przez błonę pęcherzykowo-włośniczkową oraz wiązanie tlenku węgla przez hemoglobinę krwi. Przebieg dyfuzji można przedstawić następującym równaniem: 1/DLCO = 1/Dm + 1/θQc θ (teta) szybkość wiązania tlenku węgla z hemoglobiną; Qc objętość krwi w kapilarach Wartość θ zależy od stężenia hemoglobiny i tlenu w powietrzu pęcherzykowym, Qc wzrasta w pozycji leżącej wskutek przemieszczenia większej objętości krwi do krążenia płucnego. Obniżenie DLCO może przebiegać w dwóch mechanizmach jako zaburzenie dystrybucji gazu znacznikowego (obturacja) lub jego przenikania przez barierę pęcherzykowo-włośniczkową (zaburzenie krążenia płucnego lub struktury bariery). Istnieje wiele czynników wpływających na sprawność pojemności dyfuzyjnej płuc. Należą do nich: grubość błony pęcherzykowo-włośniczkowej; czas wiązania hemoglobiny z tlenem; stężenie hemoglobiny; pozycja ciała (zwiększenie dyfuzji w pozycji leżącej); gradient ciśnień gazów w krwi i pęcherzykach. Najczęstszymi chorobami układu oddechowego, w których stwierdza się obniżenie zdolności dyfuzyjnej, są schorzenia śródmiąższowe płuc prowadzące do pogrubienia błony pęcherzykowo-włośniczkowej (np. włóknienie płuc). Wzrost 24
zdolności dyfuzyjnej najczęściej obserwuje się w rozlanym krwawieniu do pęcherzyków płucnych. Zmianę zdolności dyfuzji gazów przez błonę pęcherzykowowłośniczkową mogą powodować również przyczyny pozapłucne, m.in. ciąża i otyłość [45]. U osób zdrowych zmniejszenie dyfuzji może występować na dużych wysokościach, gdzie dochodzi do obniżenia ciśnienia parcjalnego tlenu w powietrzu wdychanym. Wartości należne zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Oddechowego (ERS, European Respiratory Society) zależą od rasy, płci, pozycji ciała oraz wieku [46]. 1.4. Badania czynnościowe układu oddechowego u chorych na cukrzycę Związek pomiędzy pogorszeniem czynności płuc a cukrzycą typu 1 lub 2 jest szeroko dyskutowany od wielu lat. Proste, nieinwazyjne badania czynnościowe układu oddechowego mogą stanowić pomocną metodę wykrywania zaburzeń wentylacji oraz wymiany gazowej w płucach w tej grupie chorych. Do badań tych zalicza się spirometrię, pletyzmografię całego ciała oraz pomiar DLCO. Metody te mogą stanowić cenne narzędzie w wykrywaniu mikroangiopatii płucnej. Badania oceniające wpływ cukrzycy na czynność układu oddechowego stosunkowo często uwzględniają analizy wskaźników spirometrycznych. Wyniki tych badań wskazują na istotnie niższe wartości FEV 1 % i FVC% w tej grupie chorych. Obniżenie parametrów spirometrycznych jest bardziej widoczne w wieloletnich badaniach obserwacyjnych [47, 48]. W badaniu ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) w 3-letniej obserwacji wykazano istotną różnicę ubytku FVC w grupie chorych na cukrzycę w porównaniu z grupą kontrolną. U chorych na cukrzycę ubytek ten wynosił 64 ml/rok, a w grupie kontrolnej 58 ml/rok. Wykazano także związek pomiędzy obniżeniem wskaźników spirometrycznych a parametrami 25
wyrównania metabolicznego u chorych na cukrzycę oraz z czasem trwania cukrzycy. Dodatkowo stwierdzono mniejszą reaktywność drzewa oskrzelowego po zastosowaniu leków rozszerzających oskrzela u tych chorych oraz dodatnią korelację pomiędzy czasem trwania cukrzycy i stopniem odwracalności obturacji w porównaniu z grupą kontrolną [49]. Wyniki tych badań mogą sugerować zmniejszenie reaktywności oskrzeli w wyniku uszkodzenia układu autonomicznego w przebiegu zmian cukrzycowych. Zmiany mikroangiopatyczne w płucach przebiegają z uszkodzeniem bariery pęcherzykowo-włośniczkowej. W jednym z pierwszych badań Schuyler i wsp. stwierdzili znaczące obniżenie DLCO u młodych mężczyzn chorych na cukrzycę w porównaniu z badanymi bez tego schorzenia [50]. Sandler i wsp. uzyskali podobne wyniki w grupie 22 młodych, niepalących chorych na cukrzycę typu 1. Znamienne obniżenie DLCO/VA obserwowano w grupie chorych na cukrzycę w porównaniu z grupą kontrolną (5,25 ± 0,68 vs. 5,61 ± 0,57 ml/min/mm Hg/l, p < 0,05) [51]. Uzyskane wyniki autorzy tłumaczyli mniejszą objętością krwi włośniczkowej w cukrzycowo zmienionych włosowatych naczyniach płucnych. Strojek i wsp. przeprowadzili w latach 90. pierwsze polskie badania oceny wpływu cukrzycy na układ oddechowy. Rezultaty badań były zgodne z wynikami wcześniej opublikowanych prac [52]. Dodatkowo wykazano, że u chorych na cukrzycę następuje obniżenie DLCO w pozycji leżącej na plecach w porównaniu z wynikami pomiarów wykonywanych w pozycji siedzącej. Takiej zależności nie obserwowano u osób bez cukrzycy [53]. Różnice tłumaczono uszkodzeniem płucnego łożyska naczyniowego na skutek mikroangiopatii cukrzycowej. W cukrzycy dochodzi do zwiększenia grubości ściany oraz zmniejszenia podatności naczyń mikrokrążenia płucnego. Oba elementy prowadzą 26
do zmniejszenia objętość krwi włośniczkowej w naczyniach w pozycji leżącej u osób z mikroangiopatią płucną. Badano również wpływ braku kontroli cukrzycy, czasu trwania choroby oraz jej powikłań na wyniki badania pojemności dyfuzyjnej. W jednym z badań oceniano czynność płuc oraz DLCO u 39 dzieci chorych na cukrzycę typu 1 w porównaniu z 30- osobową grupą kontrolną. W obu grupach nie znaleziono istotnych różnic spirometrycznych pomiędzy wartościami FVC i FEV 1. Odnotowano natomiast istotne obniżenie wartości DLCO/VA u dzieci z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA 1c 8,7 ± 0,5%) [54]. Guevener i wsp. wykazali, że zmniejszenie wartości DLCO i DLCO/VA u chorych na cukrzycę istotnie korelowało z mikroalbuminurią, czasem trwania cukrzycy i wiekiem chorych [55]. 1.5. Badania czynnościowe układu oddechowego u chorych z otyłością Czynność układu oddechowego zależy od mechaniki oddychania, wentylacji, drożności dróg oddechowych i wymiany gazowej. U osób otyłych, poprzez nadmierne nagromadzenie tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i klatki piersiowej, dochodzi do zaburzenia mechaniki oddychania. Tkanka tłuszczowa jest organem wydzielającym liczne cytokiny prozapalne wpływające na upośledzenie funkcjonowania układu oddechowego, nadreaktywność oskrzeli, rozwój atopii lub astmy. W przeprowadzonych badaniach wykazano obniżenie wartości FEV 1 związane z nieprawidłową masą ciała, nadwagą oraz otyłością [56 58]. Carey i wsp. stwierdzili, że przyrost masy ciała o 10 kilogramów powodował obniżenie FEV 1 o 96 ml u mężczyzn i 51 ml u kobiet [56]. W kolejnym badaniu zaobserwowano, że u osób z BMI 26,4 w ciągu 10 lat występowało obniżenie FEV 1 o 64 ml i FVC o 185 ml. W tym samym okresie u osób z BMI < 21,3 odnotowano wzrost FEV 1 o 60 ml i 71 ml 27
FVC, bez redukcji tych parametrów do 38. rż. Obniżenie wskaźnika FEV 1 było bardziej zauważalne u osób otyłych, u których przyrost masy ciała w trakcie badania był większy. Wskaźnik FEV 1 %FVC zwiększał się ze wzrostem BMI [57]. W innej pracy, analizującej wyniki 1674 badań spirometrycznych, wykazano związek pomiędzy wartością WC [cm] oraz BMI a FEV 1 i FVC. Wykazano, że wzrost obwodu pasa średnio o 1 cm wiąże się z redukcją FVC o 13 ml i FEV 1 o 11 ml. W badaniu wykazano, że parametr WC silniej koreluje z czynnością płuc niż BMI [58]. W ostatnich latach zwraca się uwagę na ocenę parametrów czynnościowych płuc u chorych po operacjach bariatrycznych. U tych osób w krótkim czasie następuje znaczna redukcja masy ciała. Obserwuje się istotną poprawę parametrów wentylacyjnych, przede wszystkim FEV 1 i FVC zarówno w wartościach bezwzględnych, jak i należnych (%) już kilka miesięcy po operacji [59]. Zarówno nieprawidłowa masa ciała, jak i przewlekła hiperglikemia, niekorzystnie wpływają na czynność układu oddechowego. W piśmiennictwie niewiele jest prac, w których oceniano, w jaki sposób zarówno cukrzyca jak i otyłość wpływają na wynik badań czynnościowych układu oddechowego i czy otyłość dodatkowo pogarsza funkcję układu oddechowego u chorych na cukrzycę. 28
2. CEL PRACY Zasadniczym celem pracy była ocena czynności układu oddechowego przy użyciu spirometrii, pletyzmografii całego ciała oraz pomiaru dyfuzji płuc dla tlenku węgla u chorych na cukrzycę z prawidłową i nieprawidłową masą ciała. Cele szczegółowe obejmują: określenie wpływu BMI na wybrane wskaźniki badań czynnościowych układu oddechowego u chorych na cukrzycę; ocenę zależności wybranych parametrów wyrównania metabolicznego cukrzycy oraz dodatkowych obciążeń w odniesieniu do czynności układu oddechowego w zależności od wartości BMI. 29
3. MATERIAŁ I METODY 3.1. Materiał Do badania włączono 142 pacjentów. Uczestników podzielono na grupę chorych na cukrzycę (71 badanych) oraz grupę kontrolną (71 zdrowych ochotników). Dokonano podziału na podgrupy, uwzględniając masę ciała: podgrupa osób z prawidłową masą ciała (BMI 18,5 i < 25) oraz nieprawidłową masą ciała (BMI 25). Wszyscy uczestnicy przed wykonaniem jakichkolwiek procedur wyrazili pisemną, świadomą i dobrowolną zgodę na udział w tym badaniu. Badanie uzyskało akceptację Niezależnej Komisji Bioetycznej do Spraw Badań Naukowych przy GUMed (NKEBN/14/2006). Wszystkie badania przeprowadzono w latach 2009 2013 w Klinice Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Uczestników rekrutowano spośród chorych hospitalizowanych w Klinice Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Gdańsku, chorych z poradni diabetologicznych Gdańska, Gdyni i Sopotu oraz zdrowych ochotników. Osoby włączone do badania nie były aktywnymi lub byłymi palaczami tytoniu, nie cierpiały z powodu istotnych ostrych i przewlekłych schorzeń pneumonologicznych wpływających na stan czynności układu oddechowego. Kryteria włączenia do badania obejmowały: rozpoznanie cukrzycy typu 1 lub typu 2; stabilny (bez dekompensacji) przebieg cukrzycy; minimalny czas leczenia cukrzycy obejmujący co najmniej 1 rok; kontynuowanie dotychczasowego leczenia cukrzycy zgodnie ze standardami dietetycznymi i farmakologicznymi; 30
wiek > 18. rż.; wyrażenie pisemnej, świadomej zgody na udział w badaniu oraz pobranie krwi do badań morfologicznych i biochemicznych; stan osoby badanej pozwalający na przeprowadzenie wszystkich procedur przewidzianych protokołem badania. Kryteria wykluczające z udziału w badaniu były następujące: niespełnienie dowolnego z kryteriów włączenia; aktualne lub w przeszłości palenie tytoniu; ciąża i karmienie piersią; klaustrofobia (badanie pletyzmografii w kabinie bodypletyzmograficznej); współistnienie przewlekłych schorzeń układu oddechowego wpływających na wynik badań czynnościowych. 3.2. Metody U osób włączonych do badania przeprowadzono badanie podmiotowe i przedmiotowe. Wywiad kliniczny obejmował czas trwania cukrzycy, jej powikłania mikro- i makroangiopatyczne. Uwzględniono wszystkie istotne współwystępujące schorzenia: kardiologiczne, nefrologiczne, okulistyczne (Załącznik 1). Badanie fizykalne obejmowało pomiar wzrostu, masy ciała, opukiwanie i osłuchiwanie klatki piersiowej. Do dalszych etapów kwalifikowano jedynie osoby bez odchyleń w badaniu fizykalnym. W kolejnym etapie pobierano próbkę krwi (20 ml) do badań morfologicznych i biochemicznych lipidogram, stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA 1c ), CRP, fibrynogenu, kreatyniny. 31
3.2.1. Badania czynnościowe układu oddechowego Kolejny etap badania polegał na wykonaniu badań czynnościowych układu oddechowego. Uwzględniono wszystkie przeciwwskazania do ich przeprowadzenia. U żadnej osoby włączonej do badania nie stwierdzono przeciwwskazań do uczestnictwa w badaniach czynnościowych układu oddechowego. Badanie odbywało się po odpowiednim odpoczynku i przygotowaniu, na które składało się: unikanie obfitego posiłku przed badaniem, odpowiednie, niekrepujące ruchów ubranie oraz nieprzyjmowanie leków mogących wpływać na wynik testu. Technik przeprowadzający badania szczegółowo objaśniał zasady oraz szkolił chorych w zakresie prawidłowego ich wykonania. Uczestników poddano badaniu spirometrycznemu, obejmującemu zarówno spirometrię statyczną, jak i dynamiczną. Następnie po około 30-minutowym odpoczynku wykonano w odstępie 30-minutowym badanie pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla metodą pojedynczego oddechu w pozycji stojącej i leżącej na plecach. Na końcu przeprowadzano badanie pletyzmograficzne całego ciała. Badania przeprowadzono w Pracowni Badań Czynnościowych w Klinice Alergologii i Pulmonologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Zastosowano spirometr typu LUNGTEST 1000 (MES Kraków) z opcją wykonania pomiaru dyfuzji oraz kabinę bodypletyzmograficzną o stałej objętości. Badania czynnościowe układu oddechowego przeprowadzono zgodnie z aktualnymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Płuc (ATS, American Thoracic Society), Europejskiego Towarzystwa Oddechowego (ERS, European Respiratory Society) oraz Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc (PTChP) [37-39]. 32
3.2.1.1. Wykonanie badania spirometrycznego Badanie przeprowadzano u osoby pozostającej w pozycji siedzącej z założonym klipsem na nosie, badany oddychał przez ustnik głowicy spirometru. Po kilku spokojnych oddechach mierzono objętość oddechową (TV). Następnie proszono o wykonanie jak najgłębszego wydechu do osiągnięcia objętości zalegającej (RV) i najgłębszego wdechu do osiągnięcia całkowitej pojemności płuc (TLC). Manewr powtarzano kilkakrotnie (od 3 do 8 razy) do uzyskania wiarygodnego i powtarzalnego wyniku zgodnego z zaleceniami PTChP (wynik pomiaru wartości VC z co najmniej trzech pomiarów, a dwa najlepsze wyniki nieróżniące się o więcej niż 150 ml). Następnie wykonywano dynamiczną część badania. Po maksymalnie głębokim wdechu badany wykonywał szybki, dynamiczny wydech trwający co najmniej 6 sekund, podczas którego dokonywano pomiaru wartość FEV 1, FVC oraz maksymalnych przepływów wydechowych. Do interpretacji włączano wyniki badań wykonanych poprawnie technicznie, oceniano zarówno wartości bezwzględne, jak i względne tzn. odsetek wartości należnej (wn) w zależności od wieku, płci i wzrostu wyliczany automatycznie przez komputer. Po wykonaniu badania spirometrycznego do dalszej analizy włączano następujące wartości: natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV 1 ); pojemność życiowa płuc (VC); wskaźnik Tiffenau (FEV 1 %VC). 3.2.1.2. Wykonanie badania pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla w dwóch pozycjach ciała stojącej oraz leżącej na plecach Badanie pojemności dyfuzyjnej płuc przeprowadzono metodą pojedynczego oddechu. Przed każdym testem sprzęt odpowiednio kalibrowano. W pierwszej 33
kolejności badanie wykonywano u osoby pozostającej w pozycji stojącej. Badany po kilku spokojnych oddechach wykonywał wydech do poziomu objętości zalegającej (RV), a następnie wdech do poziomu całkowitej pojemności płuc (TLC). Wdech wykonywano z worka zawierającego powietrze z niewielkim stężeniem tlenku węgla oraz helu, po którym badany wstrzymywał oddech na 10 sekund. Po tym czasie ponownie wykonywał on maksymalny wydech, podczas którego dokonywano analizy wydychanego gazu znacznikowego. Dodatkowo po około 30 minutach przeprowadzano zmodyfikowane badanie pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla u badanego pozostającego w pozycji leżącej na wznak. W badaniu wykorzystano specjalnie przygotowany łącznik (długość 10 cm, objętość 100 ml) z dodatkowym oprogramowaniem komputerowym, sporządzony przez firmę MES w celu korekcji objętości. Badania wykonywano 2 5-krotnie, do ostatecznej oceny wykorzystano dwa pomiary nieróżniące się o więcej niż 10% uzyskanych wartości zgodnie z zaleceniami ERS [46]. Po zakończeniu badań pojemności dyfuzyjnej płuc do analizy włączano następujące wartości: objętość pęcherzykowa (VA); pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla skorygowana o aktualne stężenie hemoglobiny w surowicy krwi (DLCO); pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla skorygowana do pojemności pęcherzykowej (DLCO/VA). 3.2.1.3. Wykonanie badania pletyzmografii całego ciała Badanie przeprowadzono z zastosowaniem pletyzmografu kabinowego MES (firmy Jaeger GBH, Niemcy). W jego trakcie badany pozostawał w kabinie 34
pletyzmograficznej w pozycji siedzącej, gdzie oddychał przez ustnik zamykany zastawką sterowaną elektronicznie. Zarówno w kabinie, jak i w ustniku (ciśnienie w jamie ustnej) zamontowane czujniki mierzyły zmiany ciśnień. Po okresie spokojnego oddychania osoba badana wykonywała wydech, po którym następowało zamknięcie zastawki ustnika, a na polecenie technika wykonywała głęboki wdech. Po wykonaniu pletyzmografii całego ciała do analizy włączano następujące wartości: całkowity opór oskrzelowy (R tot ); całkowita pojemność płuc (TLC); objętość zalegająca (RV). 3.3. Metody statystyczne Dane z wywiadu, wyniki badań czynnościowych układu oddechowego oraz badań laboratoryjnych zebrano w arkuszu kalkulacyjnym Microsoft Excel 2010. Analizy statystyczne wykonano w programie Statistica 10.1 (StatSoft Polska). Właściwą analizę statystyczną poprzedzono sprawdzeniem zgodności rozkładów względem rozkładu normalnego za pomocą testu Shapiro Wilka. Zmienne niespełniające założeń rozkładu normalnego poddano transformacji logarytmicznej. Porównania zmiennych ciągłych dokonano za pomocą testów t-studenta dla grup niepowiązanych (rozkłady normalne) lub Manna-Whitneya. Zależności pomiędzy zmiennymi pochodzącymi z badań czynnościowych i BMI wyznaczono za pomocą jednoczynnikowej regresji liniowej (współczynnik Pearsona) lub w przypadku niespełnienia założeń współczynnika korelacji Spearmana. W analizie wieloczynnikowej zastosowano test ANCOVA. Za poziom istotności przyjęto wartość p < 0,05. 35
4. WYNIKI 4.1. Charakterystyka kliniczna badanych grup Do badania włączono łącznie 142 osoby: 71 chorych obciążonych cukrzycą oraz 71 osób w grupie kontrolnej. Grupę kontrolną stanowiło 35 kobiet oraz 36 mężczyzn, natomiast w grupie chorych na cukrzycę było 31 kobiet oraz 40 mężczyzn. Grupa kontrolna oraz grupa chorych na cukrzycę istotnie różniła się pod względem wieku oraz wagi. Średnie BMI w całej grupie kontrolnej wynosiło 27,9, natomiast w grupie chorych na cukrzycę 31,3. Podstawowe dane dotyczące badanych przedstawiono w tabeli 2. W grupie chorych na cukrzycę występowały liczne powikłania mikroi makroangiopatyczne. Powikłania naczyniowe istotnie częściej stwierdzano wśród chorych z nieprawidłową masą ciała (ryc. 2). Średni czas trwania cukrzycy wynosił 12 lat (minimalny czas 1 rok, maksymalny 40 lat). Tabela 2. Ogólna charakterystyka badanych grup Mierzony parametr Grupa kontrolna Grupa z cukrzycą p Średnia ± SD Średnia ± SD Wiek 41,6 ± 14,3 51,6 ± 14,8 < 0,01 Płeć 35 K /36 M 31 K/ 40 M NS Wzrost 170,3 ± 8,8 169,3 ± 9,4 0,49 Waga 81,2 ± 20,6 90,1 ± 21,1 0,01 BMI 27,9 ± 6,7 31,3 ± 6,3 < 0,01 36
Rycina 2. Przewlekłe powikłania mikro- i makroangiopatyczne u chorych na cukrzycę W obu grupach występowały istotne różnice w wartościach badań laboratoryjnych: HbA 1c, CRP, fibrynogen, kreatynina oraz BUN. Szczegółową analizę badań laboratoryjnych w całej grupie kontrolnej i grupie z cukrzycą przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3. Wyniki badań laboratoryjnych w badanej populacji Grupa kontrolna Grupa z cukrzycą p Średnia ± SD Średnia ± SD HbA 1c (%) 5,39 ± 0,36 8,38 ± 2,16 < 0,01 Cholesterol całkowity [mg/dl] 200,29 ± 38,32 191,91 ± 46,62 0,27 TG [mg/dl] 128,97 ± 75,35 153,31 ± 82,62 0,08 LDL [mg/dl] 127,77 ± 45,37 115,85 ± 36,57 0,1 CRP [mg/dl] 1,56 ± 1,72 5,37 ± 7,02 < 0,01 Fibrynogen [g/l] 3,17 ± 0,83 3,98 ± 0,93 < 0,01 Kreatynina [mg/dl] 0,88 ± 0,14 1,16 ± 0,69 < 0,01 BUN [mg/dl] 13,59 ± 3,21 19,69 ± 15,05 < 0,01 37