RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 198485 (21) Numer zgłoszenia: 350141 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 28.12.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 28.12.1999, PCT/SK99/00017 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 08.09.2000, WO00/51549 PCT Gazette nr 36/00 (51) Int.Cl. A61K 8/02 (2006.01) A61K 8/29 (2006.01) A61K 8/35 (2006.01) A61K 8/365 (2006.01) A61K 8/42 (2006.01) A61K 8/49 (2006.01) A61Q 19/00 (2006.01) (54) Kompozycja do zastosowania miejscowego zawierająca nośnik ciekłokrystaliczny i sposób jej wytwarzania (30) Pierwszeństwo: 03.03.1999,SK,PV 0288-99 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 04.11.2002 BUP 23/02 (73) Uprawniony z patentu: ZENTIVA a.s.,hlohovec,sk (72) Twórca(y) wynalazku: Olga Sakova,Hlohovec,SK Ruzena Sochorova,Bratislava,SK Ivan Varga,Hlohovec,SK Luboslav Razus,Hlohovec,SK (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.06.2008 WUP 06/08 (74) Pełnomocnik: Lidia Chlebicka, KULIKOWSKA & KULIKOWSKI PL 198485 B1 (57) 1. Kompozycja do zastosowania miejscowego zawierająca nośnik ciekłokrystaliczny, znamienna tym, że zawiera: - aktywną substancję wybraną spośród takich jak mocznik, bifonazol, mleczan sodu i/lub organiczne i nieorganiczne filtry, w ilości 0,5 do 25% wagowych, - triklosan jako środek odkażający w ilości około 0,3% wagowego, - jako środki wspomagające: steareth-21 w ilości około 2% wagowych, steareth-2 w ilości około 3% wagowych, eter stearylowy polioksypropylenu 15 w ilości około 5% wagowych, izoheksadekan w ilości około 4% wagowych, alkohol cetylostearylowy w ilości około 1 do, kwas stearynowy w ilości około, dimetikon w ilości około 1% wagowego, cera alba lub cetylodimetikon w ilości około 0,5% wagowego, glikol propylenowy w ilości około 4% wagowych, i - oczyszczoną wodę w ilości bilansującej do 100% wagowych. 2. Sposób wytwarzania kompozycji do zastosowania miejscowego z zastrz. 1, znamienny tym, że sterylizuje się steareth-21, steareth-2, eter stearylowy polioksypropylenu 15 i izoheksadekan, poczym dodaje się alkohol cetylostearylowy, kwas stearynowy, dimetikon i cera alba lub cetylodimetikon, ogrzewa się tak otrzymaną mieszaninę w 80±5 C ciągle mieszając, do powstałego emulgującego płynu dodaje się środek odkażający, dodaje się oczyszczoną wodę, a następnie ciągle mieszając dodaje się glikol propylenowy, emulguje się fazę wodną z substancją aktywną w temperaturze 70±5 C z zastosowaniem emulgującej cieczy ogrzanej do temperatury 80 do 90 C bardzo powoli przez 20 do 30 minut, a następnie mieszaninę homogenizuje się ciągle mieszając, po czym mieszaninę, po późniejszym zaprzestaniu ogrzewania i zakończeniu homogenizacji, ochładza się mieszając do temperatury około 27 C, w której dodaje się aktywną substancję ze środkiem odkażającym lub z glikolem propylenowym.
2 PL 198 485 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do zastosowania miejscowego zawierająca nośnik ciekłokrystaliczny i sposób jej wytwarzania. Potrzeba zachowania ciekłej formy warstwy bimolekularnej naskórka w celu uniknięcia krystalizacji z uwagi na wysychanie powoduje wzrost zainteresowania poprawą nawilżenia i zwiększeniem zatrzymywania wody w skórze. W ostatniej dekadzie wzrosło zatem zainteresowanie ciekłymi kryształami w kompozycjach do zastosowania miejscowego, szczególnie w przypadku tych kompozycji, w których kontrolowane jest stopniowe uwalnianie aktywnych związków i nawilżanie skóry. Wewnątrzkomórkowa substancja w stratum corneum powierzchniowej warstwy skóry jest ułożona w sposób warstwowy, czasem zwany także strukturą ciekłokrystaliczną. Wcześniejsze rozczynniki typu makrożelowego (glikole polietylenowe) stosowano głównie u pacjentów uczulonych na inne rozczynniki. Higroskopijność i aktywność osmotyczna tych rozczynników powoduje ucieczkę wody ze skóry, co jest zjawiskiem niepożądanym, jako że kontrolowane uwalnianie aktywnych substancji z rozczynników i ich transport do skóry wymaga uzyskania równowagi pomiędzy rozczynnikiem i wodą, która jest pobierana z komórek naskórka. Wadę techniczną stanowi silna zależność ich lepkości od temperatury. Szeroko stosowane jak dotąd rozczynniki składające się z emulgującego alkoholu cetylostearylowego, ciekłej parafiny i białej wazeliny mają istotną wadę braku kompatybilności anionowego emulgatora ze związkami o własnościach jonowych. W wyniku chemicznej reakcji mogą powstawać nierozpuszczalne związki aktywnej substancji lub sole, które uszkadzają solwatującą powłokę, a następnie powodują rozkład emulsji. Takie rozczynniki obejmują także te zawierające niejonowe emulgatory (Milan Chalabala i in.: Technologie leku, Galen, 1997). Niektórzy producenci stosują ten typ rozczynników w kompozycjach zawierających mocznik. Kremy i płyny kosmetyczne są często złożonym układami, które zawierają kilka różnych powierzchniowo czynnych substancji o wyższych wartościach równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) i tłuszczowe związki amfifilowe. Tłuszczowe związki amfifilowe, takie jak długołańcuchowe alkohole, kwasy, monoglicerydy, niektóre inne estry kwasów tłuszczowych itp., są często dominującymi emulgatorami, ale są one zbyt lipofilowe aby stabilizować emulsje typu olej w wodzie. Ciekłe kryształy mogą służyć do kontrolowanego uwalnianie aktywnych substancji przez zapobieganie gwałtownemu uwalnianiu środka farmaceutycznego rozpuszczonego w fazie olejowej emulsji (Tyle P., Dissertation University Microfilms International, 1985). W emulsji ciekłokrystalicznej uwalnianie okazuje się być 1000 razy mniejsze niż w innych emulsjach (Friberg S., J. Soc. Cosmet. Chem., 1979). Suzuki T., Takei H. i Yamazaki S., J. Colloid Interface Sci., 1989, wykazali in vivo, że zastosowanie ciekłych kryształów będzie trzykrotnie zwiększać czas trwania nawilżenia skóry w porównaniu z emulsjami nie zawierającymi ciekłych kryształów. Wadą wcześniejszych sposobów przygotowywania dermatologicznych kompozycji na bazie ciekłych kryształów jest technologiczna trudność procesu produkcyjnego samego ciekłokrystalicznego rozczynnika i jego fazy warstwowej. Przedmiotem wynalazku są dermatologiczne kompozycje zawierające ciekłokrystaliczny rozczynnik i sposób ich przygotowywania. Zastosowanie fazy warstwowej ciekłych kryształów jako rozczynnika poprawia uwalnianie aktywnej substancji z rozczynnika i jednocześnie efekt nawilżający samego rozczynnika poprawia w ten sposób nie tylko subiektywne odczucie na skórze, ale także obiektywny efekt zmiękczenia i wygładzenia skóry. Faza warstwowa ciekłych kryształów składa się z warstwy bimolekularnej utworzonej przez powierzchniowo czynną substancję, w której łańcuchy węglowodorowe występują w stanie nieuporządkowanym, podobnie jak parafina w stanie ciekłym. Warstwy bimolekularne rozdzielają warstwy wodne. Taka faza jest względnie ciekła nawet przy dużych stężeniach surfaktanta, tak że warstwy mogą łatwo przesuwać się względem siebie. Kremy i płyny kosmetyczne są często złożonym układami, które zawierają kilka różnych powierzchniowo czynnych substancji o wyższych wartościach HLB i tłuszczowe związki amfifilowe. Tłuszczowe związki amfifilowe, takie jak długołańcuchowe alkohole, kwasy, monoglicerydy, niektóre inne estry kwasów tłuszczowych itp., są często dominującymi emulgatorami, ale są one zbyt lipofilowe
PL 198 485 B1 3 aby stabilizować emulsje typu olej w wodzie. Gdy tłuszczowe związki amfifilowe są rozproszone w wodzie w obecności surfaktanta o wyższej wartości HLB, wówczas uzyskuje się fazę warstwową. W temperaturach w pobliżu temperatury topnienia łańcucha węglowodorowego surfaktant penetruje warstwy substancji amfifilowej i umożliwia pęcznienie. W ten sposób uzyskuje się spęcznione warstwowe fazy krystaliczne ze znaczącymi ilościami wody wprowadzonymi w przestrzenie pomiędzy warstwami. Gdy temperaturę obniża się powstaje żelowa faza siateczkowata. Zdolność do wprowadzenia znaczących ilości wody do przestrzeni międzywarstwowej odróżnia żel i fazy ciekłokrystalicznie od uporządkowanej fazy warstwowej (patrz Fig. 1 w którym a) wskazuje ułożenie cząsteczek w krysztale, b) przedstawia powstawanie warstwowej fazy pośredniej i c) przedstawia powstawanie fazy żelowej). Warstwową fazę ciekłokrystaliczną uzyskuje się sposobem według wynalazku przez specyficzne zmieszanie tłuszczowych substancji amfifilowych i surfaktantów, które tworzą roztwory micelarne o bardzo małych stężeniach. Zastosowanie ciekłych kryształów jako rozczynnika jest korzystne z uwagi na zwiększenie trwałości emulsji. Wielostopniowe warstwy wokół kropli oleju działają jak bariera reologiczna przeciw koalescencji. Ponadto, siły przyciągania Van der Waalsa pomiędzy dwoma kroplami oleju istotnie się zmniejszają. Warstwowe fazy ciekłokrystaliczne zawierają spęcznione warstwy wodne. Pięćdziesiąt procent łącznej zawartości wody w emulsji typu olej w wodzie może być związanych w tych strukturach. Wymieniona woda ponadto jest mniej gwałtownie narażona na odparowanie, mniej gwałtownie ulega odparowaniu i zapewnia długotrwały efekt nawilżający. Kompozycja do zastosowania miejscowego zawierająca nośnik ciekłokrystaliczny według wynalazku zawiera: - aktywną substancję wybraną spośród takich jak mocznik, bifonazol, mleczan sodu i/lub organiczne i nieorganiczne filtry, w ilości 0,5 do 25% wagowych, - triclosan jako środek odkażający w ilości około 0,3% wagowego, - jako środki wspomagające: steareth-21 w ilości około 2% wagowych, steareth-2 w ilości około 3% wagowych, eter stearylowy polioksypropylenu 15 w ilości około 5% wagowych, izoheksadekan w ilości około 4% wagowych, alkohol cetylostearylowy w ilości około 1 do, kwas stearynowy w ilości około 1,5% wagowego, dimetikon w ilości około 1% wagowego, cera alba lub cetylodimetikon w ilości około 0,5% wagowego, glikol propylenowy w ilości około 4% wagowych, i - oczyszczoną wodę w ilości bilansującej do 100% wagowych. Sposób wytwarzania kompozycji do zastosowania miejscowego opisanej powyżej polega na tym, że sterylizuje się steareth-21, steareth-2, eter stearylowy polioksypropylenu 15 i izoheksadekan, poczym dodaje się alkohol cetylostearylowy, kwas stearynowy, dimetikon i cera alba lub cetylodimetikon, ogrzewa się tak otrzymaną mieszaninę w 80±5 C ciągle mieszając, do powstałego emulgującego płynu dodaje się środek odkażający, dodaje się oczyszczoną wodę, a następnie ciągle mieszając dodaje się glikol propylenowy, emulguje się fazę wodną z substancją aktywną w temperaturze 70±5 C z zastosowaniem emulgującej cieczy ogrzanej do temperatury 80 do 90 C bardzo powoli przez 20 do 30 minut, a następnie mieszaninę homogenizuje się ciągle mieszając, po czym mieszaninę, po późniejszym zaprzestaniu ogrzewania i zakończeniu homogenizacji, ochładza się mieszając do temperatury około 27 C, w której dodaje się aktywną substancję ze środkiem odkażającym lub z glikolem propylenowym. Podczas wytwarzania dermatologicznych kompozycji do zastosowania miejscowego zawierających mocznik i/lub mleczan sodu, środek odkażający dodaje się w postaci roztartej z dimetikonem, oczyszczoną wodę zasysa się próżniowo do homogenizatora z płaszczem, i substancję aktywną dodaje się z glikolem propylenowym. Przy wytwarzaniu dermatologicznych kompozycji do zastosowania miejscowego zawierających bifonazol i/lub organiczne i/lub nieorganiczne filtry, substancję aktywną i środek odkażający dodaje się jako roztarte z dimetikonem, a wodę dodaje się przez próżniowe zasysanie do homogenizatora z płaszczem. Korzystnie, fazę wodną z aktywną substancją emulguje się z zastosowaniem emulgującej cieczy, stosując niskoobrotowe mieszadło, którego rodzaj zależy od zastosowanego homogenizatora i po zemulgowaniu zawartość homogenizatora homogenizuje się przez dokładnie 1 minutę, uruchamia się mieszadła typu kotwicowego i ślimakowego w przypadku homogenizatora 500 obrotów na minutę lub
4 PL 198 485 B1 mieszadło kotwicowe i urządzenie do rozpuszczania w przypadku urządzenia Fryma i homogenizator pracuje w trybie 2900 do 3000 obrotów na minutę i w tym samym czasie zaprzestaje się ogrzewania homogenizatora, a po homogenizacji uruchamia się niskoobrotowe mieszadła odpowiednie do typu zastosowanego homogenizatora i rozpoczyna się chłodzenie. Specyficzny sposób według wynalazku obejmuje wprowadzenie środków wspomagających do układu ciekłokrystalicznego w emulsji typu olej w wodzie z anizotropową fazą warstwową w taki sposób, że fazę wodną i warstwę olejową oddziela się inną warstwą wody, która jest uwięziona na powierzchni rozdziału faz układu emulgującego, a zatem powstaje warstwa (lamella). Z uwagi na ich budowę, utworzone ciekłe kryształy można obserwować podobnie jak kryształy rzeczywiste z zastosowaniem mikroskopii światła spolaryzowanego z dyfrakcją promieniowania rentgenowskiego (patrz Fig. 2). Dermatologiczne kompozycje według wynalazku są godne uwagi z tego względu, że stosując substancje wyjściowe i sposób według wynalazku uzyskuje się kompozycje, w których można skoordynować kontrolowane dostarczanie wilgoci i aktywnych substancji do skóry. Wynalazek dotyczy sposobu przygotowania rozczynnika - ciekłych kryształów - i następnie sposobu przygotowania samych kompozycji dermatologicznych. Proces technologiczny przygotowywania kompozycji zawierających jako aktywne substancje mocznik i mleczan sodu: W tym procesie środki wspomagające wprowadza się do sterylizatora i ciągle mieszając, zawartość sterylizatora ogrzewa się do temperatury 80±5 C. Do uzyskanej emulgującej cieczy dodaje się przygotowany środek odkażający. Do homogenizatora wprowadza się odpowiednią ilość wody. Ciągle mieszając dodaje się glikol propylenowy i zawartość homogenizatora ogrzewa się w temperaturze 70±5 C, a następnie dodaje substancje aktywną. W tej temperaturze fazę wodną emulguje się z zastosowaniem emulgującej cieczy uprzednio ogrzanej do temperatury 80±5 C, bardzo powoli przez 20 do 30 minut, stosując niskoobrotowe mieszadło, którego rodzaj zależy od zastosowanego homogenizatora. Technologiczny proces przygotowywania kompozycji zawierających jako aktywne substancje bifonazol, filtry organiczne i nieorganiczne: W tym procesie środki wspomagające wprowadza się do sterylizatora i ciągle mieszając zawartość sterylizatora ogrzewa się do temperatury 75 do 95 C. Do uzyskanej emulgującej cieczy dodaje się aktywne substancje i przygotowany środek odkażający. Do homogenizatora wprowadza się odpowiednią ilość wody. Ciągle mieszając dodaje się glikol propylenowy i glukonian sodu. Zawartość homogenizatora ogrzewa się w temperaturze 70±5 C. W tej temperaturze fazę wodną emulguje się z zastosowaniem emulgującej cieczy uprzednio ogrzanej do temperatury 80±5 C, bardzo powoli przez 20 do 30 minut, stosując niskoobrotowe mieszadło, którego rodzaj zależy od zastosowanego homogenizatora. Po zemulgowaniu, zawartość homogenizatora homogenizuje się dokładnie przez 1 minutę. W tym samym czasie, gdy uruchamia się mieszadła typu kotwicowego i ślimakowego lub mieszadło kotwicowe i urządzenie do rozpuszczania, zaprzestaje się ogrzewania homogenizatora. Po homogenizacji, przy pracujących mieszadłach, rozpoczyna się chłodzenie i mieszaninę ochładza się do temperatury 27 do 28 C. W wyniku tego procesu uzyskuje się dermatologiczną kompozycję na bazie ciekłych kryształów w emulsji typu olej w wodzie z anizotropową fazą warstwową, charakteryzująca się większą aktywnością w dostarczaniu wilgoci, postępującą dyfuzją aktywnych substancji zgodnie z wymaganiami skóry, przedłużonym działaniem i poprawioną biodostępnością. Zależnie od rodzaju aktywnej substancji, dermatologiczne kompozycje według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie jako preparaty zmiękczające i ochronne, preparaty przeciwgrzybicze lub kremy ochronne z filtrem UV. Następujące przykłady stanowią ilustrację wynalazku, ale nie ograniczają jego zakresu. P r z y k ł a d 1 Aktywny składnik: Mocznik 5,00-10,0% wagowych Środek odkażający: Triklosan 0,3% wagowego Środki wspomagające: Steareth-21 2,0% wagowe Steareth-2 3,0% wagowe
PL 198 485 B1 5 PPG-15 eter stearylowy 5,0% wagowych Izoheksadekan Alkohol cetylostearylowy Kwas stearynowy Dimetikon Cera alba 0,5% wagowego Glikol propylenowy Woda oczyszczona do 100,0% wagowych P r z y k ł a d 1 - Sposób przygotowania Środki wspomagające: steareth-21, steareth-2, PPG-15 eter stearylowy i izoheksadekan wprowadza się do sterylizatora, a następnie wprowadza się alkohol cetylostearylowy, kwas stearynowy i Cera alba. Ciągle mieszając, zawartość sterylizatora ogrzewa się do temperatury 80±5 C. W pojemniku z materiału klasy 17. Środek odkażający rozciera się z dimetikonem i dodaje do emulgującej cieczy w sterylizatorze. Odpowiednią ilość oczyszczonej woda próżniowo zasysa się do homogenizatora z płaszczem. Ciągle mieszając dodaje się glikol propylenowy przez otwór w homogenizatorze, przeznaczony do zasysania ciekłych substancji. Zawartość homogenizatora ogrzewa się w temperaturze 70±5 C. W tej temperaturze, ciągle mieszając dodaje się aktywną substancję przez otwór w homogenizatorze, przeznaczony do zasysania sproszkowanych substancji. W temperaturze 70±5 C fazę wodną z aktywną substancją emulguje się z zastosowaniem emulgującej cieczy uprzednio ogrzanej do temperatury 80±5 C, bardzo powoli przez 20 do 30 minut, stosując niskoobrotowe mieszadło, którego rodzaj zależy od zastosowanego homogenizatora. Po zemulgowaniu, zawartość homogenizatora homogenizuje się przez dokładnie 1 minutę. W tym samym czasie, gdy uruchamia się mieszadła typu kotwicowego i ślimakowego (homogenizator 500 obrotów na minutę) lub mieszadło kotwicowe i urządzenie do rozpuszczania (Fryma) i homogenizator 2900 do 3000 obrotów na minutę, zaprzestaje się ogrzewania homogenizatora. Po homogenizacji uruchamia się niskoobrotowe mieszadła odpowiednie do zastosowanego typu homogenizatora i rozpoczyna się chłodzenie, trwające aż do ochłodzenia mieszaniny do temperatury 27 C. P r z y k ł a d 2 Aktywny składnik: Bifonazol 0,5-10,0% wagowych Środek odkażający: Tryklozan 0,3% wagowego Środki wspomagające: Steareth-21 2,0% wagowe Steareth-2 3,0% wagowe PPG-15 eter stearylowy 5,0% wagowych Izoheksadekan Alkohol cetylostearylowy Kwas stearynowy Dimetikon Cera alba 0,5% wagowego Glikol propylenowy Woda oczyszczona do 100,0% wagowych Sposób przygotowania jest taki sam jak w Przykładzie 1, z tą różnicą, że aktywna substancja stanowi część cieczy emulgującej, którą ogrzewa się do temperatury 75 do 85 C. Temperatura fazy wodnej wynosi 75±5 C. P r z y k ł a d 3 Aktywny składnik: Mocznik 5,00-10,0% wagowych Mleczan sodu 2,0-10,0% wagowych Kwas gamma-linolenowy 0,5-5,0% wagowych Środek odkażający: Tryklozan 0,3% wagowego Środki wspomagające:
6 PL 198 485 B1 Steareth-21 2,0% wagowe Steareth-2 3,0% wagowe PPG-15 eter stearynowy 5,0% wagowych Izoheksadekan Alkohol cetylostearylowy Kwas stearynowy Dimetikon Cera alba 0,5% wagowego Glikol propylenowy Woda oczyszczona do 100,0% wagowych Sposób przygotowania jest taki sam jak w Przykładzie 1. P r z y k ł a d 4 Aktywny składnik: Ditlenek tytanu 1,0-5,0% wagowych Glukonian sodu 1,0-5,0% wagowych 4-metylobenzylidenokamfora 1,0- Butylometoksydibenzoilmetan 1,0- Środek odkażający: Tryklozan 0,3% wagowego Środki wspomagające: Steareth-21 2,0% wagowe Steareth-2 3,0% wagowe PPG-15 eter stearylowy 5,0% wagowych Izoheksadekan Alkohol cetylostearylowy Kwas stearynowy Dimetikon Cetylodimetikon 0,5% wagowego Glikol propylenowy Woda oczyszczona do 100,0% wagowych Proces przygotowania jest taki sam jak w Przykładzie 2. Glukonian sodu stanowi część fazy wodnej. Wynalazek znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym do przygotowywania dermatologicznych i kosmetycznych kompozycji i kremów ochronnych, w których można skoordynować kontrolowane dostarczanie wilgoci i aktywnych substancji. Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja do zastosowania miejscowego zawierająca nośnik ciekłokrystaliczny, znamienna tym, że zawiera: - aktywną substancję wybraną spośród takich jak mocznik, bifonazol, mleczan sodu i/lub organiczne i nieorganiczne filtry, w ilości 0,5 do 25% wagowych, - triklosan jako środek odkażający w ilości około 0,3% wagowego, - jako środki wspomagające: steareth-21 w ilości około 2% wagowych, steareth-2 w ilości około 3% wagowych, eter stearylowy polioksypropylenu 15 w ilości około 5% wagowych, izoheksadekan w ilości około 4% wagowych, alkohol cetylostearylowy w ilości około 1 do, kwas stearynowy w ilości około 1,5% wagowego, dimetikon w ilości około 1% wagowego, cera alba lub cetylodimetikon w ilości około 0,5% wagowego, glikol propylenowy w ilości około 4% wagowych, i - oczyszczoną wodę w ilości bilansującej do 100% wagowych. 2. Sposób wytwarzania kompozycji do zastosowania miejscowego z zastrz. 1, znamienny tym, że sterylizuje się steareth-21, steareth-2, eter stearylowy polioksypropylenu 15 i izoheksadekan, poczym dodaje się alkohol cetylostearylowy, kwas stearynowy, dimetikon i cera alba lub cetylodimetikon, ogrzewa się tak otrzymaną mieszaninę w 80±5 C ciągle mieszając, do powstałego emulgującego
PL 198 485 B1 7 płynu dodaje się środek odkażający, dodaje się oczyszczoną wodę, a następnie ciągle mieszając dodaje się glikol propylenowy, emulguje się fazę wodną z substancją aktywną w temperaturze 70±5 C z zastosowaniem emulgującej cieczy ogrzanej do temperatury 80 do 90 C bardzo powoli przez 20 do 30 minut, a następnie mieszaninę homogenizuje się ciągle mieszając, po czym mieszaninę, po późniejszym zaprzestaniu ogrzewania i zakończeniu homogenizacji, ochładza się mieszając do temperatury około 27 C, w której dodaje się aktywną substancję ze środkiem odkażającym lub z glikolem propylenowym. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku gdy substancją aktywną jest mocznik i/lub mleczan sodu, środek odkażający dodaje się w postaci roztartej z dimetikonem, oczyszczoną wodę zasysa się próżniowo do homogenizatora z płaszczem, a substancję aktywną dodaje się z glikolem propylenowym. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku gdy kompozycja zawiera jako substancję aktywną bifonazol i/lub organiczne i/lub nieorganiczne filtry, substancję aktywną i środek odkażający dodaje się roztarte z dimetikonem, a wodę dodaje się przez próżniowe zasysanie do homogenizatora z płaszczem. 5. Sposób według zastrz. 2 albo 3, albo 4, znamienny tym, że fazę wodną z aktywną substancją emulguje się z zastosowaniem emulgującej cieczy, stosując niskoobrotowe mieszadło, po czym mieszaninę homogenizuje się przez dokładnie 1 minutę, za pomocą mieszadeł typu kotwicowego i ślimakowego w przypadku homogenizatora 500 obrotów na minutę lub mieszadła kotwicowego i urządzenia do rozpuszczania w przypadku urządzenia Fryma, przy czym homogenizator pracuje w trybie 2900 do 3000 obrotów na minutę, równocześnie zaprzestaje się ogrzewania homogenizatora, a po homogenizacji emulsję miesza się niskoobrotowymi mieszadłami, odpowiednimi do typu zastosowanego homogenizatora, rozpoczynając jej chłodzenie. Rysunki
8 PL 198 485 B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.