Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 2/2003 Nr 3(4) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Adrenarche praecox u 5-letniej dziewczynki z rodzinnie występującym niedoborem dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej Premature adrenarche in a 5-year-old girl with family history of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency 1 Barbara Garanty-Bogacka, 2 Teresa Adamczyk, 1 Małgorzata Syrenicz, 3 Maria Ginalska-Malinowska, 4 Ewa Małunowicz, 2 Mieczysław Walczak 1 Samodzielna Pracownia Propedeutyki Chorób Dzieci Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 2 II Klinika Chorób Dzieci Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 3 Klinika Endokrynologii Instytutu Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie 4 Pracownia Hormonów Instytutu Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie Adres do korespondencji: Barbara Garanty-Bogacka, Samodzielna Pracownia Propedeutyki Chorób Dzieci Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie Słowa kluczowe: przedwczesne adrenarche, niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej Key words: premature adrenarche, β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency STRESZCZENIE/ABSTRACT W pracy przedstawiono obraz kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych u 5-letniej dziewczynki z przedwczesnym adrenarche. U matki pacjentki, u której również owłosienie łonowe pojawiło się przedwcześnie, badanie steroidów w moczu ujawniło łagodną postać wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru dehydrogenazy 3βhydroksysteroidowej. Poruszono kwestię trudności diagnostycznych w rozpoznaniu nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy spowodowanego niedoborem dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej. The paper presents a clinical picture and laboratory findings in a 5-year-old girl with premature adrenarche and family history of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSD) deficiency. The difficulties related to the detection of non-classic form of congenital adrenal hyperplasia due to 3 β-hsd deficiency were also discussed. Wstęp Terminem przedwczesnego adrenarche (adrenarche praecox) określa się pojawienie się izolowanego owłosienia łonowego i/lub pachowego przed 7. rokiem życia u dziewcząt i 8. rokiem życia u chłopców [1]. Jako przyczyny przedwczesnego adrenarche wymienia się przedwczesne dojrzewanie i ak- Vol. 2/2003, Nr 3(4) 71

2 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):71-78 tywację warstwy siatkowatej kory nadnerczy, zmienioną aktywność enzymów steroidogenezy nadnerczowej i/lub zwiększoną wrażliwość mieszków włosowych na fizjologiczne stężenia androgenów nadnerczowych [2, 3]. Poza pojawieniem się owłosienia łonowego i/lub pachowego, u dzieci z adrenarche praecox obserwuje się nieznaczne przyspieszenie wzrastania i dojrzewania kośćca. U niektórych dziewczynek może wystąpić niewielkie powiększenie łechtaczki, a u obu płci trądzik, przetłuszczanie się włosów i pokwitaniowy zapach potu. Stężenie androgenów nadnerczowych jest miernie podwyższone. Adrenarche praecox jest łagodną postacią przedwczesnego dojrzewania płciowego i nie wymaga leczenia; gonadarche występuje w normalnym dla pokwitania wieku i ma przebieg prawidłowy. W diagnostyce różnicowej adrenarche praecox należy uzwlędnić przedwczesne dojrzewanie płciowe prawdziwe GnRH-zależne, wrodzony przerost nadnerczy spowodowany niedoborem 21α- lub 11 β-hydroksylazy oraz dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej (3β-HSD), guzy wytwarzające androgeny lub wydzielające gonadotropinę kosmówkową (hcg), jak również egzogenną podaż androgenów. W pracy przedstawiono przypadek dziewczynki z przedwczesnym adrenarche, u której matki stwierdzono poronną postać wrodzonego przerostu nadnerczy, spowodowaną niedoborem dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej. Zakres wartości referencyjnych dla oznaczanych hormonów przyjętych w pracy oparto na normach podanych w książce Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży pod redakcją T. Romera [4]. Wywiad rodzinny: rodzice młodzi, zdrowi, niespokrewnieni ze sobą; u matki pierwsza miesiączka wystąpiła w 13 r. życia, owłosienie łonowe pojawiło się przedwcześnie, około 6 r.ż. W wieku 5 lat dziewczynka zgłosiła się do Przyklinicznej Poradni Fizjo-Patologii Rozwoju z powodu obserwowanego od 7 miesięcy szybkiego rozwoju owłosienia łonowego. Przy przyjęciu stwierdzono przyspieszony rozwój fizyczny: wysokość ciała dziewczynki wynosiła 120,3 cm (powyżej 97 cen., + 2,3 SD), masa ciała 27,7 kg (powyżej 97 cen., + 3,2 SD). Przebieg wzrastania pacjentki przedstawiono na rycinie 1. W badaniu przedmiotowym stwierdzono wyraźne owłosienie wzdłuż warg sromowych większych (P-II), przy braku rozwoju gruczołów piersiowych (Th-I) i owłosienia pachowego (Ax-I) oraz pojedyncze wykwity trądzikowe na twarzy i ostry zapach potu. Opis przypadku M.D., dziewczynka z ciąży pierwszej, przebiegającej prawidłowo, urodzona siłami natury z masą ciała 3200 g, długością 53 cm, oceniona na 10 pkt wg skali Apgar. Rozwój fizyczny i psychomotoryczny w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym prawidłowy. Z chorób przebytych rodzice podawali świnkę (2 r.ż.), ospę wietrzną (3 r.ż.) oraz sporadyczne zapalenia gardła. 72 Ryc. 1. Krzywa wzrastania pacjentki M.D. Fig. 1. Growth curve of patient M.D.

3 B. Garanty-Bogacka i inni Adrenarche praecox u 5-letniej dziewczynki... Tabela I. Wyniki badań hormonalnych wykonanych w warunkach podstawowych Table I. Results of baseline hormonal tests Wyniki / Results Norma / Reference values Kortyzol 0,77; 0,57 0,110 0,375 μmol/l (DHEAS) 3,265; 4,372; 3,578 μmol/l < 1,0 μmol/l Testosteron (T) 0,59 nmol/l < 0,55 nmol/l Estradiol (E 2 ) 151,6 pmol/l < 62,4 pmol/l TSH 1,937 μj/ml 0,4 4,0 μj/ml FT 4 18,258 pmol/l 10,0 25,0 pmol/l Ryc. 2. Profil dobowy kortyzolu pacjentki M. D. Fig. 2. Diurnal profile of cortisol in the patient M. D. Tabela II. Wydalanie sterydów w moczu dobowym u pacjentki M. D. Table II. Results of steroids excretion in 24-hour urine collection in the patient M. D. Diureza dobowa 24-hour diuresis 17-KS [mg/d] Normy Reference values 17-OHCS [mg/d] Normy Reference values 300 3,7 4, ,1 < 2,5 mg/d 8,1 2-7 mg/d 600 2,82 6,2 Układ oddechowy, krążenia oraz narządy jamy brzusznej badaniem fizykalnym bez odchyleń; ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 95/50 mm Hg. Przeprowadzone podstawowe oznaczenia biochemiczne nie wykazały istotnych odchyleń od normy. Wyniki oznaczeń hormonalnych, przeprowadzone w warunkach podstawowych, przedstawiono w tabeli I. Wykazały one podwyższone wartości siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) i nieznacznie podwyższony poziom testosteronu. Pierwsze oznaczenie poziomu estradiolu (E 2 ) wykazało bardzo wysoki poziom tego hormonu, co nie potwierdziło się w kolejnych oznaczeniach (tab. I). Profil dobowy kortyzolu pacjentki był prawidłowy (ryc. 2). Stwierdzono natomiast miernie zwiększone wydalanie 17-ketosterydów (17-KS) w moczu (tab. II). W wykonanym teście z ACTH (Synacthen, 250 μg i.v.) nie zanotowano znaczącego wzrostu poziomu siarczanu dehydroepiandrosteronu. Test stymulacyjny z LHRH (preparat Relisorm, 75 μg/m 2 pow. ciała) wykazał wartości gonadotropin typowe dla adrenarche praecox (tab. III). 73

4 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):71-78 Tabela III. Test z GnRH Table III. Results of GnRH test LH [mj/l] FSH [mj/l] E 2 [pmol/l] 0 0,75 0,72 46,9 30 2,50 8, ,70 10,4 48,4 Wykonane u pacjentki zdjęcie rentgenowskie kości dłoni i nadgarstka wykazało przyspieszenie wieku kostnego, który odpowiadał wiekowi dziewczynki 7-letniej. Konsultacja ginekologiczna (dr A. Błogowska): cechy pokwitania M1 P3 A1; hymen bez cech estrogenizacji; przedsionek pochwy wykształcony prawidłowo; wejście do pochwy drożne; per rectum trzon macicy typu dziecięcego, przydatki niebadalne. Badanie USG narządu rodnego: trzon macicy niewidoczny, oba przydatki o wym. 2 x 3 cm z widocznymi pęcherzykami Graafa. Badanie MR jamy brzusznej i miednicy wykonane w sekwencji FSE w obrazach T1, T2 zależnych ze szczególnym uwzględnieniem nadnerczy i jajników nie wykazało zmian patologicznych. Oznaczenie steroidów w moczu, przeprowadzone w Pracowni Hormonów Centrum Zdrowia Dziecka (dr hab. med. E. Małunowicz) wykazało patologiczny profil steroidowy, ze znacznie zwiększonym wydalaniem metabolitów androgenów. Nie stwierdzono markerów wrodzonego przerostu nadnerczy o późnym początku i patologicznych metabolitów (ryc. 3). Z uwagi na szybką progresję owłosienia łonowego, poziomu DHEA-S i wieku kostnego dziewczynkę skierowano do Kliniki Endokrynologii Centrum Zdrowia Dziecka celem pogłębienia diagnostyki. Wyniki przeprowadzonych oznaczeń hormonalnych przedstawiono w tabeli IV. Przeprowadzono także klasyczny test z deksametazonem, który wykazał prawidłowe hamowanie wydzielania hormonów nadnerczowych (tab. V). W badaniu ultrasonograficznym miednicy małej stwierdzono: macica mała dziecięca w całości długości 24 x 3 mm, endometrium niewidoczne. Jajniki o wym. 15 x 6 mm z bardzo drobnymi pęcherzykami. Zatoka Douglasa wolna. Oba nadnercza prawidłowej wielkości i kształtu, jednorodne. Wiek kostny (wg Greulich-Pyle) przyspieszony (8 lat i 4/12), zbliżony do wieku wzrostowego dziewczynki. W czasie pobytu w Klinice Endokrynologii CZD przeprowadzono ponownie badanie profilu steroidowego, który nie wykazał obecności markerów nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy i patologicznych metabolitów, przy znacznie zwiększonym wydalaniu Δ 4 -androgenów (ryc. 4). Na podstawie badania profilu steroidowego u matki dziewczynki stwierdzono łagodną postać wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej. Po otrzymaniu tego wyniku przeprowadzono trzecie badanie profilu steroidowego pacjentki. Ponownie nie wykazało ono markerów wpn i patologicznych metabolitów, przy wydalaniu metabolitów Δ 4 -androgenów odpowiadającym wiekowi ~11 lat (wiek dziewczynki wynosił wówczas 6 lat). Ryc. 3. Profil steroidowy pacjentki M. D. Fig. 3. Urinary steroid profile of patient M. D. 74

5 B. Garanty-Bogacka i inni Adrenarche praecox u 5-letniej dziewczynki... Tabela IV. Wyniki oznaczeń hormonalnych, wykonanych w Klinice Endokrynologii Centrum Zdrowia Dziecka Table IV. Results of hormonal tests (Department of Pediatric Endocrinology, the Children s Memorial Health Institute, Warsaw) Wyniki / Results Wartości prawidłowe Reference values LH 0,31 IU/l 0,1 4 IU/l FSH 0,8 IU/l 1,0 5,0 IU/l Estradiol 20,2 pmol/l < 62,4 pmol/l Androstendion 4,43 nmol/l < 1,75 nmol/l Testosteron 0,69 nmol/l < 0,55 nmol/l Kortyzol 0,359 μmol/l 0,110 0,375 μmol/l DHEA-S 2,7 μmol/l < 0,5 μmol/l SHBG 48,5 nmol/l nmol/l 17-hydroksyprogesteron (17OH-P) 1,68 nmol/l 0,6 4,8 nmol/l Tabela V. Test z deksametazonem Table V. Test with Dexamethasone Warunki podstawowe Baseline conditions 1 dzień / 1 st day (2 mg Dxm) 2 dzień /2 nd day (2 mg Dxm.) 3 dzień / 3 rd day (8 mg Dxm.) 4 dzień / 4 th day Androstendion 4,43 nmol/l - 1,43 nmol/l - 1,26 nmol/l Testosteron 0,69nmol/l - 0,22 nmol/l - 0,46 nmol/l Kortyzol 0,359 μmol/l - 0,005μmol/l - 0,008μmol/l DHEAS 2,7 μmol/l - 1,25 μmol/l - 1,08 μmol/l SHBG 48,5nmol/l - 49,5 nmol/l - 38,2 nmol/l 17-OHP 1,68 nmol/l - < 0,15 nmol/l - < 0,15 nmol/l 17-KS 5,7 mg/d 3,1mg/d 2,3 mg/d 2,4 mg/d 2,6 mg/d Ryc. 4. Drugie badanie profilu steroidowego pacjentki M. D. Fig nd urinary steroid profile of the patient M. D. 75

6 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):71-78 Ryc. 5. Punkt działania dehydrogenazy β-hydroksysteroidowej w biosyntezie hormonów steroidowych Fig. 5. Scheme of steroids biosynthesis Omówienie Rozpoznanie idiopatycznej postaci przedwczesnego adrenarche w przedstawionym powyżej przypadku wydawało się stosunkowo proste. Wskazywały na to: konstelacja typowych objawów klinicznych i wyniki badań dodatkowych. Jednakże stosunkowo szybko postępujący rozwój owłosienia łonowego, awansowanie wieku kostnego, a zwłaszcza wynik badania profilu steroidów w moczu matki dziewczynki, w którym stwierdzono wrodzony przerost nadnerczy z niedoboru dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej, skierował naszą uwagę w kierunku ewentualnej możliwości istnienia u pacjentki tej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy. Niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej jest trzecią pod względem częstości występowania postacią wrodzonego przerostu nadnerczy [5]. Dotyczy jednego z trzech enzymów biorących udział w syntezie hormonów steroidowych, które są wspólne dla przemian zachodzących w nadnerczach i gruczołach płciowych. Enzym ten katalizuje przemianę pregnenolonu w progesteron (a następnie poprzez deoksykortyzol do aldosteronu), 17-hydroksypregnenolonu w 17-hydroksyprogesteron (szlak biosyntezy kortyzolu) oraz dehydroepiandrosteronu w androstendion i androstendionu w testosteron (ryc. 5). Aktywność dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej w nadnerczach zmienia się w trakcie życia osobniczego, warunkując zmiany somatyczne i hormonalne obserwowane u dzieci w przebiegu prawidłowego dojrzewania płciowego. Gell i wsp. [2] wykazali zmniejszoną aktywność 3β-HSD w warstwie siatkowatej kory nadnerczy, w porównaniu z warstwą pasmowatą, u dzieci w wieku 8 lat i starszych. Różnic takich nie obserwowano u dzieci 7-letnich i młodszych. Ponadto, ekspresja genu 3β- HSD w warstwie siatkowatej zmniejszała się progresywnie aż do dorosłości. Zdaniem cytowanych autorów, wraz z dorastaniem dziecka, zmniejszający się poziom 3β-HSD w warstwie siatkowatej umożliwia zwiększoną produkcję dehydroepiandrosteronu (DHEA) i siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S), obserwowaną podczas fizjologicznego adrenarche. Istnieją dwie izoformy 3β-HSD kodowane przez oddzielne geny. Aktywność enzymatyczną 3β-HSD obecną w nadnerczach i gonadach koduje gen typu II, podczas gdy enzym kodowany przez genu typu I wykazuje aktywność w łożysku, gruczole piersiowym i tkankach pozagruczołowych [3]. Badania genetyczne wykazały, że niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej jest wynikiem pojedynczej mutacji genu typu II [3, 6-8]. Rozpoznanie niedoboru 3β-HSD jest często utrudnione z powodu maskującej ten deficyt aktywności dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej obecnej w wątrobie, kodowanej przez typ I genu, a uaktywnianej w przypadku całkowitego braku 3β- HSD w nadnerczach i gonadach [3]. Należy również podkreślić, że dotąd nie znaleziono żadnej mutacji genu typu I, być może z powodu braku produk- 76

7 B. Garanty-Bogacka i inni Adrenarche praecox u 5-letniej dziewczynki... cji progesteronu w łożysku i spontanicznych poronień tych płodów w I trymestrze ciąży [3]. Całkowity niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej powoduje niedostateczną maskulinizację zewnętrznych narządów płciowych u chłopców, z powodu zaburzeń w wytwarzaniu testosteronu przez płodowe jądra, a u dziewczynek wirylizację zewnętrznych narządów płciowych (głównie w postaci przerostu łechtaczki), na skutek obwodowej konwersji wytwarzanego w nadmiarze DHEA do testosteronu przez pozanadnerczową 3β-HSD typu I. Postać klasyczna niedoboru dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej jest również przyczyną wystąpienia typowego zespołu utraty soli z powodu niedostatecznego wytwarzania aldosteronu [5, 6, 9]. Łagodna postać niedoboru tego enzymu może ujawnić się u dziewcząt w okresie przedpokwitaniowym jako przedwczesne adrenarche, a także, w okresie dojrzewania płciowego i później, jako hirsutyzm, zaburzenia miesiączkowania i trudności z zajściem w ciążę [3, 7, 10, 11]. W piśmiennictwie podkreśla się, że o ciężkości defektu enzymatycznego nie można wnioskować na podstawie wyglądu zewnętrznych narządów płciowych po urodzeniu [5]. Dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa katalizuje również izomeryzację 3-oksosteroidu Δ 5 Δ 4, czyli przemieszczenie atomów prowadzące do przeniesienia podwójnego wiązania z pierścienia steroidowego B (Δ 5 ) do pierścienia A (Δ 4 ), dlatego patognomoniczny dla rozpoznania jest wysoki wskaźnik Δ 5 /Δ 4 steroidów w surowicy krwi i w moczu. W surowicy krwi podwyższone są stężenia pregnenolonu, 17α-OH-Δ 5 -pregnenolonu oraz dehydroepiandrosteronu (DHEA), które ulegają zwiększeniu po podaniu egzogennego ACTH. W moczu stwierdza się przewagę Δ 5 metabolitów: pregnenetriolu i 16-pregnenetriolu. W opisywanym przypadku obserwowano podwyższone stężenia DHEA-S, androstendionu i testosteronu w surowicy, wszakże bez wyraźnego wzrostu w teście z ACTH, który jest uważany za złoty standard w rozpoznawaniu niedoboru 3β-HSD, szczególnie w postaciach z częściowym niedoborem 3β-HSD. Powszechnie zaleca się również określenie wskaźników: Δ 5-17-hydroksypregnenolonu/ 17-hydroksyprogesteronu, Δ 5 17-OH-pregnenolonu/ kortyzolu oraz DHEA/ Δ 4 androstendionu przed i po stymulacji egzogennym ACTH. Należy jednak podkreślić brak w literaturze wyraźnych kryteriów diagnostycznych odnośnie do rozpoznawania niedoboru 3β-HSD w teście z ACTH. Większość autorów uważa, że wzrost wskaźników Δ 5 do Δ 4 steroidów przekraczający 2-3 odchylenia standardowe (SD) wystarcza do rozpoznania częściowego niedoboru dehydrogenazy β-hydroksysteroidowej, zwanego również postacią nieklasyczną [3, 11]. Natomiast Sakkal-Alkadour i wsp. [9] postulują rozpoznawanie łagodnej postaci niedoboru 3β-HSD dopiero przy wzroście stężenia Δ 5 steroidów przekraczającym wartość 10 SD od średnich wartości prawidłowych dla populacji dziecięcej. Umiarkowany wzrost stężenia Δ 5 /Δ 4 steroidów w teście z ACTH występuje stosunkowo często u dziewcząt i młodych kobiet z objawami przedwczesnego pubarche i/lub hirsutyzmu, u których nie stwierdza się mutacji w genie typu II 3β-HSD [3, 7, 9, 11]. Lutfallah i wsp. [10] podali ostatnio nowe kryteria rozpoznawania niedoboru dehydrogenazy 3βhydroksysteroidowej, w zależności od wieku i objawów klinicznych. O wrodzonym przeroście nadnerczy z niedoboru 3β-HSD świadczy stężenie 17-hydroksypregnenololu (17OH-P) w teście z ACTH: 1) u noworodków z obojnaczymi narządami płciowymi: 378 nmol/l i/lub > 5,3 SD od wartości średniej dla grupy kontrolnej (95 ± 53 nmol/l); 2) u dzieci w okresie przedpokwitaniowym z obojnaczymi narządami płciowymi: 165 nmol/l i/ lub > 35 SD od wartości średniej dla grupy kontrolnej (12 ± 4,3 nmol/l); 3) u dzieci z przedwczesnym pubarche: 294 nmol/ l i/lub > 54 SD od wartości średniej, stwierdzanej u dzieci z II stadium rozwoju owłosienia łonowego wg skali Tannera; 4) u dorosłych kobiet z hirsutyzmem: 289 nmol/l i/lub > 21 SD od wartości średniej prawidłowej (25 ± 12 nmol/l). Zalecany w algorytmie diagnostycznym wpn z niedoboru 3β-HSD test hamowania z deksametazonem, celem wykluczenia guzów nadnerczy lub jajników produkujących steroidy, wykazał u naszej pacjentki prawidłowe hamowanie. Wykonane u dziewczynki kilkakrotne oznaczanie profilu steroidów w moczu wykazywało zawsze przewagę metabolitów Δ 4 nad metabolitami Δ 5 steroidów. Z wymienionych względów nie zdecydowano się na rozpoznanie u pacjentki łagodnej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej i leczenie. Należy podkreślić, że rekomendowanym leczeniem późno ujawniającej się postaci wpn z niedoboru 3β-HSD jest podawanie Hydrokortyzonu (u dziewcząt przed osiągnięciem wzrostu ostatecznego) lub Dexameta- 77

8 Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 2/2003;3(4):71-78 zonu (u dorosłych kobiet), podobnie jak w nieklasycznej postaci wpn z niedoboru 21-hydroksylazy [3, 5]. Obecnie wzrost i rozwój płciowy pacjentki jest monitorowany w Przyklinicznej Poradni Endokrynologicznej. Wykonany ostatnio test z GnRH wykazał przedpokwitaniowe wartości gonadotropin. W podsumowaniu należy podkreślić konieczność długoterminowej obserwacji dziewcząt z adrenarche praecox. Jest to niezwykle istotne ze względu na większe ryzyko wystąpienia u nich w przyszłości czynnościowych zaburzeń steroidogenezy jajnikowej [5, 12]. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Sizonenko P.C.: Disorders of pubertal development. [w:] Endocrinology and Metabolism. Red. Pinchera A. McGraw-Hill International (UK) Ltd., 2001, [2] Gell J.S., Carr B.R., Sasano H. et al.: Adrenarche results from development of a 3β-hydroxysteroid dehydrogenase-deficient adrenal reticularis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, [3] Miller W.L.: The adrenal cortex and its disorders. [w:] Clinical Pediatric Endocrinology. Red. Brook C.G., Hindmarsh P. C. Blackwell Science Ltd., 2001, [4] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. Romer T. Omnitech Press Warszawa, [5] New M.I.: Biosynthetic disorders: congenital adrenal hyperplasia. [w:] Endocrinology and Metabolism. Red. Pinchera A. McGraw-Hill International (UK) Ltd., 2001, [6] Chang Y.T., Kappy M.S., Iwamoto K. et al.: Mutations in the type II 3β-hydroxysteroid dehydrogenase gene in a patient with classic salt-wasting 3β-HSD deficiency congenital adrenal hyperplasia. Pediatr. Res., 1993:34, [7] Chang Y.T., Zhang L., Alkaddour H.S.: Absence of molecular defect in the Type II 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3βHSD) gene in premature pubarche children and hirsute female patients with moderately decreased adrenal 3β-HSD activity. Pediatr. Res., 1995:37, [8] Moisan A.M., Rickets M.L., Tardy V. et al.: New insight into the molecular basis of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: identification of eight mutations in the HSD3B2 gene eleven patients from seven new families and comparison of the functional properties of twenty-five mutant enzymes. J. Clin. Endrocrinol. Metab., 1999:84, [9] Sakkal-Alkaddour H, Zhang L., Yang X.: Studies of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase genes in infants and children manifesting premature pubarche and increased adrenocorticotropin-stimulated Δ 5 -steroid levels. J. Clin. Endorinol. Metab., 1996: 81, [10] Lutfallah C., Wang W., Mason J.I. et al.: Newly proposed hormonal criteria via genotypic proof for type II 3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, [11] Pang S.Y., Lerner A.J., Stoner E.: Late-onset adrenal steroid 3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. I. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1985:60, [12] Zachurzok-Buczyńska A., Małecka-Tendera E., Lewin-Kowalik J.: Patogeneza i klinika czynnościowych zaburzeń steroidogenezy jajnikowej. Pediatr. Endokrynol., 2002:1,