MAŁOPŁYTKOWOŚĆ POHEPARYNOWA HIT (Heparin-Induced Thrombocytopenia) zaburzenia krzepnięcia w OIT opis przypadku Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii Szpital Czerniakowski Anna Szałas
Definicja HIT (Heparin-Induced Thrombocytopenia) generowane reakcją immunologiczną zmniejszenie liczby PLT (< 150 tyś/mm3 lub o ponad 50%) 5 15 dni (typical onset) po zastosowaniu heparyny HITT (HIT with thrombosis) objawowa postać HIT *ostra (piorunująca) postać HIT (rapid onset) - przy powtórnej ekspozycji na heparynę - do 100 dni od pierwszej ekspozycji *trombocytopenia pojawiająca się ponad 15 dni po zastosowaniu heparyny (delayed onset) rzadko jest skutkiem HIT
0,5 5% chorych otrzymujących heparynę rozwinie HIT 5 30% osob z obecnymi IgG przeciwko PF4/Hep rozwija HIT (obecne u 10% chorych niekardiochirurgicznych, u 50% chorych, u których zastosowano krążenie pozaustrojowe) Około 30-50% z HIT rozwinie HITT * Śmiertelność w HITT 20 30% Ryzyko 5 10-krotnie większe u chorych otrzymujących UFH w porownaniu z LMWH; fondaparynux Cewniki i protezy naczyniowe pokryte heparyną Płeć żeńska
PF4 Heparyna PLT IgG ---[ -- ---[ --
IgG ---[ --- PF4 Heparyna Aktywacja PLT Wzrost wytwarzania trombiny Łączenie się z glikozaminoglikanami (uszkodzenie śródbłonka) ----- nasilenie procesu zakrzepowego
Objawy Małopłytkowość 50 80 tyś/mm3 Zakrzepica (HITT 30-50%) - objawy kliniczne mogą wyprzedzać małopłytkowość o nawet 3 dni; zwykle skorelowane z jej nasileniem - zakrzepica żylna 4x częstsza niż tętnicza (ostre niedokrwienie kończyn dolnych 30% ryzyko utraty kończyny, zatorowośc płucna, udar mózgu, OZW, ONN, zator krezki) - objawy skórne - DIC - Reakcja anafilaktoidalna, wstrząs, NZK Objawy systemowe (nagły wzrost temperatury ciała, dreszcze, gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego, tachykardia, uczucie uderzenia gorąca, ból w klatce piersiowej)
Skala 4T T (degree of Thrombocytopenia) T (Timing of platelet count fall) T (Thrombosis) T (other causes of Thrombocytopenia) 0-3 niskie ryzyko HIT 4-5 umiarkowane ryzyko 6-8 wysokie ryzyko
*Testy czynnościowe płytek: SRA (serotonin release assay) HIPA (heparin-induced platelet activation)
Leczenie natychmiastowe odstawienie heparyn i antagonistów wit.k (obniżenie poziomu białka C i S) *Podaż wit.k, gdy stosowano antagonistów wit.k *Antagonistów witaminy K można ponownie zastosować, gdy PLT > 150 tyś/mm3 Zaprzestanie płukania linii tętniczych i/lub kaniul żylnych roztworami heparyn; heparynizowane cewniki naczyniowe Nie leczyć małopłytkowości przetoczeniami KKP (wyjątek:krwawienie i operacja o wysokim ryzyku krwawienia) Leczenie antykoagulacyjne powinno trwać co najmniej do momentu powrotu liczby płytek do wartości prawidłowych - 4 tygodnie u chorych bezobjawowych - 3 miesiące, gdy HITT
Leczenie Leki z wyboru to bezpośrednie inhibitory trombiny (DTI, direct thrombin inhibitors) lepirudyna, biwalirudyna, argatroban W przypadku niedostępności DTI należy zastosować inhibitory czynnika Xa (danaparoid, rzadziej fondaparynuks) *możliwość występowania reakcji krzyżowych z przeciwciałami typu HIT (zwłaszcza fondaparynuks) *brakuje wystarczających danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa innych leków nowej generacji (rywaroksaban, apiksaban) Gammaglobuliny Plazmaferezy
W przypadku rozwoju HITT trombocytopenia nie jest przeciwskazaniem do terapii trombolitycznej u chorych ze wskazaniami do jej podania Można stosować leki przeciwpłytkowe Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora GPIIb/IIIa (rzadko mogą powodować HIT)
OPIS PRZYPADKU 37-letni pacjent Powód przyjęcia do OIT: OZT o ciężkim przebiegu, sepsa W wywiadach: cukrzyca insulinozależna źle kontrolowana, otyłość, uzależnienie od alkoholu Przy przyjęciu: splątany, niewydolny oddechowo, wydolny krążeniowo, hipertensja, diureza (+), gorączkujący, PCT 34 W kolejnych dobach: pogorszenie stanu ogólnego, wzrost IAP, niewydolność ukł.krążenia ONN (CRRT od 12.d), koagulopatia, wykrzepianie układu dializacyjnego, krwawienie z nosa (tamponada), krwawienie z p.pok. 1.laparotomia (drenaż) 12.d 2.laparotomia 28.d (perforacja j.grubego, hemikolektomia, prawie 100% martwicy trzustki)) 3.laparotomia 40.d (krwawienie z naczyń śledzionowych, martwica jelita) Anemizacja, liczne przetoczenia
nie związ ane z pacje ntem Stan klinicz ny bioch emia morfol ogia krzep nięcie Prep.k rwiop och. Skrócenie czasu CRRT Gorączka Sepsa Wentylacja mechaniczna Wysokie wartości SOFA i/lub LOD (APACHE II i III bez wpływu) mleczany kwasica Ca 2+ (CRRT heparynowa) PLT NEU (HGB, HCT bez wpływu) Niski poz. AT III (oporność na heparynę) Fibrynogenemia Obecnośc fragmentów protrombiny (F1+2) Obecność IgG anty PF4/Hep?? FFP (PLT, KKCz?) Wydłuzenie czasu trwania CRRT Koniec cewnika w przedsionku (nie w VCS) Membrany Predylucja, przepływ krwi Personel * Rehabilitacja bez wpływu Ostra choroba wątroby lub zaostrzenie przewlekłej Wazopresory Wysoki poz. AT III Wydłużenie czasów krzepnięcia (APTT, INR, PT)
Dlaczego HITT? Opisywane przypadki, których pierwszym objawem HIT było wykrzepianie układu podczas CRRT CiCa, z umiarkowawanie obniżoną liczbą PLT lub > 150 tyś/mcl Wysokie ryzyko HIT wg skali 4T (licząc wykrzepianie podczas CRRT 6pk)
Spadek PLT w pierwszych dobach (szczyt 7d.od 1.dawki HDCz) - infekcja? Wankomycyna? HIT? Wzrost PLT >150 tyś/mcl (5d.od najniższej wartości) - sterydoterapia? inna przyczyna niz HIT?
Odstawiono heparyny Zastosowano Fondaparynux EIA IgG anty PF4/Hep ag Utrzymywało się wykrzepianie w układzie dializacyjnym Zastosowano dializoterapię przerywaną
Dodatni wynik EIA IgG anty PF4/Hep ag Dwukrotnie wykonane tromboelastografia (ROTEM) oraz test funkcji PLT (Multiplate) prawidłowe Nieznacznie wydłużony INR w granicach 1,4 2 utrzymujący się na stałym poziomie Poziom białka C, S, antytrombiny III prawidłowy
Wnioski Brak moliwości wykonania testów OD, SRA, HIPA w celu wykluczenia/potwierdzenia HITT Szybkie wykrzepianie w układzie dializacyjnym powodowane wieloczynnikowo Możliwe inne czynniki prozakrzepowe (alternatywne drogi aktywacji trombiny) Obraz kliniczny nie zawsze koreluje z wynikami badań dodatkowych (nieznaczne odchylenia w koagulogramie, PLT, tromboelastografia)
Dziękuję za uwagę
Piśmiennictwo: 1. Małopłytkowość poheparynowa (Heparin-induced thrombocytopenia) Łukasz J. Krzych1, Elżbieta Nowacka2, Piotr Knapik1, 1Oddział Kliniczny Kardioanestezji i Intensywnej Terapii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, Śląskie Centrum Chorob Serca, Zabrze, 2 Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Anestezjologia Intensywna Terapia 2015, tom 47, numer 1, 65 79, ISSN 0209 1712 2. Trombocytopenia indukowana heparyną - zasady rozpoznawania i leczenia Heparin induced thrombocytopenia principles of diagnosis and treatment, Marcin Wąsowicz, Massimiliano Meineri, Annette Vegas; Department of Anesthesia and Pain Management, Toronto General Hospital, Toronto, Canada, Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 344-350 3. Heparin induced thrombocytopenia thrombosis (HIT/T) syndrome: diagnosis and treatment, J Clin Pathol 2001;54:272 274 4. Argatroban therapy for heparin-induced thrombocytopenia in ICU patients with multiple organ dysfunction syndrome: a retrospective study; Bernd Saugel1*, Veit Phillip1, Georg Moessmer2, Roland M Schmid1, Wolfgang Huber1; Saugel et al. Critical Care 2010, 14:R90 5. Non anti-coagulant factors associated with filter life in continuous renal replacement therapy (CRRT): a systematic review and meta-analysis Matthew Brain1,2,3*, Elizabeth Winson3, Owen Roodenburg1,2 and John McNeil1; Brain et al. BMC Nephrology (2017) 18:69; DOI 10.1186/s12882-017-0445-5 6. Recurrent early filter clotting in regional anticoagulated continous venovenous hemodialisis due to undetected antibodies to heparin-platelet factor 4 complexes. T Slowinski, I Lieker, M Sander, D Khadzhynov, S Morgera, H Neumayer, H Peters; Charite Campus Mitte, Berlin, Gemany; Critical Care 2010, 14 (Suppl 1):P517(doi:10.1186/cc8749) 7. Linkins LA, Dans AL, Moores LK et al.: Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl): e495s 530S. 8. Watson H, Davidson S, Keeling D; Haemostasis and Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in Haematology: Guidelines on the diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia:second edition. Br J Haematol 2012; 159: 528 540. 9. Lee GM, Arepally GM: Heparin-induced thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013; 2013: 668 674. 10.Dave PA: Heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis: a clinicopathologic review. East Afr Med J 2009; 86 (12 Suppl): S62 70.Sakr Y: Heparin-induced thrombocytopenia in the ICU: an overview. Crit Care 2011; 15: 211. 11.Zinkovsky DA, Antonopoulos MS: Heparin-induced thrombocytopenia:overview and treatment. PT 2008; 33: 642 651. Prechel MM, Walenga JM: Emphasis on the role of PF4 in the incidence,pathophysiology and treatment of heparin induced thrombocytopenia.thromb J 2013; 11: 12.Warkentin TE, Greinacher A: Heparin-induced anaphylactic and anaphylactoid reactions: two distinct but overlapping syndromes. Expert Opin Drug Saf 2009; 8: 129 144.Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS, Eichler P, Greinacher A: Evaluation of pretest clinical score (4 T s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006;4: 759 765. 13.Bhatt VR, Aryal MR, Shrestha R, Armitage JO: Fondaparinux-associated heparin-induced thrombocytopenia. Eur J Haematol 2013; 91: 437 441. 14.Mehta DP, Yoder EL, Appel J, Bergsman KL: Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: reversal with streptokinase. A case report and review of literature. Am J Hematol 1999; 36: 275 279. 15.Warkentin TE, Kelton JG: Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Ann Intern Med 2001; 135: 502 506.