Dariusz Gawryluk III Klinika Chorób Płuc IGiChP, Warszawa Pułapki w Pneumonologii, Gdynia 2018
PRZYPADEK 1 32 -letni chory, palący, z marskością wątroby w przebiegu pzwc, od lat nawracające częste infekcje(4-6x w roku z przejściową poprawą po antybiotykoterapii), nasilone zmiany zapalne w TK zatok, narastająca duszność, nie wykryto niedoborów odporności. W OBP komórkowe zapalenie oskrzelików ( panbronchiolitis) bez cech infekcji. Niewydolność oddechowa Włączono azytromycynę (AZT) 500/0
07,2011 10.2011
07.2011 11.2012 6MWT dystans 622 m 680 m 6MWT min spo2 90 95 po2 66 80 CRP 25 9,6 FEV1 1,18 (28%) 3,38(80%) R tot 198% 31,6 % RV/TLC 230% 123,1 % DLCOc 35,8 % 77,4% DALSZY PRZEBIEG CHOROBY: w ciągu kolejnych lat utrzymywała się poprawa, obserwowano sporadyczne zaostrzenia, próby odstawienia lub zmniejszenia dawki AZT do 250mg/0 powodowały nasilenie dolegliwości Powikłań leczenia AZT nie obserwowano PZW C powikłane było w 2016r rozwojem raka wątrobowokomórkowego
PRZYPADEK 2 56-letnia chora, niepaląca, od dzieciństwa nawracające infekcje gdo i ddo, od 3 lat częste ( do 8x/rok) z niepełną, krótkotrwałą poprawą przewlekły produktywny kaszel, duszność wysiłkowa, leczenie wgks/laba bez poprawy
PRZYPADEK 2 Badania czynnościowe : FEV1 66%wn, Tiff 0,56, TLC 102%N, RV 214%N DLCO 100%N 6MWT 550m SpO2 97>96% FOB: wydz ropna, posiewy ujemne BALF: Mf 73%, Li-4%, PMN-22%, Eo1% CRP 129mg/l Bez deficytów odporności, a1at wn, Chlorki wn W mikroskopie elektronowym rozpoznano PCD LECZENIE: azytromycyna 500/0
PRZYPADEK 2 Obserwowano w ciągu kolejnych 5 lat: Zmniejszenie zaostrzeń ( do 1/rok) bez potrzeby hospitalizacji Zmniejszenie stałych dolegliwości Normalizację CRP Obraz zmian w TK klp i badań czynnościowych nie uległy zmianie Nie obserwowano powikłań leczenia AZT ( początkowo 500/0, następnie 250/)
Makrolidy: antybiotyki i immunosupresanty Erytromycynę antybiotyk oparty o 14-członowy pierścień laktonowy wyizolowano w 1949rmechanizm antybiotykowy wynika z hamowania biosyntezy białek W 1980r uzyskano klarytromycynę (14 -) i azytromycynę (15-) W 1972 r wyodrębniono rapamycynę (początkowo jako lek p-grzybiczy) a w 1987 FK-506 ( takrolimus) wykazując w kolejnych latach ich efekt immunosupresyjny W 1984r- po raz pierwszy opisano skuteczność erytromycyny w leczeniu panbronchiolitis zwracając uwagę na efekt p-zapalny
Rozlane zapalenie oskrzelików diffused panbronchiolitis Chorują osoby w 2-5 dekadzie życia 70-80% ma przewlekłe zapalenie zatok U większości stwierdza się zimne aglutyniny przy nieobecności M. pneumoniae W badaniu histologicznym wśród różnokomórkowych nacieków dominują piankowate makrofagi Chorują prawie wyłącznie mieszkańcy Dalekiego Wschodu Makrolidy w niskiej dawce przez 2-6 miesięcyznacznie poprawiają przeżycie ( z 12-50% /10lat do >90%) pierwszy udokumentowany efekt pozaantybiotykowy tej GRUPY leków
Makrolidy - efekty pozaantybiotykowe grupy
Makrolidy - efekty pozaantybiotykowe 1. Wpływ na bakterie i mikrośrodowisko: 1a. Zmniejszenie syntezy prozapalnych/cytotoksycznych białek bakteryjnych (działanie pozaantybiotykowe na szerokie spektrum bakterii obecne już w podprogowej dawce) m inn E.coli, Sa, pneumokoki 1b. W przypadku P. aeruginosa działanie obejmuje redukcję cz. proadhezyjnych, enzymów (elastaza) oraz alginatu i biofilmu bakteryjnego 2. Wpływ na mechanizmy immunologiczne gospodarza 2a. Zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych gł IL8 a także TNFα, GMCSF, IL1, pośrednio także cz, adhezyjnych ICAM1, VCAM 1> zmniejszenie migracji i produkcji ROS przede wszystkim w PMN 2b. Wpływ na odporność nabytą - zmniejszenie proliferacji LT, funkcji (gł. Th2), wzrost apoptozy LT 3. Zmniejszają produkcję śluzu, poprawiają clearance rzęskowy Potencjalny obszar działania Przewlekłe i nawracające zakażenia bakteryjne Przewlekłe zapalenie neutrofilowe Zaczopowanie śluzem
MAKROLIDY - ZASTOSOWANIE 1. CHOROBY PRZEWLEKŁE DRÓG ODDECHOWYCH Rozstrzenie oskrzeli l. zaostrzeń QoL Objawy FEV1 CF (AZT) -EFEKT PO ROKU Eur J Clin Micr Inf Dis 2015 34:1071 N-CF (AZT,ROX, ER) Cochrane Database 2018, 15,3, EMBRACE Pochp (AZT, ER, CLA) Aktywni palacze efekt, korzyść do 3 lat (NNT 4) (NNT 3) Korzystny koszt/efekt RespirMed 2013,107,631 Chest 2018 feb 7, AJRCCM 2014,15,189, NEJM 2011 Astma (AZT, CLA) brak efektu: w ciężkiej astmie, przy niepełnej kontroli, w zaostrzeniach Thorax 2013, 68:322 JAmBoardFamMed 2012,25,442
ZASTOSOWANIE MAKROLIDÓW c.d. Przewlekłe zapalenie zatok (AZT,ROX, CLA) QoL, objawy, zmiany endoskopowe, wpływ na wykładniki zapalenia porównywalny z GKS, ale efekty te wyraźnie słabsze w zapaleniu eozynofilowym. AurisNasLar 2016,43:131 Przewlekły kaszel o nieznanej przyczynie (AZT) brak wpływu na objawy Chest 2016, 194:1052 Zarostowe zapalenie oskrzelików BOS po przeszczepieniu płuc: spowolnienie progresji BOS, poprawa wydolności wysiłkowej, wydłużenie przeżycia: efekt koreluje z PMN>15(20%) w BALF (PPV 85%) i < 15(20%) NPV 100%(91%) AmJTranspl 2016,16:254, AJRCCM 2006,174:566 BO po HSCT- pogorszenie lub brak wpływu JAMA 2017,318:557, BiolBloodMarrowTransplant(metaanal)2016,22:2264
Przypadek 3
Przypadek 3 FEV1 36%n, Tiff 0,4, RV 216%N, TLC 109%N, DLCOc 92% Chory 18 letni Od 1-go roku życia bardzo częste infekcje: gdo, oskrzeli i płuc (hospitaliazacje) Przewlekły kaszel i duszność wysiłkowa ( obturacja) Przewlekłe zapalenie zatok Bez deficytów odporności,cf, PCD, AATD Leczenie p-astmatyczne bez poprawy W 13 rż na podstawie OBP rozpoznano BO Leczenie GKS 1mg/kg przejściowa poprawa, liczne powikłania ( infekcje, odma) W 16 rż włączono AZT 500/0
Przypadek 3 Znaczne zmniejszenie duszności (biegi) Zmniejszenie kaszlu, zatkania nosa Drastyczny spadek liczby infekcji (2/mies> 1/3 lata) Bez istotnej poprawy radiologicznej i czynnościowej układu oddechowego Poprawa utrzymuje się po odstawieniu GKS Odstawienie AZT nasila przewlekłe dolegliwości
Przypadek 4 Chora 52-letnia Od 2 lat SS Leczona: arechiną +GKS Przy redukcji GKS :gorączka, kaszel Migrujące nacieki w płucach 6 mies Posiewy ujemne BALF: Mf -70, Li-21, PMN-9 TBLB- organizujące zapalenie płuc-op DLCOc 70%N, bez restrykcji i obturacji Leczenie klarytromycyna 2x500-2mo Ustąpienie dolegliwości i zmian w TK Przy próbie redukcji dawki do 2x250 nowe zmiany w płucach leczenie utrzymano do roku
Przypadek 5 Chora 50L z COP leczona 4 mies klarytromycyną. Przez kolejne je 1,5 roku bez nawrotu
COP- leczenie klarytromycyną 40pts ( obs 12-114mo) 22 pts (19-192mo) Śr 57yr 53yr CLA 2x500 mg 3 mies PRED 1mg/kg, odst- 6 mo CR 88% (częściej >80%FVC) CR- 100% Nawrót 1 10% Nawrót 1 54,5% Nawroty>1 2,5% Nawrót>1 18% Dz uboczne 2,5% dz uboczne 32% E.Radzikowska i wsp PLoS One 25.09.2017
Przewlekłe leczenie makrolidem DLA KOGO? Panbronchilitis Rozstrzenie-CF 1A 2A Rozstrzenie ncf 2B Pochp BOS COP Astma oskrzel Chest 2010, 138:1202 2B 2B 2C 1B Częste nawroty 2/rok Nasilone przewlekłe objawy Optymalne leczenie standardowe Obecnośc P.aeruginosa Zapalenie neutrofilowe (nie-eozynofilowe) Przewlekłe zapalenie zatok
Makrolidy- efekty uboczne Działania toksyczne A. Ototoksyczność- prawdopodobnie związana z wysokimi dawkami leków, w stosowaniu przewlekłym obserwowano przejściowe pogorszenie audiogramu (poprawa występowała przy kontynuacji i przy odstawieniu leku) NEJM 2011, 365:689 B. Kardiotoksyczność - RR zdarzeń wieńcowych po CLA = 1,5, chociaż brak dowodów wzrostu incydentów wieńcowych przy podawaniu niskich dawek z uwagi na ryzyko wydłużenia QT zaleca się szczególną ostrożność : po 80rż, u kobiet, z chorobą serca, stosujących leki wydłużające QT (konieczne monitorowanie elektrolitów i EKG) BMJ 2013,346:1235;Respiration 2011,81:75 C. Działania jelitowe - najczęstsze ER-15-20%, AZT-9,6%, CLA-8,7% Oporność drobnoustrojów A. Potwierdzona u S.a, H. influenzae, S. pneumoniae rośnie w miarę Opracowano nowe cząstki pozbawione działania czasu leczenia : 54-98%-efekt kliniczny nieznany, spada liczba zaostrzeń= antybiotykoterapii ( stabilizacja mikrobiomu)erj 2013,42:239 p-bakteryjnego*(immunolidy), nie wywołujące oporności B. Ryzyko oporności MAC- bd zaleca się posiewy przed leczeniem
Makrolidy- dawkowanie w leczeniu przewlekłym ER- 2x250mg, 2x500mg ROX- 150mg/d, 2x150mg/dz CLA- 1x500mg lub 2x250mg w RO, 2x500mg w COP AZT- 500mg 3x/tydz, 250mg/dz, 500mg 2xtydz, 1200mg 1xtydz Czas leczenia Nie krócej niż 2(3 mies) Przy utrzymywaniu się efektu bezterminowo
Makrolidy- o czym nie było mowy W leczeniu ciężkich zapaleń płuc, sepsy, ALI dodanie makrolidu ( 3dni) poprawia przeżycie, skraca czas leczenia respiratorem i w OIOM AntimicrobAgentChemother2016,60:3640 W AE-ILD dodanie makrolidu poprawia przeżycie 60-dniowe 69% vs 20% Respiration 2014,87:478 W IPF długotrwałe leczenie makrolidem dodane do leczenia IPF zmniejsza częstość AE-IPF 14 vs 35% w ciągu 3 L SarcoidosisVasc DiffLung Dis 2016,33:242 W sarkoidozie AZT jako element poliantybiotykoterapii ( CLEAR) może poprawić QoL i czynność płuc ( )
Makrolidy z zaskoczenia GPA w trakcie leczenia immunosupresyjnego, bez infekcji, bez poprawy po antybiotykach i leczeniu miejscowym- PODANO AZT
Makrolidy z zaskoczenia Chora z gorączką, krwiopluciem, z TBLB rozpoznano GPA PR3ANCA (+) bez innych zmian narządowych PO 2 mies leczenia AZT, ustąpienie dolegliwości, całkowita regresja w TK, normalizacja CRP i PR3ANCA