Współczesne możliwości diagnostyki i leczenia wrodzonego przerostu nadnerczy spowodowanego niedoborem 21-hydroksylazy

prace poglądowe Anna KURZYŃSKA Alicja HUBALEWSKA-DYDEJCZYK Elwira PRZYBYLIK-MAZUREK Współczesne możliwości diagnostyki i leczenia wrodzonego przerostu nadnerczy spowodowanego niedoborem 21-hydroksylazy Contemporary management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency Klinika Endokrynologii, Collegium Medicum Uniwersytet Jagielloński, Kraków Kierownik: Prof. dr hab. med. Alicja Hubalewska- Dydejczyk Dodatkowe słowa kluczowe: wrodzony przerost nadnerczy 21-hydroksylaza CYP21A2 17-hydroksyprogesteron Additional key words: congenital adrenal hyperplasia 21-hydroxylase CYP21A2 17-OH progesterone Wrodzony przerost nadnerczy (WPN) stanowi jedną z najczęstszych chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie i jest spowodowany mutacją genów kodujących syntezę enzymów odpowiedzialnych za proces steroidogenezy nadnerczowej. W zależności od rodzaju bloku enzymatycznego można wyróżnić kilka typów wrodzonego przerostu nadnerczy. Najczęstszy jest związany z mutacją genu CYP21A2, który koduje 21-hydroksylazę i może on przybierać różne formy kliniczne: klasyczną (w której wyróżniamy dwa typy: z utratą soli oraz prostą wirylizację) i nieklasyczną, ujawniającą się w późniejszym wieku, charakteryzującą się mniej wyrażonymi objawami klinicznymi. Wrodzony przerost nadnerczy cechuje silna korelacja genotyp fenotyp, a mutacje w zakresie genu CYP21A2 mogą skutkować różnym stopniem utraty aktywności 21-hydroksylazy, co z kolei przekłada się na szerokie spektrum możliwych obrazów klinicznych. W poniższej pracy przedstawiono współczesne możliwości diagnostyczno-terapeutyczne wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru 21-hydroksylazy. Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is one of the most common autosomal recessive inherited diseases and is caused by a mutation of genes coding for the synthesis of enzymes involved in the process of adrenal steroidogenesis. Depending on the type of enzyme block, several types of congenital adrenal hyperplasia can be distinguished. The most common is related to the mutation of the CYP21A2 gene, which encodes 21-hydroxylase and may result in various clinical forms: classical (salt wasting and simple virilization) and nonclassical, revealing at a later age and characterized by milder symptoms. CAH is characterized by a strong genotype-phenotype correlation. Mutations in the CYP21A2 gene can cause a different grade of loss of 21-hydroxylase enzyme activity which can result in various clinical pictures. The following paper presents modern diagnostic and therapeutic possibilities of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Otrzymano: 11.01.2018 Zaakceptowano: 10.04.2018 Adres do korespondencji: Elwira Przybylik-Mazurek ul. Kopernika 17, 31-501 Kraków, Polska fax: +48 12 424 73 99, tel: +48 12 424 75 20 e-mail: eprzybyl@cm-uj.krakow.pl Wstęp Wrodzony przerost nadnerczy (WPN) jest jedną z najczęstszych chorób dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny. Zaburzenie to jest wywołane mutacjami w zakresie jednego z genów kodujących enzymy szlaku steroidogenezy nadnerczowej. U około 90-95% pacjentów występuje niedobór 21-hydroksylazy, będący skutkiem mutacji genu CYP21A2 [1]. Rzadziej występujące typy WPN są związane z mutacjami w zakresie genów kodujących: 11β-hydroksylazę, 17 α hydroksylazę, 3β dehydrogenazę hydroksysteroidową, 20, 22-liazę cholesterolową oraz z niedoborem białek regulujących steroidogenezę [2]. Upośledzenie aktywności 21-hydroksylazy może przybierać następujące formy kliniczne: forma klasyczna, do której należy postać z utratą soli, przebiegająca ze znacznym niedoborem kortyzolu i aldosteronu oraz nadmiarem androgenów z klinicznymi objawami choroby pojawiającymi się w pierwszych tygodniach po urodzeniu i wirylizacja prosta, charakteryzująca się istotnym niedoborem kortyzolu i nadmiarem androgenów, bez ograniczenia syntezy aldosteronu, rozpoznawana zwykle w pierwszym roku życia lub we wczesnym dzieciństwie, głównie z powodu szybko narastających objawów androgenizacji forma nieklasyczna, o łagodniej wyrażonych objawach klinicznych, przebiegająca z niewielkim nadmiarem androgenów, bez niedoboru mineralokortykosteroidów, zwykle rozpoznawana w późniejszym wieku. Przyjmuje się, że postać nieklasyczna WPN stanowi jedną z najczęstszych chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie, a szacowana częstość występowania tego zaburzenia wynosi w zależności od populacji około 1/1000 [3]. Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 04 183

W niektórych grupach etnicznych jest ona znamiennie wyższa, np. wśród mieszkańców basenu Morza Śródziemnego czy w populacji Żydów aszkenazyjskich [1]. Podawana w oparciu o testy przesiewowe noworodków częstość występowania klasycznej formy WPN wynosi około 1:15000 [4] i jest ona istotnie wyższa u Eskimosów Yupik 1:280 [5], czy populacji La Réunion 1:2141 [6]. Szacowana częstość klasycznej postaci WPN w populacji kaukaskiej waha się od 1 na 5000 do 23000 żywych urodzeń [7]. Kortyzol jest syntetyzowany z cholesterolu w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy w pięciu etapach enzymatycznych, co schematycznie przestawiono na rycinie 1. Niedobór 21-hydroksylazy, enzymu przekształcającego progesteron do deoksykortykosteronu i 17-hydroksyprogesteron do 11-deoksykortyzolu, powoduje blokadę szlaku steroidogenezy nadnerczowej. Niskie stężenie kortyzolu stymuluje podwzgórze i przysadkę do zwiększonej produkcji adrenokortykotropiny (ACTH), która pobudzając korę nadnerczy, powoduje ich przerost i skutkuje zwiększoną syntezą prekursorów hormonów płciowych, których powstanie nie wymaga udziału 21-hydroksylazy. Hormony te są metabolizowane do testosteronu i dehydroepiandrosteronu oraz w istotnie mniejszym stopniu, do estrogenów. Dlatego też we wszystkich formach klinicznych WPN, wywołanych niedoborem 21-hydroksylazy, obserwuje się podwyższone stężenie androgenów. Obraz kliniczny Postać klasyczna WPN związana z niedoborem 21-hydroksylazy może przyjmować różną formę kliniczną w zależności od stopnia upośledzenia szlaku syntezy steroidów nadnerczowych oraz płci pacjenta. Postać klasyczna z utratą soli, z uwagi na burzliwy obraz kliniczny, jest zwykle rozpoznawana w pierwszych tygodniach życia. W przypadku noworodków płci żeńskiej z postacią klasyczną wstępna diagnoza zwykle jest stawiana zaraz po urodzeniu, na podstawie maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych, która może być sklasyfikowana w oparciu o pięciostopniową skalę Pradera [8]: typ I-cechujący się nieznacznym przerostem łechtaczki, prawidłowo rozwiniętymi wargami sromowymi i obecnością oddzielnego ujścia pochwy i cewki moczowej typ II-charakteryzujący się wyraźnym przerostem łechtaczki, pogłębieniem przedsionka pochwy, w którego dnie znajdują się osobne ujścia układu płciowego i moczowego typ III-występuje znaczny przerost łechtaczki, dochodzi do częściowego zrostu warg sromowych oraz powstania wspólnej zatoki moczowo-płciowej typ IV-łechtaczka jest jeszcze bardziej przerośnięta, znacznie zrośnięte wargi sromowe, ujście zatoki moczowo-płciowej znajduje się u nasady łechtaczki typ V-łechtaczka przypomina prącie, Rycina 1 Schemat steroidogenezy nadnerczowej. Diagram of adrenal steroidogenesis. występuje całkowity zrost warg sromowych, zatoka moczowo-płciowa uchodzi na szczycie żołędzi Około 75% pacjentów z postacią klasyczną WPN rozwija zespół utraty soli, będący skutkiem niedoboru kortyzolu i aldosteronu. Objawy zespołu pojawiają się najwcześniej pod koniec pierwszego tygodnia życia, wówczas, gdy dochodzi do fizjologicznego zaniku warstwy płodowej kory nadnerczy. Noworodki z zespołem utraty soli charakteryzuje niechęć do ssania słaby przyrost masy ciała, apatia, odwodnienie, pojawiają się wymioty, biegunka, zaburzenia rytmu serca. Objawy te mogą prowadzić do wstrząsu, a w skrajnych przypadkach nawet śmierci. W badaniach laboratoryjnych zwraca uwagę hiponatremia i hiperkaliemia, hipoglikemia oraz kwasica metaboliczna. U pozostałych 25% pacjentów rozwija się forma bez utraty soli, przebiegająca wyłącznie z wirylizacją. W przypadku płci żeńskiej postać ta rozpoznawana jest zwykle w okresie niemowlęcym, ze względu na widoczną maskulinizację narządów płciowych. U płci męskiej nadmiar androgenów prowadzi do przedwczesnego dojrzewania płciowego. Ponadto w grupie pacjentów z wirylizacją prostą obserwuje się przyspieszenie tempa wzrastania, ze zbyt szybkim zaawansowaniem wieku kostnego. Postać nieklasyczna WPN może ujawnić się w dowolnym wieku, pod postacią różnorodnych objawów hiperandrogenizacji, takich jak hirsutyzm, łysienie androgenowe, trądzik, zaburzenia miesiączkowania, niepłodność. Mimo, że postać nieklasyczna dotyczy obydwu płci, to ze względu na objawy androgenizacji, zwykle jest rozpoznawana u kobiet (często w okresie pokwitania). U pacjentek z postacią nieklasyczną, dodatkowo mogą współistnieć objawy zespołu policystycznych jajników (PCOS). Pacjenci z formą nieklasyczną mogą mieć również częściową niedoczynność glikokortykoidową. Mężczyzn z nieklasyczną postacią WPN cechują niski wzrost oraz zaburzenia płodności. Diagnostyka WPN W przypadku postaci klasycznych WPN podejrzenie rozpoznania jest stawiane na podstawie typowego obrazu klinicznego. Poza wnikliwą obserwacją kliniczną, w diagnostyce WPN niezbędna jest ocena biochemiczna, która opiera się o następujące oznaczenia hormonalne: pomiar stężenia 17-OHP w surowicy, test stymulacyjny z użyciem syntetycznego ACTH oraz ewentualną ocenę profilu steroidowego w moczu z wykorzystaniem chromatografii gazowej. Badania dodatkowe, które mogą być pomocne w ustaleniu rozpoznania, obejmują ocenę zaburzeń elektrolitowych oraz pomiar stężenia aldosteronu i aktywności reninowej osocza (ARO). Diagnostyka molekularna WPN opiera się natomiast o badanie mutacji genu CYP21A2. Badanie przesiewowe noworodków w kierunku klasycznej formy WPN polega na pomiarze stężenia 17-OHP w surowicy krwi, pobranej na suchą bibułę wraz z pozostałymi badaniami przesiewowymi i jest wykonywane pomiędzy 3 a 5 tym dniem życia [9,10]. Jest ono powszechnie stosowane w Stanach Zjednoczonych i większości krajów europejskich. W Polsce, zgodnie z programem badań przesiewowych Ministerstwa Zdrowia, badanie przesiewowe jest sukcesywnie wdrażane począwszy od 2015 roku. Każde laboratorium wykonujące badanie przesiewowe powinno ustalić swoje własne wartości referencyjne stężenia 17- OHP, w zależności od wieku płodowego i masy ciała noworodka, ponieważ stężenie 17-OHP spada wraz z wiekiem pło- 184 A. Kurzyńska i wsp.

dowym [11], co udowodniono w badaniu chińskim, do którego włączono 118050 noworodków [12]. Zwykle większość chorych noworodków prezentuje wartości 17OHP >3500 ng/dl (105 nmol/l) [13]. U Około 1% pacjentów poddanych przesiewowi, wynik badania jest dodatni. Każdy dodani test przesiewowy musi zostać potwierdzony w oparciu o jedną z poniższych metod: pomiar stężenia 17-OHP w kolejnej próbce surowicy, oznaczenie profilu steroidowego lub analizę mutacji genu CYP21A2. Test stymulacji 17-OHP po podaniu syntetycznej kortykotropiny pozostaje złotym standardem w diagnostyce hormonalnej WPN i jest on również stosowany w celu zróżnicowania formy klasycznej i nieklasycznej [14]. Test ten polega na dożylnym podaniu 250 ug syntetycznego ACTH i pomiarze stężenia 17-OHP w surowicy krwi wyjściowo oraz po 30 i 60 minutach. W formie z utratą soli stężenia 17-OHP przyjmują wartości najwyższe i zwykle mieszczą się one w granicach 300-1000 ng/ml (909-3030 nmol/l), w przypadku prostej wirylizacji osiągają wartości 100-300 ng/ml (303-909 nmol/l), natomiast w postaci nieklasycznej 15-100 ng/ml (45-303 nmol/l). Analiza profilu steroidowego w moczu przy użyciu technik chromatografii gazowej ze względu na wysokie koszty nie znajduje szerszego zastosowania w codziennej diagnostyce WPN [15]. Badanie molekularne (identyfikacja mutacji w genie CYP21A2 odpowiedzialnym za powstanie choroby) nie jest niezbędna dla rozpoznania WPN u chorych z typowym obrazem klinicznym i zwykle jest stosowane w celu potwierdzenia rozpoznania. Biologia molekularna Gen CYP21A2, kodujący enzym 21-hydroksylazę, znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6 (6p21.3) w jego bardzo heterogennym regionie [16,17]. Nieaktywny pseudogen CYP21A2, znany jako CYP21A1P charakteryzuje się 98-procentową homologią w porównaniu z aktywną formą CYP21A2. Pseudogen jest położony w odległości zaledwie 30 par zasad od aktywnego genu i zawiera mutacje, które są odpowiedzialne za utratę jego funkcji. Większość mutacji CYP21A2 pochodzi z pseudogenu (90-95%) i stanowi konsekwencję rekombinacji mejotycznej obydwu genów [18,19]. W obrębie aktywnego genu występują także mutacje de novo, ale odpowiadają one za niewielką liczbę przypadków WPN [1]. Szerokie spektrum fenotypów WPN jest związane z różnymi typami mutacji, które mogą być odpowiedzialne za utratę aktywności 21-hydroksylazy. Do tej pory opisano w literaturze około 180 mutacji, w tym mutacje punktowe, małe delecje i insercje oraz złożone rearanżacje genu CYP21A2 / CYP21A1P [20]. Zdecydowana większość patogennych mutacji w obrębie genu CYP21A2 obejmuje duże delecje, duże konwersje lub jedną z dziewięciu mutacji punktowych: p.gly111valfster21, exon 6 cluster (p.[ile237asn; Val238Glu; Met240Lys]), p.leu308phefster6, p.gln319ter, p.arg- 357Trp, p.ile173asn, p.pro31leu, p.val- 282Leu, p.pro454ser [4]. Wszystkie wyżej wymienione mutacje mogą być wykryte za pomocą techniki MLPA. Obecnie są dostępne gotowe zestawy komercyjne umożliwiające jednoczesne wykrywanie dużych rearanżacji i siedmiu spośród najczęstszych mutacji punktowych w jednej mieszaninie reakcyjnej (pozwalają one na wykrycie około 80-98% alleli, które odpowiadają za wystąpienie choroby) [21]. W wątpliwych przypadkach celem potwierdzenia rozpoznania konieczne jest wykonanie badania metodą sekwencjonowania DNA [22]. U niektórych pacjentów z postacią klasyczną WPN wykrywana jest mutacja genu CYP21A2 tylko w zakresie jednego allelu. Przyczyną może być współistnienie dotychczas jeszcze niezidentyfikowanej mutacji w drugim allelu. Wrodzony przerost nadnerczy cechuje silna korelacja pomiędzy genotypem a fenotypem [23]. Mutacje, które skutkują całkowitą utratą funkcji 21-hydroksylazy, występują klinicznie pod postacią z utratą soli, te w których aktywność enzymu wynosi ~1-2% są związane z wirylizacją prostą, natomiast te, w przypadku których aktywność enzymu wynosi 20-60% przekładają się klinicznie na fenotyp nieklasyczny [24]. Wyniki dotychczasowych badań wykazały, ze korelacja pomiędzy genotypem a fenotypem występuje w około 80-90%. Najnowsze badania (m.in. duże badanie kohortowe do którego włączono 1,507 rodzin z WPN) pokazują jednak, że związek pomiędzy genotypem a fenotypem może być znacznie mniejszy i wynosić jedynie 50% [25]. Najmniejsza zgodność pomiędzy genotypem a fenotypem występuje u pacjentów z prostą wirylizacją, gdzie przy tym samym genotypie może występować różnorodny obraz kliniczny. Leczenie Leczenie farmakologiczne klasycznej formy WPN polega na przewlekłym stosowaniu doustnych glikokortykosteroidów, często w połączeniu z mineralokortykosteroidami. Celem terapii jest nie tylko zabezpieczenie pacjenta przed objawami hipokortyzolemii, ale również zmniejszenie hiperandrogenizacji. Podaż glikokortykosteroidów powoduje zahamowanie wydzielania nadmiaru kortikoliberyny (CRH) i ACTH, a w konsekwencji zmniejszenie produkcji androgenów nadnerczowych [26,27]. Głównym wyzwaniem w leczeniu pacjentów z WPN jest zatem odpowiednie dobranie dawki sterydów, tak aby zabezpieczyć chorego przed ewentualną niewydolnością nadnerczy, zmniejszyć produkcję androgenów, a jednocześnie uniknąć skutków ubocznych, wynikających z nadmiaru sterydów, takich jak: nadciśnienie tętnicze, nietolerancja glukozy lub cukrzyca, zmniejszona gęstość mineralna kości, otyłość. Lekiem z wyboru stosowanym u dzieci z WPN jest hydrokortyzon, z uwagi na jego znikomy wpływ na proces wzrastania, w porównaniu ze sterydami o dłuższym czasie działania [27]. Po zakończeniu okresu wzrastania, hydrokortyzon może być zamieniony na inny, dłużej działający preparat np. prednizon, prednizolon czy deksametazon. W przypadku pacjentów z postacią klasyczną z utratą soli konieczna jest dodatkowa substytucja doustnymi mineralokortykosteroidami (fludrokortyzon) w dawkach 0,05-0,2 mg na dobę [28,29]. U pacjentów postacią nieklasyczną WPN decyzja o leczeniu podejmowania jest w zależności od nasilenia objawów. Mężczyźni zwykle nie wymagają leczenia. Leczenie rekonstrukcyjne U pacjentek z klasyczną postacią WPN zabieg rekonstrukcji żeńskich narządów płciowych odgrywa niezwykle istotną rolę. Aktualnie brak randomizowanych badań dotyczących najlepszego wieku oraz techniki zabiegu operacyjnego, większość danych ma charakter retrospektywny i obejmuje niewielkie grupy pacjentów. Do zabiegu rekonstrukcyjnego kwalifikują się dziewczynki z maskulinizacją narządów płciowych przekraczającą >3 w skali Pradera. Optymalnie, jeśli zabieg operacyjny jest przeprowadzony w wieku dwóch do sześciu miesięcy, co pozwala na osiągnięcie najlepszych efektów odległych [30]. Do kryteriów skutecznego zabiegu rekonstrukcyjnego należą zadowalające efekty zarówno czynnościowe, jak i kosmetyczne [31]. Adrenalektomia Obustronna adrenalektomia, obecnie rzadko stosowana, jest procedurą o wąskich wskazaniach, z których najważniejsze to hiperandrogenizm oporny na terapię sterydami [32]. Nowe strategie terapeutyczne, pozostające obecnie na etapie badań klinicznych koncentrują się w wokół wykorzystania inhibitorów syntezy androgenów [33] oraz antagonistów receptorów ACTH [34] i CRH [35]. Monitorowanie pacjentów z WPN U pacjentów pediatrycznych głównym wymiernikiem adekwatnego leczenia jest właściwy rozwój fizyczny i prawidłowe dojrzewanie płciowe. W grupie dorosłych istotne jest zahamowanie wydzielania ACTH i androgenów oraz uniknięcie powikłań przewlekłej sterydoterapii, a w przypadku postaci z utratą soli, utrzymanie prawidłowych wartości elektrolitów w surowicy krwi. Do parametrów stosowanych w monitorowaniu pacjentów z WPN należą stężenie 17-OHP, testosteronu, siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHE- AS) i androstendionu. Rekomendowane w literaturze stężenie 17-OHP powinno przyjmować wartości od górnego zakresu normy do 3-4 krotności górnej granicy normy [36]. Stężenie androstendionu i testosteronu powinno znajdować się w granicach normy dla wieku i płci [28]. Celem substytucji mineralokortytykoidowej jest natomiast utrzymanie stężenia sodu i potasu w granicach normy oraz obniżenie stężenia ARO. W monitorowaniu pacjentów istotne są również parametry kliniczne takie jak: obecność objawów zespołu Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 04 185

Tabela I Monitorowanie leczenia u pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy. Therapy monitoring in patients with congenital adrenal hyperplasia. Parametry stosowane w monitorowaniu leczenia u pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy Dzieci Dorośli kliniczne biochemiczne ocena kliniczna ocena wzrostu i masy ciała oraz szybkości wzrastania ocena przebiegu dojrzewania płciowego 17-OHP (górna granica normy, nieco ponad górną granicę normy) ocena stężenia sodu i potasu w surowicy krwi ARO ocena kliniczna ocena pod kątem powikłań przewlekłej sterydoterapii ocena pod kątem prawidłowych funkcji rozrodczych 17-OHP (wartości od górnego zakresu normy do 3-4 krotności górnej granicy normy) ocena stężenia sodu i potasu w surowicy krwi ARO testosteron (w granicach normy dla wieku i płci) androstendion (w granicach normy dla wieku i płci DHEAS Cushinga, ocena masy ciała, obwód talii, ciśnienie tętnicze krwi oraz w przypadku mężczyzn USG jąder (Tab. I). Najnowsze badania prowadzone w grupie osób z niedoborem 21-hydroksylazy pokazują, że pacjenci ci są obarczeni większym ryzykiem sercowo-naczyniowym [37,38]. W ostatnich latach pojawiło się sporo prac podejmujących problem występowania zaburzeń metabolicznych u pacjentów z WPN. W prospektywnym badaniu przekrojowym przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii, wykazano, że pacjenci z WPN mieli wyższe BMI w stosunku do populacji ogólnej [39]. Badanie amerykańskie, do którego włączono 244 pacjentów z WPN dowiodło, że u blisko 20% osób występuje zespół metaboliczny [40]. Istnieją również badania przypisujące grupie pacjentów z WPN zwiększone ryzyko występowania zaburzeń psychicznych [41], zwłaszcza w populacji kobiet. Płodność Kobiety z WPN zwykle mają upośledzoną płodność około 40 % pacjentek z postacią z utratą soli i u około 20% pacjentek z wirylizacją prostą [42,43]. Do czynników odpowiedzialnych za ten stan należą: nadprodukcja androgenów, zwiększona produkcja 17-OHP i progesteronu, wtórny zespół policystycznych jajników (PCOS), hiperandrogenizm pochodzenia jajnikowego, występowanie guzów o typie ovarian adrenal rest tumor (OART), malformacje narządów płciowych oraz aspekty psychologiczne [44-46]. Dane z piśmiennictwa pokazują również, że kobiety z WPN rzadziej w stosunku do grupy kontrolnej podejmują próby prokreacji [47]. Pacjentki z klasyczną formą WPN, które otrzymują właściwą substytucją gliko- i mineralokortykoidową mogą skutecznie zajść w ciążę i ją donosić. Płodność w przypadku mężczyzn z WPN jest zmniejszona głównie na skutek występowania guzów jąder typu testicular adrenal rest tumor (TART). Częstość występowania tego zaburzenia u pacjentów z niedoborem 21-hydroksylazy wynosi 86-94% [48,49]. Poradnictwo genetyczne Poradnictwo genetyczne odgrywa kluczową rolę w przypadku par będących nosicielami mutacji genu CYP21A2, które planują potomstwo. Konsultacja genetyczna powinna być zaproponowana każdej parze po urodzeniu dziecka w WPN [50]. Większość rodziców to heterozygoty, z jednym prawidłowym i jednym zmutowanym allelem. W 1% mutacja genu CYP21AC pojawia się de novo, wówczas ci porobanci będą mieli jednego rodzica obarczonego mutacją. W przypadku, gdy obydwoje rodzice są nosicielami mutacji prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z WPN wynosi 25%, natomiast ryzyko, że dziecko będzie nosicielem mutacji wynosi 50%. U nosicieli mutacji może występować podwyższone stężenie 17-OHP w teście stymulacji z kortykotropiną. Diagnostyka prenatalna powinna być rozważana w każdym przypadku, gdy istnieje ryzyko wystąpienia WPN u płodu. Opiera się ona na analizie genetycznej w kierunku mutacji genu CYP21A2 materiału pozyskanego z płynu owodniowego (amniopunkcja) lub kosmówki (kordocenteza). W ostatnich 5-ciu latach pojawił się szereg doniesień dotyczących wykorzystania nieinwazyjnych testów prenatalnych (NIPT) w diagnostyce WPN. Badanie mutacji genu CYP21A2 w wolnym płodowym DNA nie weszło jednak jeszcze do powszechnego użytku. Pomimo tego, że dotychczasowe wyniki są obiecujące, to jednak konieczne są dalsze badania na większej grupie chorych, celem udoskonalenia i zwalidowania tej metody diagnostycznej [51,52]. Wnioski Wrodzony przerost nadnerczy stanowi złożony problem kliniczny, wymagający interdysyplinarnego podejścia i zaangażowania wielu specjalistów. Pomimo postępu, jaki dokonał się w ostatnich latach w zakresie diagnostyki WPN, nadal brak jest dużych, randomizowanych badań, które mogłyby przyczynić się do poprawy opieki nad tą grupą pacjentów. Piśmiennictwo 1. White PC, Speiser PW: Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev. 2000; 213: 245-291. 2. Sahakitrungruang T: Clinical and molecular review of atypical congenital adrenal hyperplasia. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2015; 201: 1-7. 3. Auchus RJ: The classic and nonclassic congenital adrenal hyperplasias. Endocr Pract. 2015; 214: 383-389. 4. Krone N, Braun A, Roscher AA, Knorr D, Schwarz HP: Predicting phenotype in steroid 21-hydroxylase deficiency? Comprehensive genotyping in 155 unrelated, well defined patients from southern Germany. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 853: 1059-1065. See comment in PubMed Commons below. 5. Pang S, Murphey W, Levine LS, Spence DA, Leon A. et al: A pilot newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in Alaska. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 553: 413-420. 6. Therrell BL: Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001; 30: 15-30. 7. Cutfield WS, Webster D: Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in New Zealand. J Pediatr. 1995; 126: 118-121. 8. Prader A, Gurtner HP: The syndrome of male pseudohermaphrodism in congenital adrenocortical hyperplasia without overproduction of androgens (adrenal male pseudohermaphrodism). Helv Pædiatr Acta 1955; 10: 397-411. 9. Held PK, Shapira SK, Hinton CF, Jones E, Hannon WH. et al: Congenital adrenal hyperplasia cases identified by newborn screening in one- and two-screen states. Mol Genet Metab. 2015; 116: 133-138. 10. Coulm B, Coste J, Tardy V, Ecosse E, Roussey M. et al: Efficiency of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in children born in mainland France between 1996 and 2003. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012; 166: 113-120. 11. Allen DB, Hoffman GL, Fitzpatrick P, Laessig R, Maby S. et al: Improved precision of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia using weight-adjusted criteria for 17-hydroxyprogesterone levels. J Pediatr. 1997; 130: 128-133. 12. Zhang Q, Wang B, Chen Y, Jiang D, Chen Y: Multicenter investigation on the impact of newborn infants gestational age and birth weight on the level of 17α-hydroxyprogesterone. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2014; 52: 706-709. 13. Witchel SF, Nayak S, Suda-Hartman M, Lee PA: Newborn screening for 21-hydroxylase deficiency: results of CYP21 molecular genetic analysis. J Pediatr. 1997; 131: 328. 14. New MI, Lorenzen F, Lerner AJ, Kohn B, Oberfield SE. et al: Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency: hormonal reference data. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 57: 320-326. 15. Wudy SA, Hartmann MF: Gas chromatographymass spectrometry profiling of steroids in times of molecular biology. Horm Metab Res. 2004; 36: 415-422. 186 A. Kurzyńska i wsp.

16. White PC, New MI, Dupont B: Structure of human steroid 21-hydroxylase genes. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 5111-5115. 17. Carroll MC, Campbell RD, Porter RR: Mapping of steroid 21-hydroxylase genes adjacent to complement component C4 genes in HLA, the major histocompatibility complex in man. Proc Natl Acad Sci. USA 1985; 82: 521-525. 18. Morel Y, Murena M, Nicolino M, Forest MG: Molecular genetics of the congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. In: Saez JM, Brownie AC, Capponi A, Chambaz EM, Mantero F, Eds. Cellular and molecular biology of the adrenal cortex. Paris: Colloque INSERM/John Libbey Eurotext Ltd. 1992; 123-136. 19. White PC, Tusie Luna MT, New MI, Speiser PW: Mutations in steroid 21-hydroxylase(CYP21). Hum Mut. 1994; 3: 373-378. 20. Forest MG: Recent advances in diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Human Reproduction Update 2004; 10: 469-485. 21. Xu Z, Chen W, Merke DP, McDonnell NB: Comprehensive mutation analysis of the CYP21A2 gene: an efficient multistep approach to the molecular diagnosis of congenital adrenal hyperplasia. J Mol Diagn. 2013; 15: 745-753. 22. Simonetti L, Bruque CD, Fernández CS, Benavides-Mori B: CYP21A2 mutation update: Comprehensive analysis of databases and published genetic variants. Hum Mutat. 2017 Oct 16. doi: 10.1002/humu.23351. [Epub ahead of print] 23. Hughes I: Congenital adrenal hyperplasia: phenotype and genotype. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002; 15: 1329-1340. 24. Hannah-Shmouni F, Chen W, Merke DP: Genetics of Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017 Jun; 46:435-458. 25. New MI, Abraham M, Gonzalez B, Dumic M, Razzaghy-Azar M. et al: Genotype-phenotype correlation in 1,507 families with congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Proc Natl Acad Sci. USA 2013; 110: 2611-2616. 26. Kamoun M, Feki MM, Sfar MH, Abid M: Congenital adrenal hyperplasia: Treatment and outcomes. Indian J Endocrinol Metab 2013; 179 (Suppl 1): 14-17. Reisch N. Substitution therapy in adult patients with congenital adrenal hyperplasia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015: 29: 33-45. 27. Joint LWPES/ESPE CAH Working Group. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 4048-4053. 28. New M, Lekarev O, Lin-Su K, Parsa A, Khattab A. et al: Congenital Adrenal Hyperplasia. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK278953. 29. Hughes IA: Management of congenital adrenal hyperplasia. Arch Dis Child. 1988; 63: 1399-1404. 30. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW. et al: Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 4133-4160. 31. Stikkelbroeck NM, Beerendonk CC, Willemsen WN, Schreuders-Bais CA, Feitz WF. et al: The long term outcome of feminizing genital surgery for congenital adrenal hyperplasia: anatomical, functional and cosmetic outcomes, psychosexual development, and satisfaction in adult female patients. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2003; 16: 289-296. 32. Van Wyk JJ, Ritzen EM: The role of bilateral adrenalectomy in the treatment of congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 2993-2998. 33. Auchus RJ, Buschur EO, Chang AY, Hammer GD, Ramm C. et al: Abiraterone acetate to lower androgens in women with classic 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 2763-2770. 34. Clark AJ, Forfar R, Hussain M, Jerman J, Mc- Iver E. et al: ACTH antagonists. Frontiers in Endocrinology 2016; 7: 101. 35. Turcu AF, Spencer-Segal JL, Farber RH, Luo R, Grigoriadis DE. et al: Singledose study of a corticotropin-releasing factor receptor-1 antagonist in women with 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 1174-1180. 36. Reisch N: Substitution therapy in adult patients with congenital adrenal hyperplasia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015: 29: 33-45. 37. Kim MS, Ryabets-Lienhard A, Dao-Tran A, Mittelman SD, Gilsanz V. et al: Increased Abdominal Adiposity in Adolescents and Young Adults With Classical Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: E1153-1159. 38. Falhammar H, Frisén L, Linden Hirschberg A, Norrby C, Almqvist C. et al: Increased cardiovascular and metabolic morbidity in patients with 21-hydroxylase deficiency: a Swedish population- -based national cohort study. Nordenskjöld AJ Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 3520-3528. 39. Arlt W, Willis DS, Wild SH, Krone N, Doherty EJ. et al: Health status of adults with congenital adrenal hyperplasia: a cohort study of 203 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 5110-5121. 40. Finkielstain GP, Kim MS, Sinaii N, Nishitani M, Van Ryzin C. et al: Clinical characteristics of a cohort of 244 patients with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 4429-4438. 41. Engberg H, Butwicka A, Nordenström A, Hirschberg AL, Falhammar H. et al: Congenital adrenal hyperplasia and risk for psychiatric disorders in girls and women born between 1915 and 2010: A total population study. Psychoneuroendocrinology 2015; 60: 195-205. 42. Lo JC, Grumbach MM: Pregnancy outcomes in women with congenital virilizing adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001; 30: 207-229. 43. Mulaikal RM, Migeon CJ, Rock JA: Fertility rates in female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med. 1987; 316: 178-182. 44. Stikkelbroeck NM, Hermus AR, Braat DD, Otten BJ: Fertility in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Obstet Gynecol Surv. 2003; 58: 275-284. 45. Mnif MF, Kamoun M, Kacem FH, Mnif F, Charfi N. et al: Reproductive outcomes of female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Indian J Endocrinol Metab. 2013; 17: 790-793. 46. Hagenfeldt K, Janson PO, Holmdahl G, Falhammar H, Filipsson H. et al: Fertility and pregnancy outcome in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Hum Reprod. 2008; 23: 1607-1613. 47. Stikkelbroeck NM, Otten BJ, Pasic A, Jager GJ, Sweep CG. et al: High prevalence of testicular adrenal rest tumors, impaired spermatogenesis, and Leydig cell failure in adolescent and adult males with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5721-5728. 48. Reisch N, Flade L, Scherr M, Rottenkolber M, Pedrosa Gil F. et al: High prevalence of reduced fecundity in men with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1665-1670. 49. Falhammar H, Nyström HF, Ekström U, Granberg S, Wedell A. et al: Fertility, sexuality and testicular adrenal rest tumors in adult males with congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2012; 166: 441-449. 50. Merke DP: Approach to the adult with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 653-660. 51. New MI, Tong YK, Yuen T, Jiang P, Pina C. et al: Noninvasive prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia using cell-free fetal DNA in maternal plasma. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: E1022-E1030. 52. Dingyuan M, Yuan Y, Chunyu L, Yaoshen W, Tao J. et al: Noninvasive prenatal diagnosis of 21-Hydroxylase deficiency using target capture sequencing of maternal plasma DNASci Rep. 2017; 7: 7427. Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 04 187