Lek. med. Arkadiusz Spychała Ocena poprawy diagnostyki i wyników leczenia chirurgicznego raka żołądka w okresie 25 lat ROZPRAWA DOKTORSKA Promotor: Prof. zw. dr hab. Paweł Murawa Zakład Patologii Nowotworów, Katedra Onkologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik Katedry: Prof. dr hab. Jan Bręborowicz I Oddział Chirurgii Onkologicznej i Ogólnej Wielkopolskiego Centrum Onkologii w Poznaniu Ordynator oddziału: Prof. zw. dr hab. Paweł Murawa Projekt został sfinansowany ze środków Narodowego Centrum Nauki przyznanych na podstawie decyzji numer DEC- 2011/01/N/NAZ4/01727 Poznań 2013 1
OŚWIADCZENIE Niniejszym oświadczam, iż jestem autorem rozprawy doktorskiej pt.: Ocena poprawy diagnostyki i wyników leczenia chirurgicznego raka żołądka w okresie 25 lat Praca ta została przeze mnie napisana samodzielnie (bez jakiegokolwiek udziału osób trzecich), przy wykorzystaniu wykazanej w pracy literatury przedmiotu i materiałów źródłowych, stanowi ona pracę oryginalną nie narusz praw autorskich oraz dóbr osobistych osób trzecich i jest wolna od jakichkolwiek zapożyczeń. Oświadczam również, że wymieniona praca nie zawiera danych i informacji, które zostały uzyskane w sposób niedozwolony prawem oraz nie była dotychczas przedmiotem żadnej urzędowej procedury związanej z uzyskaniem tytułu doktora nauk medycznych, a założona przeze mnie płyta CD zawiera elektroniczny zapis przedstawionej przeze mnie pracy. Jednocześnie oświadczam, że nieodpłatnie udzielam Uniwersytetowi Medycznemu im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu licencji do korzystania z wyżej wymienionej pracy bez ograniczeń czasowych i terytorialnych w zakresie obrotu nośnikami, na których pracę utrwalono przez: wprowadzenie do obrotu, użyczenie lub najem egzemplarzy w postaci elektronicznej a nadto upoważniam Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu do przechowywania i archiwizowania pracy w zakresie wprowadzania jej do pamięci komputera oraz do jej zwielokrotniania i udostępniania w formie elektronicznej oraz drukowanej. Arkadiusz Spychała Data, podpis 2
Składam serdeczne podziękowania Promotorowi Panu Prof. zw. dr hab. Pawłowi Murawie za cierpliwość, systematyczną motywację, poświęcony czas, cenne uwagi oraz okazaną życzliwość. Szczególne wyrazy wdzięczności składam mojej Żonie i Rodzicom za ich wiarę, miłość i wsparcie. 3
Spis treści 1. Wstęp. 6 1.1 Wprowadzenie 6 1.2 Historia leczenia raka żołądka. 7 1.3 Epidemiologia i etiopatogeneza. 8 1.4 Genetyka. 11 1.5 Objawy raka żołądka.. 13 1.6 Diagnostyka raka żołądka 14 1.7 Patomorfologia.... 15 1.8 Układ chłonny i jego znacznie w leczeniu raka żołądka. 22 1.9 Leczenie chirurgiczne raka żołądka.. 25 1.10 Limfadenektomia w leczeniu raka żołądka.. 27 1.11 Rekonstrukcja przewodu pokarmowego w resekcjach żołądka 30 1.12 Leczenie systemowe raka żołądka przed i pooperacyjne... 32 2. Cel pracy. 34 3. Materiał i metoda.. 35 3.1 Charakterystyka ogólna grupy badawczej.. 35 3.2 Kwalifikacja do zabiegu operacyjnego.. 36 3.3 Zabieg operacyjny 36 3.4 Ocena histopatologiczna. 38 3.5 Chemioterapia i Radioterapia.. 39 3.6 Analiza statystyczna 40 4. Wyniki. 41 4
4.1 Porównanie resekcyjności i stopnia zaawansowania raka żołądka w latach 1986-1997 oraz 1998-2010. 41 4.2 Wyniki leczenia pacjentów z rakiem żołądka operowanych w latach 1986-1997 oraz 1998-2010 43 4.3 Analiza niekorzystnych czynników prognostycznych u pacjentów z rakiem żołądka operowanych w latach 1998-2010 ze szczególnym uwzględnieniem układu chłonnego. 44 4.4 Wyniki wtórnej oceny regionalnego układu chłonnego u chorych operowanych w latach 1998-2010 z powodu raka żołądka. 48 5. Dyskusja 57 5.1 Wstęp 57 5.2 Ocena resekcyjności, stopnia zaawansowania oraz wyników leczenia raka żołądka... 57 5.3 Analiza czynników prognostycznych w raku żołądka ze szczególnym uwzględnieniem stanu układu chłonnego 64 5.4 Mikroprzerzuty i izolowane komórki nowotworowe. 68 6. Wnioski. 74 7. Streszczenie... 75 8. Abstract. 77 9. Piśmiennictwo.. 79 10. Wykaz skrótów. 94 11. Spis tabel i rycin 96 5
1. Wstęp 1.1 Wprowadzenie Rak żołądka stanowi ogólnoświatowy problem medyczny, pomimo iż od początku lat osiemdziesiątych dwudziestego wieku na całym świecie obserwuje się spadek zachorowalności na ten nowotworów. Rocznie na całym świecie raka żołądka diagnozuje się u 1 miliona pacjentów. Jednak to nie zachorowalność, ale złe rokowanie i w konsekwencji wysoki wskaźnik śmiertelności decyduje, iż nowotwór ten stanowi istotny problem kliniczny. Rak żołądka charakteryzuje się brakiem wczesnych objawów, które nawet jeżeli wystąpią, kojarzone są często z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy. W momencie, gdy pojawiają się typowe objawy, świadczą one o zaawansowanym stadium choroby. Pomimo szerokiego panelu możliwości diagnostycznych, które stały się powszechnie dostępne w ostatnich latach w Polsce i Europie, odsetek wykrywanych wczesnych stadiów raka żołądka jest nadal niski. Podstawową metodą leczenia tego nowotworu jest leczenie chirurgiczne, choć w ostatnich latach podkreśla się coraz większą rolę uzupełniającej chemioterapii i radioterapii. Wyniki leczenia raka żołądka pozostają niezadowalające. Stąd właściwa diagnostyka, określenie stopnia zaawansowania i wybór optymalnej metody terapeutycznej odgrywają kluczowe znaczenie dla osiągnięcia najlepszych wyników leczenia. 6
1.2 Historia leczenia raka żołądka Pierwsze wzmianki dotyczące raka żołądka pochodzą z Papirusa Eberysa, który powstał 1600 lat przed naszą era oraz prac Galena datowanych na drugi wiek naszej ery. Następnie, z uwagi na obowiązujący w średniowieczu zakaz wykonywania badania pośmiertnego, cała wiedza medyczna była oparta głównie na dziełach Hipokratesa. Dopiero z nastaniem renesansu medycyna zaczęła przeżywać swój prawdziwy rozwój. Jednak historia leczenia chirurgicznego raka żołądka rozpoczyna się dopiero w roku 1879 we Francji, gdzie Jules Emile Pean dokonuje pierwszej częściowej resekcji tego narządu, jednak pacjent umiera w 5 dobie po operacji (104). Rok później w Chełmnie w utworzonym przez siebie szpitalu Ludwik Rydygier podejmuje koleją próbę usunięcia odźwiernika wraz z guzem, również zakończoną niepowodzeniem. Pacjent umiera dwanaście godzin po operacji (116). Pierwszą zakończoną sukcesem próbę częściowej resekcji żołądka wykonał Theodor Billroth w Wiedniu 22 stycznia 1881 roku. Pacjentką była 43- letnia kobieta z objawami wysokiej niedrożności przewodu pokarmowego oraz wyczuwalnym w nadbrzuszu guzem. Dzień przed operacją żołądek pacjentki został wypłukany 14 litrami wody. Po znieczuleniu pacjentki mieszaniną chloroformu, alkoholu i eteru Billroth przez 11 centymetrowe cięcie w powłokach usunął odźwiernik wraz z guzem. Ciągłość przewodu pokarmowego została odtworzona poprzez zespolenie żołądka z dwunastnicą przy użyciu 54 jedwabnych szwów. Guz został opisany jako pęcherzykowy, galaretowaty, z zajętymi węzłami chłonnymi, dzisiaj na podstawie opisu makroskopowego zostałby określony jako T3 N+. Chora została wypisana do domu w 26 dobie po operacji, jednak zmarła 4 miesiące później z powodu wznowy procesu nowotworowego (7). Szesnaście lat później Karl Schlatter wykonał w Zurychu pierwszą całkowitą resekcję żołądka z powodu raka. Pacjentką była 56- letnia chora Anna Zandis z rakiem żołądka, u której wykonano zespolenie przełykowo- jelitowe. Przebieg pooperacyjny był niepowikłany, niestety po roku chora zmarła z powodu wznowy węzłowej oraz przerzutów do opłucnej (122). Od czasu tych pionierskich zabiegów w literaturze opisano wiele technik i modyfikacji całkowitej resekcji żołądka. Na początku lat dwudziestych XX w. całkowita resekcja żołądka obarczona była wysokim odsetkiem powikłań oraz śmiertelnością sięgającą prawie 90%. Dzięki znacznemu postępowi w zakresie chirurgii, anestezjologii i aseptyki na początku lat sześćdziesiątych XX w. udało się obniżyć ilość powikłań oraz śmiertelność do poziomu 10-30%. Obecnie śmiertelność okołooperacyjna oraz powikłania pooperacyjne dotyczą jedynie kilku procent pacjentów. 7
W Polsce zwolennikiem całkowitej resekcji żołądka był docent Jerzy Borszewski, kierownik III Kliniki Chirurgii w Szpitalu Miejskim im. J. Strusia w Poznaniu. W publikacji z 1956 roku na materiale własnym podaje śmiertelność pooperacyjną na poziomie 33% (12). Jednak dopiero w latach osiemdziesiątych XX w. na szeroką skalę zaczęto stosować całkowitą resekcję żołądka. Jako pierwsi szeroko wdrożyli tę metodę profesor Tadeusz Popiela z Krakowa oraz profesor Paweł Murawa z Poznania. W ciągu ostatnich stu lat dokonał się ogromy postęp w technice całkowitej resekcji żołądka. Obecnie zabieg ten uważany jest za bezpieczny, a stosunkowo niewielka ilość powikłań oraz niska śmiertelność związana z operacją sprawiły, iż stał on się złotym standardem w leczeniu raka żołądka. Od początku w historii leczenia raka żołądka powiększone węzły chłonne związane były ze znacznym zaawansowaniem choroby i złym rokowaniem. Jako pierwszy asystent dr Wiliama Mayo opisał wyczuwalną masę w okolicy pępka, którą mylnie uważano za węzeł chłonny Sister Mary Joseph nodule (111). Następnie powiększone nieregionalne węzły chłonne związane ze znacznym zaawansowaniem raka żołądka opisano jako: węzeł Virchowa - powiększony węzeł chłonny nadobojczykowy po stronie lewej oraz Irisch node - przerzutowy węzeł chłonny w obrębie dołu pachowego (6). Idea usuwania układu chłonnego miała swój początek wraz z ogłoszeniem przez Williama Handleya teorii, iż guz pierwotny poprzez swój wzrost nacieka układ chłonny co powoduje powstanie przerzutów w obrębie węzłów chłonnych. Jako pierwsi wykorzystali tą teorię Halstead i Mayer w raku piersi do wykonania radykalnej mastektomii wraz z układem chłonnym. Jan Mikulicz Radecki jako pierwszy w 1889 roku zaproponował ideę rozszerzonej limfadenektomii w raka żołądka z usunięciem dystalnego odcinka trzustki (44,87). Jednak dopiero w 1951 Mcnear opisał gastrektomię z wykonaną en- block limfadenektomią a Logan w 1963 resekcję przełyku en- block z limfadenektomią (139). Od czasu wykonanych pierwszych historycznych zabiegów idea usuwania układu chłonnego nie zmieniła się. Obecnie dyskutowany jest zakres jej wykonywania w aspekcie wpływu na przeżycie i rokowanie pacjenta. 1.3 Epidemiologia i etiopatogeneza Rak żołądka jest czwartym co do częstości nowotworem złośliwym na świecie, a drugim co do częstości zgonów spowodowanych przez nowotwory złośliwe (35). W Polsce na podstawie danych z GLOBOCAN w 2008 roku na raka żołądka zachorowało 5929 osób, natomiast zmarło 5573 chorych (50). W Wielkopolsce na raka żołądka w 2010 roku zachorowało 327 mężczyzn oraz 180 kobiety (98). 8
Największa zachorowalność na raka żołądka występuje w krajach azjatyckich, zwłaszcza w Japonii oraz Ameryce Południowej i Europie Wschodniej. W ciągu ostatnich 50 lat obserwuje się spadek zachorowalności na raka żołądka zarówno w Polsce jak i w Europie. Powyższy fakt można tłumaczyć w dwojaki sposób, po pierwsze skuteczną eradykacją infekcji Helicobacter pylori, a po drugie zmianą sposobu odżywiania. W roku 1994 uznano infekcję H. pylori za czynnik rakotwórczy, predysponujący do rozwoju raka żołądka u ludzi (57). H. pylori kolonizuje śluzówkę żołądka u 50% populacji na całym świecie, a poziom infekcji sięga nawet 70% w krajach rozwijających się (106,107,131,132,133,140,148,150). W Polsce, podobnie jak w krajach Europy wschodniej, poziom infekcji szacowany jest na około 73%, a u chorych powyżej 25 roku życia sięga 85-95% (86). Według niektórych badaczy aż 75% wszystkich raków żołądka powstaje na podłożu tej infekcji (103). Obecność bakterii jest konieczna, jednak niewystarczająca do zapoczątkowania procesu kancerogenezy, co tłumaczy fakt, iż nie u każdej osoby, która ma infekcję dojdzie do powstania nowotworu. Dzieje się tak z uwagi na zróżnicowaną zjadliwość bakterii uwarunkowaną obecnością różnych genów/genotypów. Udowodniono, iż szczepy posiadające gen vaca składający się z regionów s1 i m1 są bardziej wirulentne niż szczepy vaca s2 i m2. Większa zjadliwość pierwszych szczepów związana jest z produkcją większej ilości toksyn wywołujących stan zapalny, a w konsekwencji zniszczenie nabłonka ściany żołądka, co skutkuje zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka tego narządu. Również obecność genu caga w genomie H. pylori związana jest ze znacznie większym ryzykiem wystąpienia raka żołądka niż infekcja szczepami caga ujemnymi (41). Ponad 90% szczepów H. pylori występujących w Azji wschodniej zawiera gen caga, natomiast w krajach zachodnich aż 40% nie zawiera powyższego genu (148,149). Infekcja H. pylori związana jest nie tylko z występowaniem raka żołądka, ale również z powstawaniem chłoniaka typu MALT, zaliczanego do grupy chłoniaków B- komórkowych. Hussell i wsp. udowodnili, iż klonalna proliferacja limfocytów B powstaje pod wpływem limfocytów T stymulowanych przez antygeny H. pylori (56). Powyższą tezę potwierdza obserwacja kliniczna regresji chłoniaka typu MALT po przeprowadzonej eradykacji H. pylori. We wczesnych stadiach zaawansowania chłoniaków typu MALT o niskim stopniu złośliwości w leczeniu uważa się za wystarczającą antybiotykoterapię mającą na celu eliminację H. pylori. Analiza 30 badań wykazała, iż to postępowanie pozwoliło uzyskać remisję u 78% pacjentów, a ryzyko wznowy w okresie roku wyniosło jedynie 2% (158). Eradykacja H. pylori mająca zasadnicze znaczenie w leczeniu chłoniaka typu MALT, w przypadku raka żołądka efekty przynosi tylko, kiedy nie doszło do zapoczątkowania procesu kancerogenezy. Już 9
u chorych ze zmianami przednowotworowymi w żołądku wyeliminowanie infekcji H. pylori nie miało wypływu na przebieg choroby (145). Konieczne są dalsze badania w celu określenia grupy chorych, u których eradykacja H. pylori przyniesie korzyści. Analogiczna sytuacja występuje w przypadku raka szyjki macicy, do powstania którego przyczynia się infekcja wirusami brodawczaka ludzkiego. Udało się opracować szczepionkę, która zapobiega infekcji, a w konsekwencji może przyczynić się do zmniejszenia ilości występowania raków szyjki macicy. Podobnie, poszukuje się szczepionki przeciwko Helicobacter pylori. Jeżeli udałoby się ograniczyć ilość infekcji, mogłoby to w konsekwencji spowodować zmniejszenie skali problemu, którym jest obecnie rak żołądka. W procesie powstawania raka żołądka duże znaczenie ma także dieta (37). Poznane są nawyki żywieniowe, których przestrzeganie ma ochronny wpływ na rozwój nowotworów żołądka. Zalicza się do nich spożywanie dużej ilości warzyw i owoców (wysoka podaż witaminy C, tokoferolu oraz beta- karotenu), ograniczenie spożycia soli oraz pokarmów wędzonych i smażonych, zawierających duże stężenia nitrozoamin. Zdecydowana poprawa jakości przechowywania pokarmów w XX wieku, dzięki upowszechnieniu lodówek oraz zamrażarek spowodowała spadek zużycia soli oraz ograniczenie spożycia wędzonych pokarmów. Z kolei wzrost spożycia warzyw i owoców wynika z coraz większej świadomości społeczeństwa oraz licznych kampanii promujących zdrowy styl życia (4,37,40,63,79,105). Do innych czynników ryzyka rozwoju raka żołądka należą: palenie tytoniu, spożywanie dużych ilości alkoholu, otyłość oraz brak aktywności fizycznej (17,77,89,127,135). Wszystkie te nawyki i zachowania stanowią wyzwanie dla profilaktyki chorób w XXI wieku. Wyróżnia się dwa zasadnicze typy raka żołądka, postać epidemiczną i endemiczną, które korelują z klasyfikacją histopatologiczną wg Laurena: postać epidemiczna to według klasyfikacji Laurena typ jelitowy, którego występowanie uzależnione jest od czynników środowiskowych oraz nawyków żywieniowych; zlokalizowany jest zazwyczaj w dystalnej części żołądka, a spadek zachorowalności na raka żołądka związany jest głównie z tą postacią nowotworu, występuje częściej u ludzi starszych; postać endemiczna to według klasyfikacji Laurena typ rozlany, który wykazuje mniejszą zależność od czynników środowiskowych, na co wskazuje częstsze występowanie tej postaci raka u ludzi w młodszym wieku, częstotliwość 10
występowania tej postaci raka nie ulega zmniejszeniu pomimo ogólnej tendencji spadkowej zachorowalności na raka żołądka, częściej spotykamy tę formę raka u kobiet i osób z grupą krwi A; 1.4 Genetyka Najbardziej znanym przykładem rodzinnego występowania raka żołądka była rodzina cesarza Napoleona Bonaparte. Zarówno ojciec jak i dziadek Napoleona zmarli z powodu raka żołądka, a dziedziczona w ten sposób mutacja spowodowała śmierć nie tylko samego cesarza, ale również czwórki jego rodzeństwa. Dnia 27 kwietnia 1821 roku ciężko chory Napoleon zwrócił się z prośbą do swojego osobistego lekarza Francesco Antommarchiego, aby ten po śmierci otworzył jego ciało, zbadał żołądek, a szczegółowy opis badania przekazał jego synowi. W zachowanym opisie sekcji zwłok przeprowadzonej po śmierci Napoleona, Antommarchi opisuje zmianę wielkości 10 centymetrów w obrębie żołądka oraz liczne powiększone węzły chłonne w obrębie klatki piersiowej i jamy brzusznej (36,48). Obecnie coraz większą uwagę zwraca się na genetyczne podłoże choroby nowotworowej żołądka oraz jego implikacje kliniczne. Około 10% pacjentów z rozpoznanym rakiem żołądka ma potwierdzone rodzinne występowanie tego nowotworu (58,76). Zaproponowano następujące kryteria rozpoznania dziedzicznego raka żołądka: w rodzinie występują przynajmniej dwa zweryfikowane histopatologicznie zachorowania na raka żołądka u krewnych pierwszego lub drugiego stopnia i chociaż jeden z raków żołądka został rozpoznany u osoby przed 50. rokiem życia w rodzinie wystąpiły przynajmniej trzy zweryfikowane histopatologicznie zachorowania na rozlanego raka żołądka wśród krewnych pierwszego lub drugiego stopnia, niezależnie od wieku osób u których je rozpoznano. Nadal nie są znane mechanizmy genetyczne odpowiadające za powstanie raka żołądka. Najlepiej poznaną i zbadaną mutacją, która odpowiada za rozwój dziedzicznego rozlanego raka żołądka (HDGC Hereditary Diffuse Gastric Cancer) jest mutacja genu CDH1, który koduje białko E- kadherynę, niezbędną do utrzymania właściwej architektury nabłonka wyścielającego żołądek. Mutacja ta odpowiada za powstanie 1-3% wszystkich raków 11
żołądka (130). Wykrywana jest w 50% rodzin, które spełniają powyższe kryteria rozpoznania dziedzicznego raka żołądka (99). Zarówno u kobiet jak i mężczyzn ze stwierdzoną mutacją CDH1 istnieje takie samo ryzyko rozwoju raka żołądka. Ponadto kobiety ze stwierdzoną mutacją mają 60% ryzyko rozwoju zrazikowego raka piersi (36). Obecnie jedyną opcją dla pacjentów ze stwierdzoną mutacją CDH1 jest usunięcie żołądka. W ośrodku Genetyki Medycznej w Szczecinie, gdzie zebrano w bazie 100 rodzin z agregacją rozlanego raka żołądka, wśród żadnej nie wykryto mutacji genu CDH1 (69). W literaturze opisywane są przypadki wykonywania profilaktycznej gastrektomii u pacjentów z potwierdzoną mutacją z uwagi na fakt, iż u ponad 80% chorych z tą mutacją dojdzie do rozwoju raka żołądka (42). Przeżycie 5- letnie pacjentów, u których doszło do powstania raka żołądka na bazie mutacji CDH1, pomimo ścisłego programu kontroli, wynosi poniżej 20% (97). Obecnie nie ma określonego optymalnego wieku wykonania gastrektomii w tej grupie pacjentów, jednak większość autorów uważa, iż zabieg powinien być wykonany po ukończeniu osiemnastego roku życia. Zwiększone ryzyko występowania raka żołądka zostało stwierdzone w wielu zespołach zaburzeń genetycznych predysponujących do powstania nowotworów takich jak: zespół Lyncha II, zespół Peutz- Jeghersa, zespół Li- Fraumeni, dziedziczny rak piersi i jajnika, rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP), polipowatość młodzieńcza i zespół Cowdena (69). W pozostałych przypadkach nie zidentyfikowano dotąd genów odpowiadających za rodzinne występowanie raka żołądka, trwają badania mające na celu identyfikację zmian odpowiadających za powstanie tego nowotworu. Na powstanie raka żołądka może mieć wpływ również określona predyspozycja organizmu do odpowiedzi na infekcję H. Pylori, która jest pierwszym etapem kancerogenezy. W następstwie organizm generuje określoną odpowiedź, uzależnioną od ekspresji wielu genów. Geny mogące wpływać na interakcje między bakterią a nabłonkiem żołądka to między innymi TLR4, CD14, NOD2 (49). Po wystąpieniu infekcji rozwój nowotworu uzależniony jest od nasilenia reakcji zapalnej modelowanej przez liczne interleukiny i inne cytokiny prozapalne. Ważne na tym etapie są czynniki ochronne nabłonka, takie jak regulacja produkcji śluzu czy transdukcja sygnału kodowana przez geny MUC1, MUC2, MUC5AC, MUC6, TFF1, TFF2, TFF3 oraz wiele innych (117). Na każdym etapie większa lub mniejsza ekspresja określonego genu może być związana z podwyższonym lub obniżonym ryzykiem powstawania nowotworu żołądka. Ponadto badania molekularne dostarczyły dowodów, iż rak żołądka nie jest tylko wynikiem oddziaływania czynników środowiskowych i określonych wariantów genetycznych, ale jest 12
również efektem nagromadzenia zmian genetycznych i epigenetycznych, które odgrywają zasadnicza rolę w niszczeniu komórek nabłonka i powstawaniu guza. 1.5 Objawy raka żołądka Z uwagi na różnorodną i niecharakterystyczną symptomatologię rak żołądka sprawia duże trudności diagnostyczne. Objawy raka żołądka są niespecyficzne, a we wczesnych stadiach choroby często niezauważalne przez pacjentów. Nawet w zaawansowanych stadiach choroby objawy mogą mieć niewielkie nasilenie (8). We wczesnym stadium raka objawy są często identyczne z objawami choroby wrzodowej, zapalenia błony śluzowej żołądka czy refluksu żołądkowo- przełykowego, dlatego przez większość chorych są lekceważone. Dopiero stopniowe nasilanie się dolegliwości oraz brak poprawy po leczeniu zachowawczym skłania lekarzy pierwszego kontaktu do poszerzenia diagnostyki lub skierowaniu chorego do specjalisty. Opóźnienie w wykonywaniu badań endoskopowych prowadzi do wykrywania zaawansowanych postaci tego nowotworu. Najbardziej typowe objawy raka żołądka w momencie rozpoznania to ból charakterystyczny dla choroby wrzodowej zgłaszany przez 80% pacjentów oraz spadek masy ciała obserwowany u 56% chorych (69). W przypadku zaawansowanego raka żołądka mogą pojawiać się dolegliwości bólowe w nadbrzuszu, osłabienie, niedokrwistość, smoliste stolce oraz okresowo wymioty treścią fusowatą. W badaniu przedmiotowym można stwierdzić wyczuwalny guz w nadbrzuszu, powiększony przerzutowy węzeł chłonny w lewym dole nadobojczykowym, zwany węzłem Virchowa, zmiany przerzutowe w okolicy pępka, wodobrzusze, a u kobiet w badaniu ginekologicznym guz Krukenberga. Wszystkie wymienione objawy świadczą o zaawansowanym stadium choroby (8,69). Rak żołądka może być również przyczyną stanów nagłych wymagających pilnej interwencji chirurgicznej, takich jak krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego czy perforacja guza. Z uwagi na duże rozmiary żołądka oraz jego możliwości adaptacji niedrożność przewodu pokarmowego, jako efekt zamknięcia jego światła przez guz, występuje stosunkowo późno. Jednak w przypadku lokalizacji w obrębie wpustu bądź odźwiernika, gdzie światło żołądka jest mniejsze niż w pozostałych częściach, znacznie wcześniej mogą pojawić się trudności z pasażem pokarmów. 1.6 Diagnostyka raka żołądka Metodą z wyboru w rozpoznaniu raka żołądka jest wykonanie badania endoskopowego z pobraniem wycinków do oceny histopatologicznej. W każdym przypadku, 13
gdy chory zgłasza dolegliwości ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, konieczne jest wykonanie badania endoskopowego wraz z biopsją. Jedynie 10-15% gastroskopii wraz z biopsją daje wynik fałszywie ujemny. W przypadku wątpliwości należy powtórzyć badanie i ponownie pobrać wycinki. Badanie radiologiczne górnego odcinka przewodu pokarmowego z użyciem podwójnego kontrastu również pozwala na wykrycie zmian w obrębie błony śluzowej żołądka. Czułość diagnostyczna tej metody wynosi ponad 90% (69). Należy podkreślić, iż jest to badanie obowiązkowe przy podejrzeniu linitis plastica. Rozpoznanie histopatologiczne zmiany w obrębie żołądka jest podstawą dalszej diagnostyki i leczenia. Po uzyskaniu rozpoznania raka żołądka określenie stopnia zaawansowania choroby pozwala na zaplanowanie i wdrożenie optymalnego sposobu leczenia, co ma wpływ na odległe wyniki leczenia raka żołądka. Dostępny jest szeroki panel badań diagnostycznych pozwalających na określenie stadium choroby. Jednym z najważniejszych elementów oceny jest ocena stopnia nacieku guza na kolejne warstwy ściany żołądka cecha T klasyfikacji TNM oraz stan regionalnego układu chłonnego cecha N tej samej klasyfikacji. W trakcie diagnostyki przedoperacyjnej należy również wykluczyć obecność przerzutów odległych (cecha M klasyfikacji TNM). Endoskopowa ultrasonografia (EUS) jest badaniem, które osiąga dokładność do 92% w ocenie stopnia zaawansowania guza oraz do 95% w ocenie regionalnego układu chłonnego (14,136). W Polsce badanie to nie jest powszechnie dostępne. Tomografia komputerowa w ocenie stopnia zaawansowania guza osiąga nieco niższą dokładność niż EUS, wynoszącą od 43% do 82%, jednak jej użycie pozwala na dokładną ocenę obecności przerzutów odległych (101,129). Kolejną opcją diagnostyczną jest wykonanie badania emisyjnej pozytronowej tomografii komputerowej (PET- CT). W raku żołądka badanie to ma ograniczone zastosowanie, szczególnie u chorych z rozpoznanym rozlanym i/lub śluzowym typem nowotworu z uwagi na niski wychwyt znacznika. W ocenie stanu układu chłonnego badanie PET- CT ma w porównaniu do tomografii komputerowej wyższą specyficzność, odpowiednio 92% i 62%, jednak niższą czułość, odpowiednio 56% i 78%. Również w ocenie rozsiewu wewnątrz jamy brzusznej badanie PET- CT wykazuje niższą czułość niż badanie tomografii komputerowej (21). Z kolei wykonanie diagnostycznej laparoskopii pozwala na identyfikację przerzutów u 30% pacjentów, u których przerzuty nie były widoczne w badaniach obrazowych (72). Do głównych ograniczeń diagnostycznej laparoskopii należy dwuwymiarowy obraz, ograniczona ocena wątroby pod kątem przerzutów oraz brak możliwości dokładnej oceny układu chłonnego. 14
Natomiast diagnostyczna laparoskopia w porównaniu z laparotomią w zaawansowanym nieoperacyjnym raku żołądka wiąże się z krótszym pobytem pacjenta w szpitalu oraz niższą śmiertelnością okołooperacyjną. Pomimo korzyści płynących z wykonania diagnostycznej laparoskopii, dane literaturowe pokazują, iż jest ona stosowana tylko u około 8% pacjentów z rakiem żołądka (16,120). 1.7 Patomorfologia Nowotwory złośliwe żołądka zgodnie z obowiązującą klasyfikacją WHO 2010 możemy podzielić na nowotwory: nabłonkowe, neuroendokrynne, mezenchymalne, chłoniaki oraz guzy przerzutowe do żołądka. Najczęściej występującym nowotworem złośliwym w obrębie żołądka jest rak żołądka. Zgodnie z klasyfikacją wyróżniamy następujące postacie raka żołądka: adenocarcinoma: papillary adenocarcinoma, tubular adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, poorly cohesive carcinoma, mixed adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma, carcinoma with lymphoid stroma, hepatoid adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, undifferentiated carcinoma. Drugą największą grupą nowotworów złośliwych występujących w żołądku są chłoniaki, które odpowiadają za 5-10% wszystkich nowotworów złośliwych tego narządu. Wśród chłoniaków żołądka wyróżnia się: Diffuse large B- cell lymphoma, Mantle cell lymphoma, Marginal zone lymphoma of mucosa- associated lymphoid tissue (MALT lymphoma). Najczęściej występującą postacią jest MALT lymphoma, który odpowiada za 30-60% rozpoznań chłoniaków żołądka i jest związany z infekcją Helicobacter pylori. Kolejną grupą nowotworów złośliwych występujących w obrębie żołądka są nowotwory neuroendokrynne. Wśród tej grupy wyróżniamy: Neuroendocrine tumor (NET): NET G1 (carcinoid), NET G2; Neuroendocrine carcinoma (NEC): Large cel NEC, Small cel NEC; Mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC); EC cell serotonin- producing NET; Gastrin- producing NET (gastrinoma). W przeszłości guzy neuroendokrynne występowały z częstością 0,002-0,1 na 100 000 pacjentów na rok i odpowiadały za 0,3% wszystkich nowotworów złośliwych żołądka. Obecnie uważa się, iż guzy neuroendokrynne żołądka stanowią 11-41% wszystkich guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego. Ostatnie badania ich występowania pokazują częstość 0,18-0,24 na 100 000 pacjentów na rok. W ciągu ostatnich kilku lat częstość występowania guzów neuroendokrynnych żołądka wykazuje tendencje wzrostowe. Ostatnią grupą nienabłonkowych nowotworów żołądka są nowotwory mezenchymalne. Wyróżnić możemy następujące postacie: Glomous tumour; 15
Granular cell tumour; Leiomyoma; Plexiform fibromyxoma; Schwannoma; Inflammatory myofibroblastic tumour; Gastrointestinal stromal tumour: benign, uncertain maligant potential, malignant; Kaposi sarcoma; Leiomyosarcoma; Synovial sarcoma. Najczęstszym nowotworem mezenchymalnym w obrębie żołądka jest Gastrointestinal stromal tumour (GIST). Odpowiada on za 2,2% wszystkich nowotworów złośliwych żołądka. Występuje najczęściej u starszych osób pomiędzy 60-65 rokiem życia, bez wyraźnej predylekcji co do płci. Ostatnią grupą nowotworów złośliwych w żołądka są przerzuty z innych narządów. W badaniach autopsyjnych przerzuty w żołądku z innych lokalizacji dotyczyły 0,2-1,4% wszystkich guzów żołądka. Przerzuty w żołądku mogą powstawać drogą krwionośną i limfatyczną np.: czerniak, rak piersi lub płuc, poprzez bezpośredni naciek: rak trzustki lub przełyku lub poprzez rozsiew wewnątrzotrzewnowy np. rak jajnika. Przerzuty do żołądka występują najczęściej w bardzo zaawansowanych postaciach wymienionych powyżej nowotworów i wiążą się ze złym rokowaniem (13). Obecnie znanych jest kilka klasyfikacji histopatologicznych raka żołądka. Podstawowym podziałem jest zaproponowana w 1951 roku, a następnie zmodyfikowana w 1965 roku klasyfikacja według Laurena. Wyróżnia się następujące postacie: Lauren I - rak typu jelitowego, Lauren II - rak typu rozlanego oraz Lauren III - rak typu mieszanego. Charakterystykę poszczególnych typów przedstawia Tabela 1. 16
Tabela 1. Charakterystyka typów raka żołądka wg Laurena Typ jelitowy Typ rozlany Typ mieszany - dobrze ograniczony, najczęściej lity guz - w utkaniu histopatologicznym duża liczba cylindrycznych komórek gruczołowych przypominających komórki jelitowe - występuje na podłożu metaplazji jelitowej, która towarzyszy zmianie - częściej występuje w dystalnej części żołądka - cechuje się rozproszonym naciekiem, granice guza trudne do oznaczenia - szeroko rozrasta się we wszystkich warstwach ściany żołądka - występuje niezależnie od zmian w błonie śluzowej i od wieku chorego - w powstaniu większy udział czynników genetycznych, niż środowiskowych - w około 18 % nie można zmiany przyporządkować do podanych obok typów - postać ta zawiera cechy obu postaci jelitowej oraz rozlanej Z uwagi na stopień zaawansowania nowotwory żołądka możemy podzielić na raka wczesnego oraz raka zaawansowanego. Wczesny rak żołądka jest rakiem naciekającym, ograniczonym do błony śluzowej i ewentualnie podśluzowej. Prowadzone w Japonii badania przesiewowe polegające na corocznym wykonywaniu badania endoskopowego w całej populacji powyżej 40 roku życia, spowodowały, iż około 50-60% rozpoznań stanowi wczesny raka żołądka (43). W Europie oraz Stanach Zjednoczonych, gdzie nie wykonuje się standardowo takich badań, rak żołądka ograniczony do błony śluzowej i podśluzowej stanowi około 10-20% rozpoznań. W Polsce rozpoznanie wczesnego raka żołądka dotyczy jedynie 6-10% chorych (66,110) Japońska klasyfikacja endoskopowa wczesnego raka żołądka z uwagi na rodzaj wzrostu nowotworu wyróżnia następujące podtypy: typ I wypukły, typ II powierzchowny, do którego zaliczamy podtyp wyniosły (IIa), podtyp płaski (IIb), podtyp zagłębiony (IIc), oraz typ III - wydrążony. Powyższe podtypy przedstawia Ryc. 1. 17
Rycina 1. Klasyfikacja endoskopowa wczesnego raka żołądka. W 1926 roku Borrmann zaproponował makroskopową klasyfikację zaawansowanego raka żołądka, która jest tożsama z japońskim systemem oceny zaawansowanego raka żołądka: typ I ograniczony, pojedynczy, polipowaty guz bez owrzodzenia, nazywany też rakiem grzybiastym; typ II owrzodziały naciek o uniesionych brzegach i ostrym odgraniczeniu; typ III owrzodziały naciek o uniesionych brzegach i/lub rozlanym wzroście; typ IV rak rozlany, często na dużej przestrzeni, płasko naciekający ścianę żołądka (odpowiednik postaci linitis plastica); Podział Borrmanna został przedstawiony na Ryc. 2. 18
Rycina 2. Klasyfikacja makroskopowa zaawansowanego raka żołądka według Borrmana. Obecnie największe znaczenie w określaniu stopnia zaawansowania raka żołądka ma klasyfikacja TNM opracowana przez UICC (International Union Against Cancer). Klasyfikacja TNM opiera się na ocenie trzech elementów: cecha T określa stopień nacieku guza na poszczególne warstwy ściany żołądka; cecha N ocenia występowanie przerzutów w obrębie układu chłonnego; cecha M określa występowanie przerzutów odległych. W zależności od sposobu oceny powyższych elementów i etapu diagnostyki wyróżniamy: ctnm klasyfikację kliniczną przedoperacyjną, stnm klasyfikację chirurgiczną na podstawie obrazu śródoperacyjnego, ptnm klasyfikację patologiczną na podstawie badania patologicznego preparatu operacyjnego, ftnm klasyfikację końcową stanowiącą ostateczną klasyfikację oraz rtnm klasyfikację służącą do oceny wznowy raka żołądka. 19
Poniżej przedstawiona jest 6 edycja klasyfikacji TNM, która była podstawą oceny stopnia zaawansowania raka żołądka u pacjentów analizowanych w niniejszej pracy. Cecha T głębokość naciekania nowotworu: Tx brak możliwości oceny; T0 brak guza pierwotnego; Tis (ca in situ) - brak przekraczania błony podstawnej; T1 naciekanie błony śluzowej lub podśluzowej; T2 naciekania mięśniówki właściwej lub warstwy podsurowiczej; o o T2a mięśniówka właściwa; T2b warstwa podsurowicówkowa; T3 naciekanie z przekraczaniem surowicówki; T4 naciekanie innych narządów (z wyłączeniem przełyku i dwunastnicy); Cecha N przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych: NX - brak możliwości oceny węzłów; N0 brak przerzutów w węzłach; N1 obecność przerzutów w 1-6 węzłów; N2 obecność przerzutów w 7-15 węzłów; N3 obecność przerzutów w więcej niż 15 węzłach; Cecha M przerzuty do narządów odległych: Mx brak możliwości oceny przerzutów; M0 brak przerzutów w narządach odległych; M1 obecność przerzutów w narządach odległych; 20
Stopień zaawansowania raka żołądka określa się następująco (Tablela2): Tabela 2. Stopnie zaawansowania raka żołądka T N M Stopień IA: T1 N0 M0 Stopień IB: T1 N1 M0 T2 N0 M0 T1 N2 M0 Stopień II: T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stopień IIIA: T2 N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0 Stopień IIIB: T3 N2 M0 T4 N1 M0 Stopień IV: T4 N2 M0 Każde T, N przy M1 Podczas analizy przeżyć pacjentów z rakiem żołądka zauważono, iż zlokalizowanie guza w obrębie żołądka ma wpływ na rokowanie pacjentów. Lepiej rokują nowotwory w obrębie dystalnej części żołądka niż te zlokalizowane we wpuście (22,45,52,53,55,73,115,121). Według 6 edycji klasyfikacji TNM zmiany zlokalizowane we wpuście mogły zostać sklasyfikowane jako rak przełyku lub rak żołądka. Pojawiła się potrzeba wprowadzenia uniwersalnej klasyfikacji, która we właściwy sposób definiuje i ocenia guzy połączenia przełykowo- żołądkowego (32). W styczniu 2010 roku wprowadzona została 7 edycja klasyfikacji TNM, według której do oceny zmian połączenia przełykowo- żołądkowego oraz guzów zlokalizowanych do 5 cm proksymalnej części żołądka z naciekaniem przełyku stosowana jest klasyfikacja dotycząca raka przełyku, a nie raka żołądka. Kolejnym założeniem 7 edycji klasyfikacji TNM było ujednolicenie cechy T w obrębie całego przewodu pokarmowego zaczynając od przełyku, a kończąc na odbytnicy. Cecha T2b, czyli naciek warstwy podsurowicówkowej według nowej klasyfikacji odpowiada T3. Jeżeli guz nacieka 21
błonę surowiczą (wcześniej cecha T3), otrzewną ścienną lub inne narządy jamy brzusznej wtedy oznaczamy go jako T4. Z uwagi na fakt, iż nie u wszystkich pacjentów udaje się zawsze ocenić przynajmniej 15 węzłów chłonnych, zmianie uległy również kryteria oceny cechy N. Obecnie przerzut w 1 lub 2 węzłach oznacza się jako N1, jeżeli przerzuty zajmują 3 do 6 węzłów N2, w przypadku zajęcia 7 lub więcej węzłów N3. Dodatni wynik badania cytologicznego płynu z jamy otrzewnej według 7 edycji klasyfikacji TNM oznacza cechę M1. Jednak nie wszystkie wytyczne zalecają rutynowe płukanie otrzewnej celem wykonania badania cytologicznego płynu (143). 1.8 Układ chłonny żołądka i jego znaczenie w leczeniu raka żołądka Skomplikowany spływ chłonki z różnych części żołądka oraz różna częstość występowania przerzutów w układzie chłonnym ma swoje źródło w rozwoju embrionalnym żołądka. Złożona budowa układu chłonnego żołądka związana jest z etapami rozwoju poszczególnych części żołądka: trzonu, dna oraz wpustu. W procesie powstawania i formowania narządów żołądek dokonuje rotacji wzdłuż osi długiej oraz grzbietowo- brzusznej (91,112,141). Jak pokazują badania Borghi i wsp. dno żołądka oraz przyległe węzły chłonne okołowpustowe nie biorą udziału w wykonywanym w życiu płodowym obrocie, co ma swoje konsekwencje w tworzeniu kierunków spływu chłonki z tej okolicy żołądka (11). Raki żołądka zlokalizowane w obrębie wpustu najczęściej dają przerzuty do węzłów chłonnych okołowpustowych. Spływ chłonki z pozostałych części żołądka jest bardziej skomplikowany z uwagi na wykonywane w życiu płodowym obroty. Przerzuty do określonych grup węzłów chłonnych zależą od lokalizacji guza w obrębie żołądka. Powyższy fakt możemy wytłumaczyć biorąc pod uwagę wiedzę o rozwoju poszczególnych części tego narządu. Dokładne poznanie etapów rozwoju żołądka oraz jego połączeń ze strukturami sąsiednimi ma zasadnicze znaczenie dla zrozumienia i właściwego postępowania terapeutycznego u chorych z rakiem żołądka. Celem dokładnego określenia i identyfikacji kolejnych stacji węzłów chłonnych, do których spływa chłonka z żołądka wprowadzono różne klasyfikacje układu chłonnego. Najdokładniejszą jest japońska klasyfikacja raka żołądka, która podzieliła układ chłonny żołądka na 16 stacji węzłów chłonnych, do których spływa chłonka z określonych części tego narządu (Ryc. 3). W Europie oraz Stanach Zjednoczonych stosuje się podział układu chłonnego na trzy przedziały: 22
do pierwszego przedziału zaliczamy następujące grupy węzłów chłonnych: okołowpustowe (stacja 1 i 2 według klasyfikacji Japońskiej), węzły wzdłuż krzywizny mniejszej (stacja 3) oraz krzywizny większej (stacja 4), węzły chłonne okołoodźwiernikowe (stacja 5 i 6); do drugiego przedziału zaliczamy następujące grupy węzłów chłonnych: węzły chłonne wzdłuż brzegu trzustki (stacja 11), węzły wnęki śledziony (stacja 10), węzły chłonne wzdłuż pnia trzewnego oraz jego gałęzi: węzły wzdłuż tętnicy żołądkowej lewej (stacja 7), węzły wzdłuż tętnicy wątrobowej wspólnej węzły (stacja 8), węzły chłonne położone wokół pnia trzewnego (stacja 9), węzły chłonne wzdłuż więzadła wątrobowo- dwunastniczego (stacja 12); do trzeciego przedziału zaliczamy pozostałe grupy węzłów chłonnych, tj. węzły chłonne położone na tylnej powierzchni głowy trzustki (stacja 13), węzły chłonne położone wzdłuż naczyń krezkowych górnych (stacja 14), węzły chłonne położone wzdłuż naczyń okrężniczych środkowych (stacja 15), węzły chłonne położone w wzdłuż aorty brzusznej; 23
Rycina 3. Klasyfikacja japońska poszczególnych stacji węzłów chłonnych. Stan regionalnego układu chłonnego jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym u pacjentów z rakiem żołądka, ponieważ jest pierwszym miejscem występowania przerzutów. Właściwa ocena układu chłonnego ma zasadnicze znaczenie nie tylko dla określenia dalszego leczenia, ale przede wszystkim dla przeżycia pacjentów. Dokładna ocena układu chłonnego wymaga odpowiedniego postępowania na 3 etapach: po pierwsze wykonania dokładnej limfadenektomii oraz usunięcia wymaganej liczby węzłów chłonnych, po drugie identyfikacji w preparacie pooperacyjnym wszystkich węzłów, po 24
trzecie dokładnej oceny histopatologicznej poprzez wykonanie kilku preparatów z węzła chłonnego, a w przypadku braku przerzutów wykonanie badania immunohistochemicznego. 1.9 Leczenie chirurgiczne raka żołądka Pomimo ogromnego postępu w leczeniu uzupełniającym raka żołądka, jakim jest chemioterapia i radioterapia, resekcja chirurgiczna jako jedyna daje możliwość pełnego wyleczenia i pozostaje podstawową metodą leczenia tego nowotworu. Dostępnych jest wiele wytycznych leczenia raka żołądka w zależności od stopnia zaawansowania. W Polsce obwiązuje Polski Konsensus Leczenia Raka Żołądka, wytyczne Polskiej Unii Onkologii. W Unii Europejskiej aktualny jest konsensus ESMO (European Society for Medical Oncology). Niezależnie od przyjętych wytycznych schemat postępowania terapeutycznego uzależniony jest od stopnia zaawansowania choroby w momencie rozpoznania. Zasadniczo pacjentów z rozpoznanym rakiem żołądka możemy podzielić na trzy grupy: chorych z rozpoznanym wczesnym rakiem żołądka, chorych z zaawansowanym rakiem żołądka oraz chorych z rozsianym procesem nowotworowym. Leczenie wczesnego raka żołądka (stadium IA). W leczeniu wczesnego raka żołądka z chirurgicznego punktu widzenia możliwa jest procedura miniiwazyjna polegająca na usunięciu zmiany poprzez wykonanie mukozektomii technikami endoskopowymi. Do endoskopowej mukozektomii kwalifikowani są pacjenci ze zmianami spełniającymi określone kryteria. Są nimi zmiany dobrze zróżnicowane, nieowrzodziałe, których głębokość naciekania ograniczona jest do błony śluzowej lub błony podśluzowej, gdy głębokość nacieku nie przekracza 500 µm a średnica zmiany 2 cm. Zmiana ta musi być usunięta radykalnie, w przypadku wątpliwego marginesu lub identyfikacji w ostatecznym badaniu histopatologicznym niekorzystnych cech rokowniczych, konieczna jest reoperacja. Istotnym problemem przy resekcjach endoskopowych są przerzuty do układu chłonnego. Część autorów uważa, iż w przypadku zmian ograniczonych do błony śluzowej, wielkości do 2 cm, gdzie rozpoznany został dobrze zróżnicowany gruczolakorak nie obserwuje się przerzutów do układu chłonnego (65,118). Jednak około 3% pacjentów z rakiem żołądka ograniczonych jedynie do błony śluzowej w chwili rozpoznania ma przerzuty w obrębie układu chłonnego (69). W krajach Azjatyckich, gdzie obserwuje się najwyższy odsetek wczesnego raka żołądka do oceny układu chłonnego po endoskopowej mukozektomii wykorzystuje się biopsję węzła wartowniczego. Konieczne są dalsze badania potwierdzające bezpieczeństwo i efektywność tej metody zanim zostanie ona wprowadzona jako standard leczenia (134). W przypadku 25
raka naciekającego błonę podśluzową musimy liczyć się z obecnością przerzutów aż w 20% przypadków, bardzo istotne w tym przypadku jest wykonanie właściwej limfadenektomii (93). W każdym przypadku endoskopowej mukozektomii bardzo istotna jest właściwa kwalifikacja pacjentów do takiej procedury. W sytuacji kiedy nie jest możliwe jedynie miejscowe wycięcie zmiany należy wykonać zabieg częściowej lub całkowitej resekcji żołądka wraz z limfadenektomią w zakresie drugiego przedziału węzłów chłonnych. Ponadto w przypadku zmian wieloogniskowych lub zaawansowanych zmian histopatologicznych o charakterze metaplazji lub zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, bądź uwarunkowań genetycznych zalecana jest całkowita resekcja żołądka z limfadenektomią D2. Leczenie zaawansowanego raka żołądka (stadium Ib - III). Zdecydowana większość pacjentów operowanych w Polsce z powodu raka żołądka zgłasza się w tym stadium zaawansowania. Najważniejszym elementem leczenia tej grupy chorych jest radyklane usunięcie zmiany z całym żołądkiem lub jego częścią oraz wykonanie limfadenektomii w zakresie pierwszego i drugiego przedziału węzłów chłonnych. Częściowe resekcje żołądka obejmują: prawie całkowitą resekcją żołądka czyli wycięcie 4/5 jego części; proksymalną resekcję żołądka usunięcie 1/3 bliższej części oraz dystalną resekcję żołądka czyli usunięcie 1/3 dalszej, obwodowej części żołądka. Z uwagi na wysokie prawdopodobieństwo wstąpienia przerzutów do regionalnego układu chłonnego, które istotnie wzrasta wraz ze stopniem zaawansowania nowotworu, ważnym elementem leczenia chirurgicznego jest resekcja węzłów chłonnych. Właśnie ta grupa pacjentów może odnieść największe korzyści z wykonanej limfadenektomii. Resekcja śledziony bądź fragmentu trzustki oraz poprzecznicy ma uzasadnienie w sytuacji bezpośredniego nacieku na te narządy, w pozostałych sytuacjach ich usunięcie nie ma wpływu na przeżycie i rokowanie pacjentów. Zachowanie śledziony, gdy nie ma wskazań do jej usunięcia może wpływać na procent pięcioletnich przeżyć chorych (93). W przypadku wyraźnego bezpośredniego nacieku na inne narządy można wykonać ich resekcję, o ile pozwala na to stan ogólny pacjenta. Postępowania w przypadku rozsianego raka żołądka (stadium IV). Pacjentów z rozsianym rakiem żołądka można podzielić na dwie grupy: chorych, u których technicznie możliwe jest wykonanie resekcji żołądka oraz chorych, u których nie ma możliwości nawet paliatywnego usunięcia guza wraz z żołądkiem. W tym stadium zaawansowania choroba nie dotyczy jedynie guza pierwotnego, ale obejmuje cały organizm, dlatego zasadniczą formą leczenia w tej grupie chorych jest z reguły chemioterapia. 26
Jak pokazują badania nawet paliatywna resekcja żołądka jest najlepszą metodą postępowania w tej grupie chorych. Wykonanie paliatywnej resekcji żołądka w sposób istotny statystycznie przedłuża przeżycie chorych w porównaniu z pacjentami: nie operowanymi, poddanymi jedynie laparotomii lub z założoną jejunostomią. Średni okres przeżycia u pacjentów po paliatywnej gastrektomii wyniósł 16,4 miesięcy, natomiast odpowiednio w kolejnych grupach wymienionych powyżej 5,5 miesiąca, 4,7 miesiąca i 5,8 miesiąca. Powikłania po paliatywnej resekcji żołądka dotyczyły 24,3% pacjentów a śmiertelność okołooperacyjna wyniosła 3,0% pacjentów operowanych w latach 1991-2005. Autorzy zauważyli iż w ciągu ostatnich 4 lat śmiertelność okołooperacyjna spadła do poziomu 1,1% (157). Ponadto paliatywna resekcja zapewnia drożność przewodu pokarmowego oraz eliminuje ryzyko krwawienia. U pacjentów, u których nie ma możliwości usunięcia zmiany należy zapewnić drożność przewodu pokarmowego oraz umożliwić optymalny sposób odżywiania. W tej grupie, zależnie od możliwości, wykonuje się zespolenia omijające guz lub wyprowadza się zgłębniki do żywienia w postaci gastrostomii lub mikrojejunostomii. Chorzy z uwagi na rozsianą postać choroby poza leczeniem chirurgicznym powinni być zakwalifikowani do leczenia systemowego. 1.10 Limfadenektomia w leczeniu raka żołądka W leczeniu chirurgicznym raka żołądka bardzo ważnym elementem, poza radykalną resekcją guza, jest usunięcie w odpowiednim zakresie regionalnego układu chłonnego. Zakres limfadenektomii określany jest na podstawie lokalizacji usuwanych węzłów chłonnych. W przypadku resekcji węzłów chłonnych pierwszego przedziału zabieg nazywamy limfadenektomią D1, odpowiednio dla przedziału drugiego - D2, a trzeciego - D3. Niezależnie od zakresu wykonywanej limfadenektomii aktualne wytyczne AJCC/UICC zalecają usunięcie oraz ocenę histopatologiczną przynajmniej 16 węzłów chłonnych podczas wykonywania resekcji żołądka (1). Jak wynika z badań autopsyjnych średnio przy wykonaniu limfadenektomii D1 możliwe jest uzyskanie oraz ocena około 15 węzłów chłonnych, gdy usuwamy drugi przedział węzłów chłonnych średnio można otrzymać 27 (od 17 do 44) węzłów chłonnych, a w przypadku trzeciego przedziału średnio 43 węzły (od 25 do 64) (140). Jeżeli usuniętych i zidentyfikowanych jest poniżej 15 węzłów chłonnych, wtedy możemy mieć do czynienia z nieadekwatną oceną stopnia zaawansowania. Nawet w 20% przypadków może dochodzić do zakwalifikowania chorego do niższego stopnia zaawansowania choroby niż faktyczny z uwagi na zbyt małą liczbę ocenionych węzłów 27
chłonnych (55). Do kategorii N3, według 6 edycji klasyfikacji TNM, kwalifikowani byli pacjenci, u których w ostatecznym preparacie histopatologicznym znaleziono przynajmniej 15 przerzutowych węzłów chłonnych. W przypadku kiedy oceniono mniej węzłów chłonnych, chory mógł zostać błędnie zakwalifikowany do kategorii N2. Pomijając kwestię klasyfikacji stopnia zaawansowania choroby na podstawie stanu regionalnego układu chłonnego, kontrowersyjny pozostaje zakres wykonywanej limfadenektomii z uwagi na ryzyko i potencjalne korzyści płynące z poszerzonego usuwania węzłów chłonnych. Wiadomo, iż prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów w obrębie układu chłonnego w sposób istotny wzrasta wraz z głębokością nacieku guza. W przypadku wczesnego raka żołądka ograniczonego jedynie do błony śluzowej T1a ryzyko przerzutów do układu chłonnego wynosi 3-5%, podczas gdy dla guzów T1b 11-25%, T2 50% a w przypadku zmian T3 aż 83% (28,100). Dlatego w przypadku wczesnego raka żołądka, ograniczonego jedynie do błony śluzowej, podejmuje się próby zastosowania biopsji węzła wartowniczego. Węzeł wartowniczy to pierwszy węzeł chłonny na drodze spływu chłonki z guza. Jeżeli nie zawiera on przerzutów to pozostałe regionalne węzły chłonne, również nie są zajęte przez komórki nowotworowe. Metoda biopsji węzła wartowniczego jest obecnie stosowana jako standard w przypadku raka piersi i czerniaka skóry, natomiast w innych typach nowotworów złośliwych jest przedmiotem badań klinicznych. Podobnie jak w raku piersi i czerniaku, tak w raku żołądka, zakłada się iż, jeżeli węzeł chłonny wartowniczy nie zawiera przerzutów, wtedy nie ma uzasadnienia dla usuwania wszystkich węzłów chłonnych regionalnego spływu. Większość publikacji dotyczących biopsji węzła wartowniczego w raku żołądka pochodzi z krajów azjatyckich, gdzie obserwuje się najwyższy na świecie odsetek wczesnych postaci tego nowotworu. Autorzy z krajów azjatyckich podają wysoki procent identyfikacji węzła wartowniczego, prawie 100% czułość i specyficzność metody (46,96,134,138). Doświadczenie w krajach Europejskich jest znacznie mniejsze dlatego rola i znaczenie biopsji węzła wartowniczego we wczesnym raku żołądka wymaga dalszych badań (82). Obecnie biopsja węzła wartowniczego nie jest stosowana jako standard w leczeniu raka żołądka. W Polsce odsetek wczesnych raków żołądka jest bardzo niski, a u większości chorych obserwuje się przerzuty w obrębie układu chłonnego, dlatego wydaje się iż zastosowanie biopsji węzła wartowniczego w raku żołądka ma ograniczone znaczenie. Bazując na założeniu, iż usunięcie wszystkich przerzutowych węzłów chłonnych zapobiega wznowie lokalnej nowotworu oraz pozwala na lepszą kontrolę miejscową choroby, uzasadnienie znajduje wykonywanie rozległych limfadenektomii. Według wytycznych aktualnie obowiązującym standardem w leczeniu raka żołądka jest wykonanie 28